Ranější nasazení siponimodu účinněji zpomaluje sekundární progresi RS, ukazují pětiletá data

| | , ,

Přechod relaps remitentní formy roztroušené sklerózy (RRRS) do sekundárně progresivní (SPRS) provází postupné zhoršování neurodegenerativních procesů a disability. To může mít celou škálu neurologických projevů, od pohybových přes například zrakové po kognitivní. Účinná léčba, je-li zahájena včas, dokáže projevy sekundární progresi zpomalit. Z analýzy pětileté studie terapie siponimodem vyplývá, že její efekt lze ještě zvýraznit, pokud je nasazena brzy. Podrobnosti zazněly během letošního virtuálního kongresu Americké neurologické akademie (AAN 2021).

Připomenutím patofyziologie RRS a hodnocení progrese disability zahájil sympozium Dr. Robert Zyvanov z Univerzity v Buffalu, USA. 

Zhruba 85 % pacientů s RS má v době nástupu této nemoci relaps remitentní formu (RRRS), charakteristickou střídáním epizod výskytu neurologických symptomů a období částečného nebo úplného zotavení. Při progresi do aktivní SPRS se pacient neurologicky zhoršuje a aktivita nemoci se stává méně častou. V observačních studiích až 36 % pacientů s RRRS užívajících chorobu modifikující terapii (DMT) přešlo do sekundárně progresivního onemocnění průměrně v průběhu 9 let.

Hlavní známky relabující RS se mění napříč jejím spektrem. Zatímco u RRRS je markantnější zánět, jak RRS progreduje, zánět ustupuje a do popředí se dostává neurodegenerace. Cíle léčby progredující RRS se proto mohou lišit od cílů léčby RRRS.

Neurodegenerativní procesy se odrážejí i v morfologických a funkčních změnách mozku. Pacienti s RS s těžkou disabilitou mívají ztenčení a atrofii kortikální i hluboké šedé hmoty, což může korelovat s kognitivními deficity. Hluboká šedá hmota (např. talamus), jak bylo zjištěno, má důležitou roli v rychlosti kognitivních procesů. Detekování drobných známek takového postižení vyžaduje dívat se dál než na relapsy, sledovat více aspektů. Progresi mohou signalizovat změny napříč neurologickými doménami: slabost nebo problém s chůzí a koordinací, otupělost nebo ztráta citlivosti, spasticita, paměťové potíže, poruchy koncentrace, zraku či funkce střev nebo močového měchýře, problémy spojené s řečí nebo polykáním. Jako příklady nástrojů pro hodnocení připomněl známé testy rychlosti kognitivních procesů (Symbol Digit Modalities Test – SDMT) a zrakové ostrosti (Low-Contrast Letter Acuity –LCLA), devítikolíkový test jemné motoriky (Nine Hole Peg Test) a funkční test chůze, při němž se měří doba, kterou pacientovi trvá, než co nejrychleji, ale bezpečně ujde vzdálenost 25 stop, tj. 7,62 metru (Timed 25-Foot Walk Test – T25FW).

Siponimod působí v periferii a omezuje zánět v CNS

K léčbě aktivní SPRS je indikován siponimod, selektivní modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P). Má selektivní mechanismus účinku, s nímž virtuální auditorium seznámil Dr. Jerold Chun z La Jolla.

Siponimod cílí na dva klíčové hráče, kteří mají u pacientů s aktivní SP RS důležitou roli při zánětu a neurodegeneraci, a sice na receptory S1P1 a S1P5, na něž se selektivně váže, a to v periferii i v CNS.

Vazbou na receptor S1P1 na lymfocytech blokuje schopnost těchto krvinek vystupovat z lymfatických uzlin, čímž snižuje jejich množství v periferní krvi a v důsledku eliminuje počet lymfocytů, které u pacientů s RS prostupují do CNS. To zřejmě stojí za protizánětlivým účinkem siponimodu. Po přerušení jeho podávání se počet lymfocytů v krvi do 10 dnů vrací na normální hodnoty. Eliminační poločas tohoto léku je asi 30 hodin.

Díky své lipofilitě siponimod prostupuje hematoencefalickou bariérou do CNS, kde se váže na receptory S1P5 a S1P1 na oligodendrocytech, receptor S1P1 na astrocytech a receptor S1P5 na mikrogliích.

„Mechanismus, jímž siponimod uplatňuje léčebné účinky při roztroušené skleróze, zahrnuje snížení počtu lymfocytů v CNS,“ konstatoval Dr. Chun.

Co prozradila studie fáze III EXPAND

Účinnost a bezpečnost siponimodu posuzovala randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III EXPAND. Její design popsala ve své prezentaci Dr. Mitzi Joi Williamsová z MS centra v Atlantě.

Studie EXPAND se zúčastnilo 1 651 pacientů se SPRS včetně progredující RRS s různými úrovněmi disability (EDSS 3,0–6,5), ve věku 18–60 let. Po vstupu byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 do dvou ramen, z nichž první dostávalo perorálně jednou denně siponimod 2 mg (n = 1 105) a druhé placebo (n = 546), a to až 3 roky nebo do výskytu předem specifikovaného počtu potvrzených příhod progrese disability. Téměř čtyři pětiny (78 % a 79 %) probandů v každém rameni dříve užívaly DMT a více než třetina (36 % a 37 %) měla v posledních 2 letech aspoň jeden relaps. Průměrné skóre EDSS bylo v obou ramenech 5,4. Hodnocení klinického stavu byla prováděna při screeningu a v průběhu studie každé 3 měsíce a v době relapsu. MRI probandi podstoupili při screeningu a následně každých 12 měsíců

Zpomalení progrese napříč ukazateli

Klíčová klinická data ze studie EXPAND shrnul Dr. Stephen Yeung z Loma Linda MS Clinic, USA.

Siponimod oproti placebu zpozdil nástup tříměsíční potvrzené progrese disability (snížení rizika o 21 %; HR 0,79; p = 0,013), která tvořila primární cílový ukazatel (primary endpoint). Post hoc analýza pacientů s aktivní SPRS ukázala ještě o něco lepší výsledky (snížení rizika tříměsíční potvrzené progrese disability oproti placebu o 31 %; HR 0,69).

Klíčové sekundární cílové ukazatele byly dva:

  • doba do tříměsíčního potvrzeného zhoršení časového testu chůze (T25FW) nejméně o 20 % oproti hodnotám před léčbou – zde nebyl zaznamenán významný rozdíl mezi rameny;
  • změna objemu T2 lézí oproti hodnotám před léčbou – zde se projevil efekt siponimodu (skupina, která ho užívala, měla menší změnu objemu T2 lézí oproti výchozímu stavu než placebová skupina; p < 0,01).

Rameno léčené siponimodem mělo oproti placebovému lepší výsledky i v dalších sekundárních endpointech: výrazně zpožděný nástup 6měsíční potvrzené progrese disability (snížení rizika o 26 %; HR 0,74) i menší roční výskyt relapsů (ARR; o 55 %). Kromě toho bylo u aktivně léčených nemocných zjištěno relativní zmenšení kumulativního počtu vážených T1 lézí zvýrazněných gadoliniem (Gd) za 24 měsíců (o 86 % ve srovnání s placebem), počtu nových nebo zvětšených lézí (o 81 % oproti placebu) i relativně menší úbytek objemu mozku (o 23 % oproti placebu). . (graf)

Exploratorní a post hoc analýza

Analyzovány byly též kognitivní funkce, objem šedé hmoty a doba do okamžiku, kdy pacient musí usednout na invalidní vozík (skóre EDSS). Tímto tématem navázal Dr. Barry Singer ze St. Louis.

Jak uvedl, siponimod oproti placebu dokázal snížit o 21,3 % riziko setrvalého poklesu skóre SDMT, jímž se hodnotí kognitivní schopnosti, o ≥ 4 body. Po 24 měsících byl rozdíl mezi rameny 2,48 bodu.

Interim analýza EXPAND OLE – až pětiletá data

Pacienti z obou ramen, kteří dokončili základní (jádrovou,core) tříletou studii EXPAND, mohli pokračovat v její sedmileté otevřené extenzi (open-label extension – OLE), v níž už všichni probandi užívali siponimod (původní placebová větev na něj byla převedena). Podrobnosti o designu a výsledcích interim analýzy připojil Dr. Stephen Newman z Plainview, USA.

Studie EXPAND OLE se účastnily tři čtvrtiny probandů z obou ramen (n = 1 224), její interim analýza tedy poskytuje až pětiletá data. Hodnotila pouze dobu do šestiměsíční potvrzené progrese disability, rychlost kognitivních procesů (SDMT) a ARR a na těchto ukazatelích doložila příznivé účinky časného zahájení léčby siponimodem u pacientů s aktivní SPRS.

Pacienti, kteří siponimod užívali už před extenzí, měli o 22 % menší relativní riziko šestiměsíční potvrzené progrese disability než pacienti převedení z placeba. Čili ti, kteří zahájili léčbu siponimodem dříve, měli významně menší riziko progrese disability. Dále měla tato skupina o 23 % menší riziko poklesu skóre SDMT a o 52 % nižší ARR.

Bezpečnostní profil a zahájení léčby siponimodem

Nežádoucím událostem při užívání siponimodu a doporučenému postupu při zahajování léčby tímto přípravkem se věnoval Dr. Barry Hendin z Phoenixu. V core studii EXPAND byly nejobvyklejšími (incidence ≥ 10 %) nežádoucími reakcemi bolest hlavy (15 %), hypertenze (13 %) a zvýšení hladiny transaminázy (11 %). K přerušení užívání podávané látky z důvodu nežádoucích účinků došlo u 8,5 % pacientů léčených siponimodem a 5,1 % probandů užívajících placebo.

Analýza extenze studie EXPAND ukázala bezpečnostní profil konzistentní s údaji z jádrové studie.

Úvahy při zahajování léčby siponimodem

Zahajování léčby siponimodem by měly provázet krevní testy. Dr. Hendin zdůraznil, že před nasazením musí být u pacienta zjištěn genotyp CYP2C9 (nemocní s genotypem CYP2C9*3*3 nesmějí siponimod užívat, u osob s genotypy CYP2C9*2*3 nebo *1*3 je doporučena udržovací dávka 1 mg denně). Dále je potřeba zhodnotit krevní obraz, sérologii protilátek proti viru varicella zoster a jaterní testy (hladiny transaminázy a bilirubinu).

Důležité je též oftalmologické vyšetření, hodnocení očního pozadí včetně makuly. Dojde-li k jakékoli změně zraku během léčby, pacient by měl být sledován. Pro jedince s anamnézou uveitidy nebo diabetu jsou doporučena další oftalmologická vyšetření.

Pokud se jedná o kardiologické hodnocení, většina pacientů podle slov Dr. Hendina nebude vyžadovat observaci u 1. dávky. Nicméně je vhodná EKG pro odhalení případných preexistujících abnormalit srdeční kondukce.

Nejen v souvislosti s aktuální pandemií COVID-19 je důležité téma vztahu podávaných léků a očkování. Dr. Hendin uvedl obecné informace, a sice že siponimod by neměl být podáván 4 týdny před a po dobu 4 týdnů po aplikaci živé vakcíny. U neživé vakcíny není přerušení léčby siponimodem nutné, nicméně během léčby a až 4 týdny po ní může být vakcinace méně účinná. Doporučuje se přerušit léčbu 1 týden před plánovaným očkováním a nezahajovat ji dříve než 4 týdny po vakcinaci.

Dr. Hendin doplnil, že přípravek se užívá perorálně jednou denně a doporučená denní dávka je 1 mg nebo 2 mg na základě výsledků genotypového testování. Podávání by mělo být zahájeno režimem titrace k dosažení vhodné udržovací dávky.

Eva Srbová

Předchozí

Novinky v léčbě hepatitidy C

Možnosti očkování proti invazivnímu meningokokovému onemocnění

Další