Současné možnosti imunoterapie hematologických malignit

| | ,

Základním kamenem účinné protinádorové léčby u hematologických malignit nadále zůstává intenzivní chemoterapie, kterou u jednotlivých typů nádorových onemocnění představují různé léčebné režimy, zahrnující obvykle 2–5 různých cytostatik a často též kortikoidy. Nicméně možnosti účinné systémové léčby se za posledních 20 let významně zlepšily zařazením nových cílených léčiv.

Hematologické malignity, zhoubná onemocnění vycházející z nádorově transformovaných krevních buněk, zahrnují v základním rozdělení myeloproliferativní a lymfoproliferativní neoplazie.

Dlouhodobé přežití je u všech hematologických malignit rozhodujícím způsobem ovlivněno dosažením první kompletní remise onemocnění a jejím dlouhodobým udržením. Obecnou strategií je dosažení primární remise intenzivní indukční léčbou. Je-li remise dosaženo, následuje méně intenzivní konsolidační léčba a dále různě dlouhá udržovací systémová léčba. U pacientů s vysokým rizikem relapsu je úvodní léčba často doplněna autologní (ASCT) nebo alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (alo-HCT/alo-HSCT). Podobný léčebný postup se může uplatnit i v případě prvého relapsu onemocnění.

Imunoterapie pomocí cílených léčiv

Mezi nové léky se řadí inhibitory buněčných kináz, inhibitory proteasomu a specifických monoklonálních protilátek, konjugáty monoklonální protilátky a buněčného toxinu, bispecifické protilátky, rekombinantní T-buňky s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) a monoklonální protilátky zacílené na kontrolní body imunity.

V České republice je v současné době registrováno pro imunoterapii hematologických malignit 7 přípravků na bázi monoklonální protilátky zacílené na specifický diferenciační antigen, 5 přípravků typu konjugátu Ig protilátky a buněčného cytotoxinu, 2 přípravky na bázi rekombinantních T buněk s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T buňky), 1 přípravek typu bispecifické protilátky a 2 přípravky ze skupiny protilátek inhibujících kontrolní body imunity. Jejich přehled uvádí tabulka 1(na konci textu).

Monoklonální protilátky   

Většina monoklonálních protilátek, aktuálně využívaných v léčbě hematologických malignit, je typu IgG1, některé jsou typu IgG4. Antigen rozpoznávající a vázající oblast protilátky (Fab fragment) je tvořena variabilními doménami těžkého a lehkého řetězce imunoglobulinu a určuje specificitu i afinitu vůči příslušnému antigenu. Kmen Ig molekuly je tvořen párem trvale glykosylovaných konstantních oblastí těžkých řetězců, označuje se jako Fc fragment. Kromě toho, že ovlivňuje plazmatický poločas, který je u obou typů zhruba 3–4 týdny, je velmi důležitý z hlediska účinků protilátky. Jednotlivé sekvence Fc fragmentu mohou interagovat s komplementovým systémem a spustit na komplementu závislou buněčnou cytotoxicitu (CDC) nebo s receptory FcgR vystavenými na povrchu NK buněk nebo makrofágů a iniciovat na protilátce závislou buněčnou cytotoxicitu (ADCC) nebo fagocytózu (ADCP). Právě z hlediska těchto účinků je zásadní rozdíl mezi IgG1 a IgG4 protilátkami. Zatímco Fc fragment IgG1 protilátek je schopen všech zmíněných interakcí a účinků, Fc fragment IgG4 nikoliv. 

Monoklonální protilátky zacílené na specifické povrchové antigeny 

Mechanizmus protinádorového účinku všech schválených monoklonálních IgG1 protilátek zacílených na specifické povrchové antigeny vystavené na povrchu buněk jednotlivých typů krevních nádorů je shodný. Navázání protilátky na povrchový antigen nádorové buňky spustí buněčné procesy, které přímo vedou k apoptóze. Kromě toho prostřednictvím Fc fragmentu protilátka vyvolává cytotoxické reakce typu CDC, ADCC nebo ADCP a ničí nádorové buňky, na jejichž povrch je navázána.

Přehled diferenciačních antigenů, na které jsou zacíleny specifické monoklonální protilátky, je uveden v tabulce 2 (na konci textu).

Anti-CD20 monoklonální protilátky

Rituximab je obecně nejdéle používanou protinádorovou protilátkou. Jedná se o chimérickou monoklonální protilátku IgG1. V léčbě 1. linie folikulárního lymfomu (FL) dosáhl rituximab v kombinaci s chemoterapií až 94 % odpovědí, přičemž kompletních je v průměru ~50 %. U pacientů s FL a odpovědí na úvodní léčbu rituximabem + chemoterapií lze rituximab použít jako udržovací monoterapii, která významně prodlouží dobu do relapsu/progrese onemocnění.

U relabujícího nebo refrakterního folikulárního lymfomu (rr FL) dosáhl rituximab ORR 48 % a CR 6 %. Při kombinaci s chemoterapií byla jeho účinnost významně větší (ORR 87 %, CR 29 %). V léčbě relapsů CD20 + FL lze rituximab opětovně použít, buď s jinou chemoterapií, než byla použita v 1. linii, nebo v kombinaci s lenalidomidem. U starších pacientů je možné nejnověji zvážit kombinaci rituximabu s ibritumomab-tiuxetanem.

Dalším nádorem, u kterého se rituximab s úspěchem používá, je difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), který je ve srovnání s FL mnohem agresivnější a má výrazně horší prognózu. V léčbě 1. linie DLBCL rituximab v kombinaci s chemoterapií dosáhl více než 70 % kompletních odpovědí a významně snížil jak riziko progrese, tak riziko úmrtí. Deset let přežívá bez progrese více než třetina pacientů a celkově přežívá 10 let 44 % pacientů.

Rituximab v kombinaci s chemoterapií byl hodnocen v léčbě 1. linie pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL), kde dosáhl ORR 86 %, CR 36 %, snížil riziko progrese o 45 % a riziko úmrtí o 27 %. Při použití stejné léčby
u pacientů s relapsem byla ORR 70 %, CR 24 %, riziko progrese sníženo o 35 % a riziko úmrtí o 17 %.

Rituximab v kombinaci s chemoterapií je indikován k léčbě 1. linie CD20 pozitivních FL a DLBCL dospělých pacientů. U dětských pacientů (věk ≥ 6 měsíců a ≤ 18 let) k léčbě CD20+ DLBCL, Burkittova lymfomu (BL)/leukemie (BAL) nebo atypického Burkittova lymfomu (BLL). Dále je schválen v kombinaci s chemoterapií pro léčbu CLL (chronické lymfocytární leukemie), jak u dosud neléčených pacientů, tak u pacientů s rr CLL. V monoterapii je indikován jako udržovací léčba u dospělých pacientů s FL a odpovědí na indukční léčbu 1. linie nebo v léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním FL (≥ 2. relaps). Ve všech uvedených indikacích je rituximab hrazen ze zdravotního pojištění.

Obinutuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 s posílenou glykosylací Fc fragmentu, která zvyšuje afinitu protilátky k NK buňkám a její schopnost působit prostřednictvím ADCC. V léčbě 1. linie pacientů s CLL byl obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem hodnocen ve srovnání proti chlorambucilu samotnému. Přidání obinutuzumabu k chemoterapii významně zvýšilo četnost odpovědí (ORR 76 % vs. 32 %; CR 28 % vs. 1 %) a snížilo riziko progrese či úmrtí. Nověji byla ve stejné indikaci přímo srovnávána účinnost obinutuzumabu v kombinaci s ibrutinibem (inhibitor Brutonovy kinázy) proti kombinaci obinutuzumab plus chlorambucil. Kombinace s ibrutinibem byla účinnější. 

V léčbě 1. linie DLBCL v kombinaci s chemoterapií byl obinutuzumab shodně účinný s rituximabem (ORR 77 % vs.
78 %; CR 57 % vs. 59 %; 5leté PFS 64 % vs. 63 % a 5leté OS 77 % vs. 78 %). Shodná účinnost byla zjištěna i při léčbě
u FL (ORR 89 % vs. 87 %; CR 20 % vs. 24 %; 3leté PFS 82 % vs. 78 % a 3leté OS 94 % vs. 92 %).

V léčbě refrakterního nehodgkinského lymfomu (NHL), refrakterního vůči rituximabu, byla léčba obinutuzumab plus bendamustin významně účinnější než chemoterapie samotná. Pokud je v léčbě první linie použit rituximab, je v léčbě relabujícího NHL obinutuzumab účinnější než opakovaně použitý rituximab.

Obinutuzumab je indikován v kombinaci s chlorambucilem v léčbě 1. linie u pacientů s CLL a komorbiditami, které znemožňují použití intenzivní indukční léčby na bázi fludarabinu. Dále je schválen v kombinaci s chemoterapií pro léčbu 1. linie pokročilého FL, s možností pokračovat u pacientů s odpovědí udržovací monoterapií. Schválen je rovněž pro léčbu pacientů s rr FL, u kterých došlo k progresi v průběhu nebo do 6 měsíců po ukončení léčby zahrnující rituximab. Ve všech zmíněných indikacích je obinutuzumab hrazen ze zdravotního pojištění.

Anti-CD19 monoklonální protilátky

Tafasitamab je humanizovaná IgG1 s modifikovaným Fc fragmentem. Modifikace má zesílit schopnost protilátky vyvolávat ADCC. Protilátka je zacílena na antigen CD19. V léčbě rr DLBCL tafasitamab v kombinaci s lenalidomidem dosáhl ORR 58 %, CR 40 % a 3letého přežití 81 %. V retrospektivní párové analýze byla vyhodnocena účinnost kombinace tafasitamab plus lenalidomid a lenalidomu samotného. Četnost odpovědí při kombinované léčbě oproti lenalidomu samotnému byla dvojnásobná (67 vs. 34 %) a četnost kompletních odpovědí trojnásobná (40 vs. 13 %). Riziko progrese bylo při kombinované léčbě sníženo o 54 % a riziko úmrtí o 50 %.

Dále byl tafasitamab zkoušen v léčbě pacientů s rr CLL, u nichž selhala předcházející léčba inhibitory Brutonovy kinázy. Ve studii byly hodnoceny dvě léčebné kohorty: tafasitamab + idelalisib (inhibitor kinázy PI3K) a tafasitamab + venetoclax (inhibitor antiapoptotického proteinu Bcl2). Při léčbě tafasitamab + idelalisib byla ORR 91 %, CR 9 %
a negativita MRD 18 %. Při léčbě tafasitamab + venetoclax byla ORR 77 %, CR 39 % a negativita MRD 46 %.

Aktuálně je tafasitamab v kombinaci s lenalidomidem schválen pro léčbu rr DLBCL u pacientů, kteří nejsou vhodní pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT), nicméně nemá zatím stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění.

Anti-CD38 monoklonální protilátky

Daratumumab je humánní IgG1 monoklonální protilátka zacílená na povrchový antigen CD38. V úvodní léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (MM) daratumumab v kombinaci lenalidomidem a dexametazonem
(D-Ld) ve srovnání proti léčbě Ld samotné významně snížil riziko progrese (o 47 %) i úmrtí (o 32 %) a zvýšil četnost odpovědí (ORR 93 vs. 82 %). Rovněž v kombinaci s režimem VTd (bortezomib, thalidomid, dexametazon) je daratumumab účinnější než léčba VTd samotná (ORR 93 vs. 90 %; CR 39 vs. 26 %; negativita MRD 64 vs. 44 %, riziko progrese nižší o 48 % a riziko úmrtí o 57 %).

V léčbě rrMM byl daratumumab přidaný k režimu pomalidomid plus dexametazon (D + Pd) účinnější než léčba Pd samotná (ORR 69 vs. 46 %; CR 25 vs. 40 %; negativita MRD 9 vs. 2 %). Podobně byl daratumumab i v kombinaci s bortezomibem a dexametazonem (D-Vd) účinnější než léčba Vd samotná, a to jak u pacientů se standardním cytogenetickým rizikem (ORR 84 vs. 62 %; CR 19 vs. 8 %; negativita MRD 11 vs. 3 %), tak u pacientů s vysokým cytogenetickým rizikem (ORR 85 vs. 56 %; CR 18 vs. 6 %; negativita MRD 15 vs. 0 %). Riziko další progrese bylo při léčbě D-Vd též významně sníženo, když v době hodnocení přežívalo bez progrese 59 vs. 42 % pacientů. Podobné výsledky byly zjištěny i při srovnání léčby daratumumab + lenalidomid a dexametazon (D-Rd) proti režimu Rd samotnému (ORR 93 vs. 76 %; CR 26 vs. 9 %, negativita MRD 26 vs. 6 %, snížení rizika progrese o 59 %).

Daratumumab je schválen pro léčbu MM, v 1. linii v kombinaci lenalidomidem/thalidomidem a dexametazonem nebo s bortezomibem, melfalanem a prednisonem. Pro léčbu rr MM je schválen v kombinaci s lenalidomidem či bortezomibem a prednisonem nebo jako monoterapie u pacientů, u kterých selhala předcházející léčba inhibitorem proteasomu i imunomodulačními látkami (lenalidomid, thalidomid). Ve všech uvedených indikacích je hrazen ze zdravotního pojištění.

Isatuximab je chimérická IgG1 monoklonální protilátka zacílená na povrchový antigen CD38. V léčbě r/rMM isatuximab jako monoterapie dosáhl ORR 24 %, při kombinaci s dexametazonem 44 %. Riziko progrese bylo při kombinaci s dexametazonem sníženo o 32 % a riziko úmrtí o 20 %.

Kombinace isatuximab, pomalidomid a dexametazon (I-Pd) byla účinnější než léčba Pd samotná: u pacientů bez renálního poškození byla ORR 68 vs. 43 % a četnost CR 5 vs. 1 %, riziko progrese sníženo o 42 % a riziko úmrtí
o 38 %.  U pacientů s renálním poškozením byla ORR 56 vs. 25 %, četnost CR 6 vs. 4 %, riziko progrese sníženo
o 50 % a riziko úmrtí o 47 %. V kombinaci s karfilzomibem a dexametazonem (I-Kd) byl isatuximab ve srovnání proti léčbě Kd samotné rovněž účinnější (ORR 87 vs. 83 %; CR 40 vs. 28 %; četnost negativity MRD 30 vs. 13 %, riziko progrese sníženo o 47 %).

Izatuximab je schválen pro léčbu pacientů s r/rMM a ≥ 2 liniemi léčby (včetně léčby lenalidomidem) v kombinaci s pomalidomidem a dexametazonem (I-Pd) nebo u pacientů s ≥ 1 předcházející linií léčby v kombinaci s karfilozomibem a dexametazonem (I-Kd). Aktuálně však tato léčba nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.  

Anti-SLAMF7 monoklonální protilátka

Elotuzumab je imunostimulační humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka, která je zacílena na signální protein SLAMF7. U pacientů s rr MM byl elotuzumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (E-Ld) ve srovnání
s léčbou Ld účinnější (ORR 79 vs. 66 %, riziko progrese sníženo o 28 % a riziko úmrtí o 18 %, 5leté PFS 17 vs. 11 %
a 5leté celkové přežití 40 vs. 33 %). U pacientů s rr MM a ≥ 2 liniemi léčby (včetně lenalidomidu) byl elotuzumab v kombinaci s pomalidomidem a dexametazonem (E-Pd) účinnější než léčba Pd samotná (ORR 58 vs. 25 %, riziko progrese a riziko úmrtí sníženo shodně o 46 %). U pacientů s r/rMM a ≥ 1 předcházející linií léčby byl elotuzumab v kombinaci s bortezomibem a dexametazonem (E-Bd) účinnější než léčba Bd samotná (ORR 66 vs. 63 %; CR 4 vs.
3 %; riziko progrese bylo sníženo o 28 % a riziko úmrtí o 39 %, 12 měsíců přežilo bez progrese celkem 39 vs. 33 % pacientů a celkem přežilo 85 vs. 74 % pacientů).

U dosud neléčených pacientů s MM a vysokým rizikem relapsu nebyla indukční léčba elotuzumab + bortezomib, lenalidomid a prednison (E-RVd) účinnější než léčba RVd samotná. Elotuzumab je schválen v kombinaci s pomalidomem a dexametazonem (I-Pd) pro léčbu pacientů s r/rMM a ≥ 2 předcházejícími liniemi léčby (včetně léčby lenalidomidem) nebo v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (I-Ld) u pacientů s ≥ 1 předcházející linií léčby. Aktuálně však tato léčba nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

Anti-CCR4 monoklonální protilátka

Mogamulizumab je humanizovaná IgG1 protilátka, která se selektivně váže na antigen CCR4 (CD194). Fc fragment mogamulizumabu je modifikován odstraněním fukosylových skupin. Tato modifikace má zvyšovat efektivitu ADCC.

V léčbě relabujícího/refrakterního periferního T buněčného lymfomu (r/r PTCL) dosáhl mogamulizumab samotný ORR 11 %, přičemž u blíže nespecifikovaného PTCL byla ORR 13 % a u AITL (angioimunoblastický T buněčný lymfom)
17 %, zatímco u transformované mycosis fungoides (MF) a ALCL (anaplastický velkobuněčný lymfom) nebyla zaznamenána žádná objektivní odpověď. Následně byl mogamulizumab hodnocen v léčbě nově diagnostikovaného agresivního ATLL (lymfom/leukemie ze zralých T regulačních buněk). Přidání mogamulizumabu k intenzifikovanému cytostatickému režimu LSG15 ve srovnání s chemoterapií samotnou zvýšilo ORR (86 vs. 75 %) i četnost CR (52 vs.
33 %). Nicméně PFS ani OS se významně nelišily. Následná analýza však ukázala významný rozdíl v OS u pacientů, kteří nebyli vhodní pro následnou alogenní transplantaci kmenových buněk. U těchto pacientů přidání mogamulizumabu k chemoterapii zvýšilo četnost 3letého přežití (48 vs. 38 %). V léčbě relabující či refrakterní mycosis fungoides/Sézaryho syndrom (MF/SS) byl mogamulizumab ve srovnání proti léčbě vorinostatem (inhibitor histonové deacetylázy) účinnější (ORR [28 vs. 5 % u MF] a [37 vs. 2 % u SS], četnost 2letého přežití bez progrese 14 vs. 7 %). 

Mogamulizumab je schválen pro léčbu pacientů s MF/SS s ≥ 1 předcházející linií léčby, aktuálně však nemá stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění.

Konjugáty monoklonální protilátky s buněčným toxinem

Specificky zacílené monoklonální protilátky lze využít též pro vytvoření terapeutického konjugátu protilátky
a buněčného toxinu, který je na protilátku připojen v oblasti jejího Fc fragmentu pomocí krátkého štěpitelného peptidového můstku. Protilátka slouží k cílené identifikaci nádorových buněk. Po navázání protilátky na specifický antigen vystavený na povrchu nádorové buňky dojde k přesunu konjugátu do nitra nádorové buňky. Zde působením lyzosomálních proteáz dochází k rozštěpení konjugátu a cílenému uvolnění toxinu. Ten různými mechanizmy vede k poškození životně důležitých funkcí nádorové buňky a jejímu rozpadu.

Jako účinné látky jsou v konjugátech používány auristatinové deriváty vedotin (auristatin E) a mafoditin (auristatin F). Auristatiny jsou syntetické cytotoxiny blokující uspořádání tubulinu. Inhibují buněčný cyklus v G2/M fázi a ve výsledku vedou k apoptóze nádorové buňky.  

Dalším buněčným toxinem použitým v konjugátovém konstruktu je ozogamicin, toxin z rodiny bakteriálních kalicheamicinů. Ozogamicin se váže na DNA a vyvolává její zlomy.

Jiným typem konjugátu je protilátka s navázanou chelační látkou tiuxetanem a radioizotopem yttrium-90. Monoklonální protilátky indukuje přímo apoptózu a radioizotop ničí nádorové buňky emitovaným beta zářením.

Anti-CD30 konjugát

Brentuximab vedotin je konjugát chimérické IgG1 protilátky zacílené na povrchový antigen CD30 a vedotinu. Protože exprese CD30 na normálních zdravých buňkách je minimální, je působení vedotinu prakticky specifické pro CD30 pozitivní nádorové buňky, zejména buňky klasického Hodgkinova lymfomu (cHL). V léčbě 1. linie u pacientů s cHL byl brentuximab vedotin (BV) v kombinaci s chemoterapií AVD (doxorubicin, vinblastin, dakarbazin) ve srovnání s chemoterapií samotnou účinnější (ORR 73 vs. 70 %, 3leté přežití bez progrese 83 vs. 76 %, 5leté PFS 82 vs. 75 %). Rozdíl v PFS byl výraznější u pacientů s přetrvávající pozitivitou PET vyšetření po 2 cyklech léčby (61 vs. 46 %). Riziko úmrtí byl sníženo o 28 %.

U pacientů s cHL, vysokým rizikem relapsu po prvé indukční léčbě a ASCT, brentuximab vedotin, ve srovnání
s placebem snížil riziko progrese o 48 %, přičemž u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory to bylo o 58 % a u pacientů
s ≥ 3 rizikovými faktory o 61 %.

U pacientů s rr cHL, u nichž selhala předcházející ASCT, dosáhl BV ORR 75 %, CR 33 %, 5letého přežití 41 %.
U pacientů s rrHL nevhodných pro ASCT monoterapie BV dosáhla ORR 50 % a CR 12 %. Při opakovaném použití BV
v léčbě relapsu cHL byla ORR 60 % a CR 30 %.

V léčbě 1. linie u pacientů s CD30 pozitivním periferním T buněčným lymfomem (PTCL) byl BV v kombinaci s chemoterapií CHP (cyklofosfamid, doxorubicin, prednison + placebo vinkristinu) účinnější než standardní chemoterapie CHOP (ORR 83 vs.72 %, CR 68 vs. 56 %, riziko progrese sníženo o 29 % a riziko úmrtí o 34 %, 3leté přežití 57 vs. 44 % a 5leté přežití 69 vs. 60 %).

V léčbě pacientů s relabujícím primárním kožním anaplastickým velkobuněčným lymfomem (pcALCL) či MF byla účinnost BV ve srovnání s chemoterapií vyšší (ORR 56 vs. 13 %; CR 16 vs. 2 % a riziko další progrese sníženo o 73 %).

Brentuximab je schválen v kombinaci s chemoterapií pro léčbu 1. linie u CD30+ cHL a PTCL a pro léčbu relabujícího pcALCL/MF. Jako monoterapie je schválen pro konsolidační léčbu u pacientů s cHL a vysokým rizikem relapsu po předcházející ASCT nebo léčbu r/r cHL. Ve všech uvedených schválených indikacích je hrazen ze zdravotního pojištění.

Anti-CD33 konjugát

Gemtuzumab ozogamicin je konjugát humanizované IgG4 protilátky zacílené na antigen CD33 a buněčného toxinu ozagamicinu. V léčbě nově diagnostikované akutní myeloidní leukemie (AML) byl gemtuzumab ozogamicin (GO) hodnocen jako součást indukční léčby zahrnující daunorubicin a cytarabin (GO-DA) oproti indukční léčbě DA. Přidání GO zvýšilo účinnost indukční léčby (ORR 82 vs. 74 %; CR shodně 70 %, riziko relapsu sníženo o 47 % a riziko úmrtí
o 19 %). Následná analýza ukázala, že největší přínos GO je u nádorů s vysokou expresí CD33 spojenou s přítomností tzv. signálních mutací (FLT3, NRAS, KRAS, PTPN11, JAK2, RIT1, CBL).

U dětí a dospívajících s nově diagnostikovanou AML přidání GO k indukční léčbě zvýšilo její účinnost, když riziko relapsu bylo sníženo o 27 % a 3 roky bez relapsu přežilo 41 % pacientů oproti 33 %, u kterých indukční léčba byla bez GO. Následné analýzy potvrdily, že největší přínos GO je u pacientů, jejichž nádory vykazují vysokou expresi CD33.

V současné době je gemtuzumab ozogamicin schválen pro indukční léčbu nově diagnostikované a dosud neléčené CD30 pozitivní AML, v kombinaci s chemoterapií (daunorubicin a cytarabin) u pacientů ve věku 15 a více let. V této indikaci je hrazen ze zdravotního pojištění.

Anti-CD22 konjugát

Inotuzumab ozogamicin je konjugát humanizované monoklonální protilátky typu IgG4, zacílené na povrchový antigen CD22 a buněčného toxinu ozagamicinu. Ve stěžejní randomizované studii byl inotuzumab ozogamicin (InO) hodnocen jako monoterapie rr AML ve srovnání proti standardní intenzivní chemoterapii (SICT). InO byl podáván
1., 8. a 15. den třítýdenního cyklu. Chemoterapie podle výběru lékařem zahrnovala 3 různé standardně používané režimy (kombinace cytarabin a fludarabin nebo cytarabin a mitoxantron, nebo vysokodávkovaný cytarabin). InO byl jednoznačně účinnější než chemoterapie (CR/CRi 88 vs. 32 %, CR 39 vs. 19 %, negativita MRD 78 vs. 28 %, riziko progrese sníženo o 55 % a riziko úmrtí o 23 %). Dva roky přežilo 23 vs. 10 % pacientů. Více pacientů léčených IO bylo schopno postoupit k transplantaci kmenových buněk, která významně přispěla k prodloužení přežití.

Inotuzumab ozogamicin je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní CD22 pozitivní akutní lymfoblastickou leukemií (rrALL). U pacientů s Ph+ rrALL musí dojít k selhání alespoň jedné léčby inhibitorem tyrozinkinázy (TKI). V této indikaci je přípravek hrazen ze zdravotního pojištění.

Anti-CD79b konjugát

Polatuzumab vedotin je konjugát humanizované monoklonální protilátky IgG1 zacílené na molekulu CD79b
a vedotinu. U pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem (rr DLBCL) byl polatuzumab vedotin v kombinaci s rituximabem a bendamustinem (PV-BR) účinnější než léčba BR samotná (ORR
45 vs. 18 %; CR 40 vs. 18 %, riziko progrese bylo o 64 % a riziko úmrtí o 58 %.

Polatuzumab vedotin je v kombinaci s bendamustinem a rituximabem schválen k léčbě dospělých pacientů s rr DLBCL), pro které není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk. V této indikaci je hrazen ze zdravotního pojištění

Anti-BCMA konjugát

Belantamab mafoditin (BM) je konjugát humanizované IgG1 monoklonální protilátky zacílené na antigen BCMA
a mafoditinu. BM byl hodnocen v nekontrolované studii fáze II u pacientů s rr MM. Pacienti byli randomizováni na dvě různá dávkování BM: 97 pacientů dostávalo BM v dávce 2,5 mg/kg a 99 v dávce 3,4 mg/kg. Četnost odpovědí byla 31 a 34 %. Odhadované přežití bez progrese se mezi oběma dávkami nelišilo. Pro další použití byla doporučena dávka 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Konečné hodnocení léčby dávkou 2,5 mg/kg ukázalo ORR 32 %, CR 5 %
a snížení rizika progrese o 43 %. BM v monoterapii je podmíněně schválen pro léčbu dospělých pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří byli již dříve léčeni alespoň čtyřmi typy léčby a jejichž onemocnění je refrakterní vůči alespoň jednomu inhibitoru proteazomu, jedné imunomodulační léčbě a anti-CD38 monoklonální protilátce. Aktuálně však nemá stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění.

Anti-CD20 konjugát značený radioizotopem 90Y

Ibritumomab tiuxetan je konjugát myší IgG1 monoklonální protilátky zacílené na antigen CD20 a chelátu tiuxetanu, na který je navázán radioizotop 90Y, který má krátký poločas rozpadu (67 hodin) a emituje beta záření. Po navázání ibritumomabu na CD20 nedochází k internalizaci. V tomto případě tedy působí protilátka podobně jako rituximab, jak přímou indukcí apoptózy cílové buňky, tak prostřednictvím svého Fc fragmentu indukcí ADCC/ADCP. Na protilátku navázaný radioizotop pak zvyšuje terapeutickou účinnost radiačním poškozením jak té konkrétní, tak nejbližších okolních nádorových buněk. Úvodní farmakologická hodnocení ukázala, že dávka záření v CD20 pozitivní nádorové tkáni je zhruba 800× vyšší než v normální zdravé tkáni. To souvisí s tím, že doběh beta záření o energii
2,3 MeV ve tkáni je pouze 5–10 mm. Nicméně k minimalizaci rizika poškození cirkulujících zdravých B buněk zahájení léčby ibritumomab tiuxetanem vždy předchází podání rituximabu.

V léčbě pacientů s refrakterními, relabujícími nebo vysoce rizikovými CD20+ lymfomy (FL, MTL, DLBCL) ibritumomab tiuxetan (IbT) následovaný ASCT dosáhl 3letého PFS u 64 % pacientů (DLBCL 71 %, MTL 68 %, FL 48 %) a odhadované 3leté celkové přežití bylo 84 % (MCL 89 %, FL 85 %, DLBCL 82 %). U pacientů rr FL byl IbT ve srovnání proti rituximabu účinnější (ORR 80 vs. 56 %; CR 30 vs. 16 %). 

U pacientů s FL byl IbT použit jako konsolidační léčba po indukční nebo reindukční léčbě. U rr FL byl IbT podán jako konsolidační léčba po reindukční léčbě bendamustin/rituximab (BR). ORR byla 88 %, 2leté PFS bylo 59 % a 2leté OS 95 %. U pacientů s FL, kteří odpověděli na 1. indukční léčbu, byl IbT jako konsolidační léčba porovnán s pouhým sledováním. Osmileté PFS bylo 41 vs. 22 % (u pacientů s CR 48 vs. 32 % a u pacientů s PR 33 vs. 10 %).

Ibritumomab tiuxetan je indikován ke konsolidační léčbě u dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem (FL), kteří jsou po indukční terapii v remisi, a k léčbě rrFL po selhání předcházející léčby rituximabem. Aktuálně nemá přípravek stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.

Bispecifické protilátky       

Jsou to obecně řečeno rekombinantní fúzní proteiny, které na rozdíl od klasických monoklonálních protilátek jsou schopné současně rozpoznávat a vázat se na dva různé antigeny. Existuje více než stovka různých formátů bispecifických protilátek.

Ty lze obecně rozdělit do dvou kategorií: imunoglobulinu G podobné molekuly a IgG nepodobné molekuly.

IgG podobné BsAb mají strukturu obdobnou jako klasická molekula IgG, mají jak variabilní oblasti Fab, tak kmenovou oblast Fc. Tyto protilátky si tak zachovávají efektorové funkce zprostředkované Fc fragmentem (ADCC, CDC, ADCP). Navíc Fc oblast usnadňuje purifikaci a zlepšuje stabilitu i solubilitu protilátky. Tento typ BsAb má díky větší velikosti obvykle delší plazmatický poločas.

IgG nepodobné BsAb postrádají Fc fragment molekuly imunoglobulinu G. Mají proto menší velikost a lépe pronikají do tkání, avšak mají výrazně kratší plazmatický poločas. Příkladem jsou protilátky typu BiTE (zkratka z názvu bispecific T-cell enganger, což lze přeložit jako „dvojitě specifický zapojovač T buněk). Protilátky typu BiTE jsou tvořeny dvěma různými jednoduchými variabilními fragmenty (scFV). Jeden scFV je zacílen na molekulu CD3 exprimovanou na efektorových T lymfocytech, druhý scFV je zacílen na specifický antigen vystavený na cílové nádorové buňce. V současné době je k léčebným účelům schválena jediná BiTE protilátka, a to blinatumomab.

Blinatumomab je BiTE zacílený na antigen CD19 vystavený na B buňce a CD3 antigen vystavený na povrchu efektorové T buňky. Blinatumomab zprostředkuje vytvoření cytolytické imunologické synapse mezi T buňkou
a nádorovou buňkou, v jejímž rámci dojde k aktivaci cytotoxické T buňky, která začne produkovat perforin a granzym. Perforin je protein poškozující buněčnou membránu, který v membráně vytváří „póry“. Již to samo může být dostačující pro odumření buňky. Nicméně perforinem vytvořené póry usnadňují vstup granzymu, proteolytického enzymu typu serinové proteázy, do buňky. Granzym uvnitř buňky štěpí proteiny důležité pro udržení buněčné stability a integrity DNA. Výsledkem je nekrotický rozpad buňky.  

Protože BiTE aktivované T buňky nepodléhají vzájemné lýze, mohou přecházet na další CD19 antigen exprimující nádorové buňky, které následně ničí. K aktivaci a následné polyklonální expanzi T buněk dochází pouze v případě, že BiTE protilátka je spojena s CD19 antigenem. Tím je zajištěna specificita cytotoxického protinádorového účinku. Protože blinatumomab je BiTE protilátka postrádající Fc fragment, je jeho plazmatický poločas velmi krátký (~2 hodiny). Proto musí být blinatumomab v protinádorové léčbě podáván v kontinuální intravenózní infuzi trvající 28 dní.

U dospělých pacientů s refrakterní nebo relabující Ph negativní B buněčnou akutní lymfoblastickou leukemií (rr Ph-B-ALL) byl blinatumomab ve srovnání se standardní chemoterapií účinnější (CR 34 vs. 16 %, riziko relapsu sníženo
o 45 % a riziko úmrtí o 29 %).

U pacientů ve věku do 18 let s Ph-B-ALL a vysokým rizikem relapsu po první indukční terapii byl blinatumomab jako konsolidační léčba účinnější než chemoterapie (negativita MRD 90 vs. 54 %, riziko relapsu sníženo o 76 % a riziko úmrtí o 57 %). 

U pacientů ve věku od 1 do 30 let s relapsem po první remisi B-ALL byl blinatumomab účinnější než reindukční chemoterapie (negativita MRD 66 vs. 32 %, 2leté přežití bez známek onemocnění (DFS) 54 vs. 39 %, riziko progrese bylo sníženo o 30 % a riziko úmrtí o 38 %, 2 roky přežilo 71 vs. 58 % pacientů).  

Blinatumomab je indikován jako monoterapie pro léčbu relabující nebo refrakterní B-prekurzorové ALL. U pacientů s rr ALL a pozitivitou Ph chromozomu je indikován po selhání léčby alespoň 2 inhibitory tyrozinových kináz.
U pacientů s negativitou Ph chromozomu je indikován pro léčbu pacientů s první nebo druhé kompletní remisi
a minimální reziduální nemocí (MRD) ≥ 0,1 %. U dětských pacientů je indikován pro léčbu rr ALL, po selhání ≥ 2 linií léčby či po selhání alogenní transplantace kmenových buněk nebo jako konsolidační léčba.

V současné době je blinatumomab hrazen ze zdravotního pojištění pouze pro léčbu dospělých pacientů s Ph negativní B-ALL, kteří jsou v první kompletní remisi po podání nejméně 3 bloků intenzivní chemoterapie a vykazují přetrvávající pozitivitu minimální reziduální nemocí (MRD) ≥ 0,1 %.

Imunoterapie pomocí CAR-T buněk

CAR-T buňky jsou T lymfocyty (obvykle autologní), do kterých je metodami genetického inženýrství vložen gen pro tvorbu tzv. chimérického antigenního receptoru (CAR). Takto upravené T buňky exprimují transmembránový receptor, který je v extracelulární části tvořen variabilními imunoglobulinovými doménami, jež rozpoznávají specifický antigen vystavený na cílových nádorových buňkách (scFv).  

Extracelulární část CAR doplňují ještě distanční („hinge“) sekvence, které napomáhají optimalizaci interakce mezi CAR a odpovídajícím nádorovým antigenem. Extracelulární část CAR rozpozná antigen bez závislosti na expresi MHC
a přenáší aktivační signál do nitra T buňky. Za účinnost přenosu signálu a výslednou míru aktivace T buňky je odpovědná intracelulární sekvence CAR. Její konstrukce prošla mnoha úpravami s cílem dosáhnout co největší antigen specifické cytotoxické aktivity. Základní a neměnnou částí intracelulární domény CAR je aktivační sekvence CD3z. Další součástí jsou kostimulační sekvence (nejčastěji CD28 nebo CD137), jejichž úkolem je zesílení aktivačního signálu. Podle charakteru a počtu těchto kostimulačních sekvencí v současné době můžeme rozlišovat již 5 generací CAR-T buněk.  

V České republice jsou jako CAR-T buněčná terapie schváleny tři přípravky: axikabtagen ciloleucel (Yeskarta)
a tisagenlecleucel (Kymriah) a brexukabtagen autoleucel (Tecartus). Všechny tři přípravky jsou zacílené proti antigenu CD19. Extracelulární část chimérického receptoru je u všech tří tvořena anti-CD19 scFv (FMC63). Liší se molekulami tvořícími distanční a transmembránové domény i kostimulačními sekvencemi intracelulární domény. Zatímco axikabtagen ciloleucel a brexukabtagen autoleucel používají jako distanční a transmembránovou i kostimulační sekvenci molekulu CD28, tisagenlecleucel používá jako distanční a transmembránovou sekvenci molekulu CD8a
a jako kostimulační sekvenci molekulu CD137/4-1BB). Zatímco kostimulační sekvence CD28 indukuje rychlou a časnou expanzi a zesílenou efektorovou aktivitu T buněk, sekvence CD137 vyvolává pomalejší postupnou expanzi
T buněk s posunem k centrálním paměťovým buňkám a významně delším setrváním v organizmu. Podání CAR-T vždy předchází lymfodepleční chemoterapie (cyklofosfamid a fludarabin ± cytarabin).

Axikabtagen ciloleucel (axi-cel) byl hodnocen v léčbě rr NHL (DLBCL [n = 81], PMBCL [n = 30]). Při nezávislém centrálním hodnocení ve 24. měsíci byla ORR 74 % a CR 54 % (u pacientů s DLBCL 82/49 % a u pacientů s PMBCL 83/71 %). Odhadované přežití 2 roky bylo 51 % a 4 roky 44 %. Výsledky byly o něco lepší u starších pacientů (věk
≥ 65 let: ORR 92 %, CR 75 %, OS 2 roky 54 %; věk < 65 let: ORR 82 %; CR 53 %, OS 2 roky 49 %). Účinnost axi-cel léčby je v nepřímém srovnání s účinností systémové terapie u rr NHL nádorů (ORR 19–27 %, přežití 2 roky 20 %) více než dvojnásobná.

V jiné studii byl axi-cel hodnocen v léčbě rr indolentního NHL (FL n = 124 a MZL/lymfom z buněk marginální zóny
n = 22). Dosažená ORR byla 92 % (FL 94 %, MZL 85 %) a četnost kompletních odpovědí činila 76 % (FL 80 %, MZL
60 %).

Nejnověji byl u pacientů s vysoce rizikovým DLBCL axi-cel testován jako léčba 1. linie (ORR 85 %; CR 76 %; jednoleté PFS bylo 74 % a jednoleté OS 93 %).

Axikabtagen ciloleucel je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným
B lymfomem (DLBCL) nebo primárním mediastinálním velkobuněčným B lymfomem (PMBCL), u kterých selhala alespoň jedna předcházející systémová léčba. Aktuálně nemá přípravek stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění.

Tisagenlekleucel (tisa-cel) byl v pilotní studii podáván celkem 20 pacientům ve věku od 3 do 52 let s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukemií, u kterých selhala předcházející léčba, přičemž u pacientů s Ph+ B-ALL (2/20 pacientů) musela předcházet alespoň jedna léčba inhibitorem tyrozinové kinázy. Aplikaci tisa-cel předcházela lymfodepleční chemoterapie (cyklofosfamid, fludarabin a cytarabin). Četnost odpovědí (CR/CRi) byla 82 %. Dva roky přežilo 40 % pacientů, přičemž ze 14 pacientů, kteří po léčbě tisa-cel podstoupili alogenní HSCT, přežilo 2 roky 54 % pacientů. Z 9 dětských pacientů přežilo 2 roky 62 %, zatímco z 11 dospělých pacientů to bylo pouze 20 %.

V jiné studii byl tisa-cel podán celkem 115 dospělým pacientům (věk ≥ 18 let) s rr DLBCL, kteří nebyli vhodní nebo
u nich selhala ASCT. Podání tisa-cel předcházela lymfodepleční chemoterapie. Hodnota ORR byla 53 % a četnost kompletních odpovědí 39 %.

Ve studii u dětí od 3 let a mladých dospělých (věk ≤ 21 let při stanovení diagnózy) s relabující nebo refrakterní ALL byl tisa-cel podán celkem 75 pacientům. Podání tisa-cel předcházela lymfodepleční léčba. Celková četnost remisí byla 81 %, z čehož 60 % byly kompletní remise (CR) a 21 % kompletní remise s neúplným hematologickým zotavením (CRi). Jeden rok přežilo celkem 76 % pacientů, z toho bez z relapsu přežilo 59 % pacientů.

Tisagenlekleucel je v současné době schválen pro léčbu dětských a mladých dospělých pacientů do 25 let věku s relabující nebo refrakterní B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií (B-ALL) a dospělých pacientů
s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným

B-lymfom (DLBCL) nemá aktuálně stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.

Brexukabtagen autoleucel (brex-cel) dosáhl ve studii u pacientů s refrakterním nebo relabujícím lymfomem z plášťových buněk (rr MCL) celkem 84 % objektivních odpovědí, přičemž 59 % byly kompletní odpovědi. Medián přežití bez progrese byl 16 měsíců. Dva roky celkem přežilo 67 % pacientů.

V další studii byl brex-cel aplikován celkem 68 pacientům s rr MCL, u nichž selhalo až 5 předcházejících linií léčby. Bylo zaznamenáno celkem 85 % odpovědí, z toho 59 % byly kompletní odpovědi. MRD byla hodnocena u 29 pacientů s odpovědí a negativita MRD byla zjištěna v 83 % případů. Jeden rok přežilo celkem 83 %, bez progrese pak 61 % pacientů.

Brexukabtagen autoleucel byl ověřován též v léčbě dospělých pacientů s rr ALL. Infuzi brex-cel dostalo celkem 55 pacientů. Remise (CR/CRi) dosáhlo celkem 71 % a kompletní remise (CR) 56 % léčených pacientů. U pacientů s odpovědí na léčbu byla negativita MRD potvrzena v 97 % případů. Medián přežití bez progrese byl 12 měsíců a medián celkového přežití 18 měsíců.

Brexukabtagen autoleucel je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem
z plášťových buněk (MCL), u nichž selhaly ≥ 2 linie systémové léčby, včetně léčby inhibitorem Brutonovy tyrozinové kinázy. Přípravek nemá dosud stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.

Imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunity

V obecném pojetí považujeme za kontrolní body imunity mechanizmy, které regulují intenzitu a trvání odpovědi buněk imunitního systému na cizorodé a potenciálně škodlivé podněty. Z hlediska růstu a šíření nádorů jsou významné zejména mechanizmy, které tlumí buněčnou imunitní odpověď vůči nádorovým buňkám. K těm patří především inhibiční systémy PD-1/PD-L1 a CTLA-4/CD80. Vůči těmto kontrolním bodům se podařilo vyvinout
a ověřit specifické monoklonální protilátky. Aktuálně jsou pro léčbu hematologických malignit schváleny pouze
anti-PD1 IgG4 protilátky nivolumab (Opdivo) a pembrolizumab (Keytruda), a to v indikaci cHL, jako léčba ≥ 3. linie, po selhání chemoterapie, ASCT a brentuximab vedotinu. Úhradu ze zdravotního pojištění má aktuálně pouze nivolumab.

Klasický Hodgkinův lymfom (cHL)

Nivolumab a pembrolizumab byly hodnoceny v léčbě refrakterního/relabujícího klasického Hodgkinova lymfomu (rr/cHL).

Nivolumab byl hodnocen v multikohortní studii u 243 pacientů, u kterých selhala předcházející autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) a u 180 (74 %) z nich i léčba brentuximab vedotinem. U těchto pacientů nivolumab v monoterapii dosáhl ORR 71 %, CR 14 %, přežití bez progrese 2 roky 36 % a 5 let 16 %. Pět let celkově přežilo 72 % pacientů.

V jiné studii u obdobných pacientů byla ORR 73 % a CR 28 %. Celkem 6 měsíců bez progrese přežívalo 77 % pacientů. Monoterapie nivolumabem je u pacientů s rr cHL, u nichž selhala jak ASCT, tak léčba brentuximab vedotinem, hrazena z prostředků zdravotního pojištění. 

Monoterapie pembrolizumabem v podobném nastavení dosáhla u 210 pacientů s rr HL ORR 71 %, CR 28 %, přežití
2 roky bez progrese 32 % a celkové přežití 2 roky 91 % a 3 roky 86 %. V randomizované studii u 249 pacientů, u kterých selhala ASCT, byl pembrolizumab hodnocen proti brentuximab vedotinu. Monoterapie pembrolizumabem byla účinnější než léčba brentuximab vedotinem (ORR 65 % vs. 54 %; OS 2 roky 35 % vs. 24 % a OS 3 roky 35  vs.
20 %). Pembrolizumab zatím nemá v indikaci rr/cHL stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.

Výsledky mnoha nekontrolovaných studií fáze 2 naznačují, že s výjimkou cHL je monoterapie inhibitory PD-1/PD-L1 či CTLA-4 u hematologických malignit velmi omezená. Nicméně probíhají četné další studie, ve kterých je hodnocena účinnost těchto inhibitorů v kombinaci s chemoterapií. Zatím však nejsou k dispozici výsledky žádné větší
a kontrolované studie.  

Nežádoucí příhody

V tomto přehledovém článku autor nepojednává o nežádoucích účincích té které imunoterapie. Nicméně je žádoucí se s nimi před zahájením léčby pečlivě seznámit. Jejich podrobný popis je uveden v souhrnech údajů o jednotlivých v článku zmiňovaných přípravcích, které jsou dostupné na: www.sukl.cz/databáze léků.

doc. MUDr. Jan Bauer, Ph.D.

emeritní přednosta Onkologické kliniky VFN v Praze a 1. LF UK

Tabulka 1     Přehled registrovaných přípravků pro léčbu hematologických malignit, jejich schválených indikací a úhrady ze zdravotního pojištění

Název generický (obchodní)Typ protilátkyMechanizmus účinkuSchválené indikaceÚhrada léčby ze zdravotního pojištění (k 1. 11. 2021)
rituximabchimérická IgG1anti-CD20FL (v kombinaci s chemoterapií: udržovací léčba 1. linie; monoterapie
u rezistentních na předcházející chemoterapii) CD20+ DLBCL (v kombinaci s chemoterapií CHOP) dětský CD20+ DLBCL a BL/BAL /BLL (v kombinaci s CT) CLL (v kombinaci s chemoterapií, v 1. i ≥ 2 linii)
ANO všechny indikace
obinutuzumab (Gazyvaro)humanizovaná IgG1anti-CD20CLL (v kombinaci s chlorambucilem;
1. linie) FL (v kombinaci s chemoterapií v 1. linii; v kombinaci s bendamustinem po selhání předchozí léčby zahrnující rituximab)
ANO všechny indikace
tafasitamab (Minjuvi)humanizovaná IgG1 §anti-CD19rr DLBCL (v kombinaci s lenalidomidem u pacientů nevhodných pro ASCT)NE
daratumumab (Darzalex)humánní IgG1anti-CD38MM (v kombinaci chemoterapií v 1. linii u pacientů nevhodných pro ASCT nebo po selhání ≥ 1 předcházející terapie)
rr MM (v kombinaci s CT nebo monoterapie po selhání veškeré předcházející chemoterapie)
ANO všechny indikace omezení: SS zvlášť účtovaný
izatuximab (Sarclisa)humanizovaná IgG1anti-CD38rr MM (v kombinaci pomalidomid nebo karfilozomib + dexametazon)NE
elotuzumab (Empliciti)humanizovaná IgG1anti-SLAM7rr MM (v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem a dexametazonem)NE
mogamulizumab (Poteligeo)humanizovaná IgG1anti-CCR4MF/SS (monoterapie po selhání předchozí systémové terapie)NE
brentuximab vedotin (Adcetris)chimérická IgG1 konjugátanti-CD30CD30+HL (1. linie v kombinaci
s chemoterapií AVD) CD30+ HL (konsolidační po vysokodávkované CT
a ASCT) rrCD30+ HL (monoterapie, po ASCT nebo ≥ 2 předcházejících liniích) sALCL (v kombinaci s CHP v léčbě
1. linie) rr sALCL rr CD30+ CTCL (v kombinaci s chemoterapií)
ANO všechny indikace Omezení: SS Zvlášť účtovaný
gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)humanizovaná IgG4 konjugátanti-CD33CD33+ AML (léčba 1. linie, v kombinaci s daunorubicinem a cytarabinem,
u pacientů od 15 let věku; s výjimkou akutní promyelocytární leukemie)
ANO omezení: SS zvlášť účtovaný
inotuzumab ozogamicin (Besponsa)humanizovaná IgG4 konjugátanti-CD22rr CD22+ ALL; u pacientů s Ph+) ALL po selhání alespoň jednoho inhibitoru TKIANO omezení: SS zvlášť účtovaný
polatuzumab vedotin (Polivy)humanizovaná IgG1 konjugátanti-CD79rr DLBCL (v kombinaci s bendamustinem a rituximabem
u pacientů nevhodných pro HSCT)
ANO omezení: SS zvlášť účtovaný
belantamab mafoditin (Blenrep)humanizovaná IgG1 konjugátanti-BCMArr MM (po selhání ≥ 4 předcházejících terapií, včetně jednoho inhibitoru proteasomu a jedné anti-CD38 protilátky)NE
ibritumomab tiuxetan (Zevalin)myší IgG1 konjugátanti-CD20FL (konsolidační léčba u pacientů v remisi po indukční léčbě) rr CD20+ FL (po selhání rituximabu)NE
blinatumomab (Blincyto)bispecifická protilátkaanti-CD19MRD Ph- B-ALL (v kompletní remisi po 3 blocích chemoterapie Ph+ B-ALL  (po selhání ≥ 2 TKI) dětská rr CD19+ Ph- B-ALL (od věku 1 roku; po ≥ 2 předcházejících liniích léčby nebo po HSCT) dětská CD19+ Ph- B-ALL (od věku 1 roku; konsolidační léčba prvního relapsu)ANO omezení: SS zvlášť účtovaný NE NE   NE  
axikabtagen ciloleucel (Yescarta)CAR – autologní T buňkyanti-CD19rr DLBCL PMBCLNE
tisagenlekleucel (Kymriah)CAR – autologní T buňkyanti-CD19rr DLBCL (po ≥ 2 předcházejících liniích léčby) rr B-ALL (do věku 25 let, po HSCT)NE
brexukabtagen autoleucel (Tecartus)CAR – autologní T buňkyanti-CD19rr MCL (po ≥ 2 předcházejících liniích léčby, včetně BTK-I)NE
nivolumab (Opdivo)humánní IgG4anti-PD1cHL, léčba ≥ 3. linie, po selhání chemoterapie, ASCT a brentuximab vedotinuANO
pembrolizumab (Keytruda)humanizovaní IgG4anti-PD1cHL, léčba ≥ 3. linie, po selhání chemoterapie, ASCT a brentuximab vedotinuNE

§ – modifikace Fc fragmentu vedoucí ke zvýšení ADCC a ADCP; AVD – chemoterapie doxorubicin, vinblastin
a dakarbazin; ASCT – autologní transplantace kmenových buněk; ALL – akutní lymfoblastická leukemie; BAL – Burkittova leukemie ze zralých B buněk; BCMA – antigen vyzrálých B buněk; BL – Burkittův lymfom; BLL –  atypický Burkittův lymfom; BTK – Brutonova tyrozinová kináza; BTK-I – inhibitor BTZK; CCR4 – receptor pro chemokiny  typu beta (CC); CLL – chronická lymfocytární leukemie; CT – chemoterapie; CTCL – kožní T buněčný lymfom; DLBCL – difuzní velkobuněčný B lymfom; HL – Hodgkinův lymfom;  HSCT – transplantace hemopoetických kmenových buněk; MCL – lymfom z plášťových buněk; MF – mycosis fungoides; MM – nohočetný myelom; MRD – minimální reziduální onemocnění; Ph+ – pozitivita filadelfského chromozomu; PMBCL – primární mediastinální velkobuněčný B lymfom;
rr – relabující/refrakterní; sALCL – systémový anaplastický velkobuněčný lymfom; SLAMF7 – signální molekula aktivující lymfocyty; SS – Sézaryho syndrom; TKI – inhibitor tyrozinové kinázy

Tabulka 2     Přehled lidských leukocytárních diferenciačních antigenů využívaných v současné době pro cílenou imunoterapii hematologických malignit

Povrchový antigenCharakteristikaPovrchová exprese 
CD19transmembránový glykoprotein B buněk; adaptorový protein, který spolu s CD21 a CD81 vytváří aktivační komplex snižující práh pro antigenní stimulaci receptoru B buněk (BCR), je pozitivním regulátorem proliferace, diferenciace a přežívání B buněknormální, mitogenem stimulované B buňky, nádorové B buňky (ALL, CLL a B buněčných lymfomy); chybí na plazmatických buňkách; u hematologických malignit ukazatel nepříznivé prognózy 
CD20transmembránový protein; funguje jako transmembránový kanál pro ionty vápníku; podporuje fosforylaci kináz podílejících se na aktivaci BCR signalizace; v buněčné membráně lokalizován v mikrodoménách označovaných jako lipidové rafty v blízkosti BCR, se kterým přímo interaguje; po aktivaci BCR však dochází k rychlému oddělení CD20 ještě před tím, než dojde k internalizaci BCR; deficit CD20 se projeví snížením hladin protilátek a počtu cirkulujících paměťových
B buněk
poprvé se objevuje na prekurzorech B buněk a zůstává až do konečné diferenciace B buněk na plazmatické buňky; exprese na
> 95 % maligních B buněk, nicméně míra exprese je značně heterogenní; vystaven na nádorových buňkách DLBCL, HL, HCL, AML, MM, ale často také na R-S buňkách klasického HL, kde je spojen
s B symptomy a horší prognózou onemocnění
 
CD22transmembránový glykoprotein, inhibiční koreceptor BCR; aktivačním ligandem tohoto receptoru jsou molekuly na bázi kyseliny sialové; po aktivaci, prostřednictvím tyrozinových fosfatáz, tlumí nadměrnou aktivaci BCR a brání rozvoji autoimunityvystaven na vyzrálých B buňkách
a na většině B buněčných leukemií
a lymfomů
 
CD30 (TNFRSF8)transmembránový receptorový protein (též jako TNFRSF8) patřící do rodiny TNFR receptorů; aktivačním ligandem je molekula CD30L; po aktivaci receptor spouští signály směřující k aktivaci NF-kappaB a regulaci proliferace
a přežívání hemopoetických buněk
silná a homogenní exprese zejména na buňkách cHL, systémového ALCL a primárních kožních CD30+ lymfoproliferativních nádorech (primární kožní ALCL, MF);  exprese CD30 je indukována přítomností ligandu CD30L; vysoké koncentrace ligandu CD30L byly zjištěny zejména u cHL 
 CD33transmembránový receptorový glykoprotein; aktivačním ligandem tohoto receptoru jsou molekuly tvořené kyselinou sialovou; po aktivaci tento receptor prostřednictvím tyrozinových fosfatáz tlumí signální aktivitu hlavních, antigen rozpoznávajících receptorů imunitních buněk; působí tedy jako negativní regulátor imunitní odpovědiexprese zejména na buňkách myeloidní linie, silná exprese na buňkách AML a na kmenových leukemických buňkách, v některých případech na buňkách MM; na povrchu zdravých hematopoetických kmenových buněk, periferních granulocytů
a tkáňových makrofágů vystaven není
 CD38transmembránový glykoprotein; funkčně působí jako receptor pro CD31 nebo jako enzym, hydroláza cyklické ADP ribózy; je ukazatelem aktivace imunitních T i B buněkvystaven na monocytech, myeloidních buňkách,
T i B lymfocytech, NK buňkách, folikulárních dendritických buňkách; exprese na nádorových buňkách MM a B-CLL, MCL, FL, DLBCL
i ALCL/PTCL
 CD79transmembránový dimerický protein tvořený dvěma samostatnými řetězci CD79a a CD79b; aktivační podjednotka BCR, přenášející prostřednictvím cytoplazmatických tyrozinových kináz buněčný signálexprese na B buňkách všech vývojových stadií (s výjimkou terminálně diferencovaných plazmatických buněk), na MDSC a na buňkách
B-ALL, B-AML, 
B buněčných lymfomů
a v malé míře též na buňkách PTCL
 CD194 (CCR4)transmembránový receptorový protein spřažený s G proteiny; receptor pro chemokiny typu CCL; podílí se na vycestování lymfocytů do různých tkání a orgánůexprese především na Th2 buňkách (zejména Treg a Th17) a nádorových buňkách PTCL, CTCL, ATLL, ALCL
a MF
 CD319 (SLAMF7)transmembránový receptorový protein regulující aktivační a inhibiční funkce adaptorového proteinu EAT-2, který je součástí signálních cest hemopoetických buněkexprese na NK buňkách
T i B buňkách; silná
a stabilní exprese na normálních i nádorových plazmatických buňkách; není vystaven na kmenových buňkách
 BCMA (TNFRSF17)transmembránový protein charakteru receptoru pro TNF; receptor má dva aktivační ligandy APRIL (indukující proliferaci B buněk) a BAFF (indukující aktivaci B buněk); tyto ligandy jsou tvořeny zejména stromálními buňkami, osteoklasty případně makrofágy kostní dřeně; aktivace BCMA receptoru uvedenými ligandy vede u myelomových buněk ke zvýšené tvorbě a aktivitě anti-apoptotických proteinů, adhezních molekul, angiogenních faktorů
a imunosupresivních působků; výsledkem je prodloužené přežívání myelomových buněk
vystaven téměř výlučně na povrchu nezralých plazmoblastů a zralých plazmatických buněk; někdy lze expresi zjistit
i na plazmocytoidních dendritických buňkách nebo paměťových
B buňkách směřujících k diferenciaci v plazmatické buňky

ALCL – anaplastický velkobuněčný lymfom; ALL – akutní lymfoblastická leukemie; ATLL – vzácná lymfoproliferativní neoplazie z vyzrálých CD4+CD25+ T regulačních buněk; BAFF – B buněčný aktivační faktor; B-CLL – B buněčná chronická lymfocytární leukemie; BCMA – antigen vyzrálých B buněk; BCR – antigenní receptor B buněk; CCR4 – receptor pro chemokiny  typu beta (CC); CLL – chronická lymfocytární leukemie; CTCL – kožní T buněčný lymfom; DLBCL – difuzní velkobuněčný B lymfom; HL – Hodgkinův lymfom;  MCL – lymfom z plášťových buněk; MDSC – myeloidní supresorická buňka; MF – mycosis fungoides;  MM – mnohočetný myelom; PMBCL – primární mediastinální velkobuněčný B lymfom; PTCL – periferní T buněčný lymfom; sALCL – systémový anaplastický velkobuněčný lymfom; SLAMF7 – signální molekula aktivující lymfocyty

Předchozí

Nová patentovaná probiotika a prebiotika v praxi

Mikrobiom a imunita aneb Symbiotické partnerství

Další