Hlavními novinkami v přístupu k pacientům s infekcí virem hepatitidy C jsou možnosti simplifikované léčby pangenotypovými režimy, zdůraznění možného nepříznivého vlivu infekce HCV na průběh těhotenství, nutnost neodkladné léčby injekčních uživatelů drog, včetně aktivních, a vězňů a definice nedávno získané infekce HCV a přístup k její léčbě.
Infekce virem hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dlouhodobý efekt infekce HCV je velmi variabilní, kolísá od minimálních histologických změn až po extenzivní fibrózu a cirhózu s/bez hepatocelulárního karcinomu (HCC). Podle doporučeného postupu Evropské asociace pro studium jater (EASL) ze září 2020 bylo odhadem celosvětově 71 milionů chronicky infikovaných. Přitom většina z nich o této infekci neví. Hlášené případy virových hepatitid v České republice za posledních 10 let jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1 Počet hlášených případů virových hepatitid v České republice v letech 2011–2020 (podle ISIN)
| 2011 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 | 2016 | 2017 | 2018 | 2019 | 2020 | |
| VH A | 264 | 284 | 348 | 673 | 724 | 930 | 772 | 211 | 240 | 183 |
| VH B | 192 | 154 | 133 | 105 | 89 | 73 | 85 | 54 | 41 | 27 |
| VH C | 812 | 794 | 873 | 867 | 956 | 1104 | 992 | 1050 | 1138 | 771 |
| VH E | 163 | 258 | 218 | 299 | 412 | 339 | 344 | 272 | 268 | 223 |
VH – virová hepatitida
Podle doporučeného postupu EASL z roku 2020 musí být léčba přímo působícími virostatiky (DAA) bez otálení nabídnuta všem osobám s nedávno získanou i chronickou infekcí HCV. Zvláště urgentní je přitom léčba pacientů se signifikantní fibrózou (F2, F3 nebo F4 podle klasifikace METAVIR), cirhózou (kompenzovanou i dekompenzovanou), klinicky významnými extrahepatálními manifestacemi infekce HCV, rekurencí infekce HCV po jaterní transplantaci, nemocných s rizikem rychlé progrese jaterního procesu v důsledku komorbidit a osob s rizikem přenosu infekce HCV na jiné lidi (injekční uživatelé drog – PWID, muži mající sex s muži – MSM – s vysoce rizikovými sexuálními praktikami, ženy v produktivním věku, které chtějí otěhotnět, pacienti na hemodialýzách a vězni). Léčba se obecně nedoporučuje jen pacientům s předpokládanou limitovanou délkou života z důvodu mimojaterních komorbidit.
Mechanizmus účinku DAA
Přímo působící virostatika mají svůj název odvozen od mechanizmu účinku. Látky této skupiny přímo inhibují některý z enzymů uplatňujících se v průběhu replikačního cyklu HCV. V rámci replikace HCV dochází k syntéze jediného prekurzorového proteinu, který je translačním produktem celého virového genomu. Jeho následné štěpení zahajuje virová proteáza, která postupně uvolňuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Většina nestrukturálních proteinů nemá pouze jedinou funkci, ale naopak jde o multifunkční proteiny. Např. komplex NS3/NS4 se účastní tvorby specifického mikroprostředí, ve kterém probíhají procesy replikace a pravděpodobně také procesů kompletace virionu a jeho uvolnění z hepatocytu. NS5A se účastní tvorby replikačního komplexu, ale má také funkci kofaktoru RNA dependentní RNA polymerázy (NS5B). NS5B je konečným enzymem, který vytváří dceřiné vlákno virové RNA.
Cíle bezinterferonové léčby
Primárním cílem léčby chronické hepatitidy C je úplné vyléčení infekce, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi 12 nebo 24 týdnů po skončení antivirové léčby. Jde o zcela odlišný cíl, než je tomu při léčbě infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidského imunodeficitu (HIV), kde lze dostupnými léky navodit dlouhodobou virologickou a klinickou remisi onemocnění, ale k trvalé eliminaci virové infekce nedojde. Dosažení SVR je obecně spojeno se snížením rizika vzniku pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy jater, dekompenzace cirhózy, vzniku HCC a potřeby transplantace jater. Léčba přímo působícími virostatiky nemá prakticky kontraindikace, nežádoucí účinky spojené s léčbou jsou minimální a účinnost terapie se blíží 100 %.
Pangenotypové režimy pro léčbu chronické infekce HCV
Celosvětově i v České republice jsou dostupné tři režimy pro léčbu chronické infekce HCV, které jsou účinné proti všem dosud známým genotypům HCV – pangenotypové režimy. Ve všech případech jde o fixní kombinace, tedy dva nebo tři účinné léky jsou obsaženy v jedné tabletě:
1. kombinace sofosbuviru s velpatasvirem,
2. kombinace sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru,
3. kombinace glekapreviru s pibrentasvirem.
Sofosbuvir (SOF) je nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy HCV, který in vitro vykazuje aktivitu vůči všem genotypům HCV. Fixní kombinace SOF (400 mg) s velpatasvirem (VEP 100 mg), což je inhibitor NS5A druhé vlny 1. generace s pangenotypovou účinností a vysokou bariérou pro vznik rezistence, je obsažena v léku EPCLUSA, Gilead Sciences s.r.o. Délka léčby lékem EPCLUSA je 12 týdnů.
Kombinovaný preparát VOSEVI, Gilead Sciences s.r.o., obsahuje 400 mg SOF, 100 mg VEP a 100 mg voxilapreviru (VOX). VOX je NS3/4A proteázový inhibitor 2. generace účinný proti všem genotypům HCV (1–6), a to včetně většiny známých rezistentních mutant viru (RAS). Přípravek VOSEVI je v České republice hrazen k terapii dospělých pacientů s chronickou virovou hepatitidou C:
● genotypu 1, 2 nebo 3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří byli neúspěšně léčeni režimem s daklatasvirem, ledipasvirem, ombitasvirem nebo sofosbuvirem (s výjimkou pacientů předléčených kombinací sofosbuviru a velpatasviru); maximální délka léčby je 12 týdnů,
● genotypu 3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří nebyli dříve léčeni nebo kteří byli neúspěšně léčeni kombinací pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem. Maximální délka léčby je 8 týdnů. V praxi se lék VOSEVI používá v České republice poměrně málo. V naprosté většině případů u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba staršími DAA, ale ti už byli většinou v uplynulých několika letech vyléčeni.
Fixní kombinace NS3/4A proteázového inhibitoru 2. generace glekapreviru (GLE) a pibrentasviru (PIB), NS5A inhibitoru 2. generace, je obsažena v léku MAVIRET, Abbvie s.r.o. Jedna tableta kombinovaného preparátu obsahuje 100 mg GLE a 40 mg PIB, denní dávka jsou 3 tablety podávané naráz po jídle. Lék má pangenotypovou účinnost, lze jej tedy použít při infekci všemi genotypy viru hepatitidy C. Délka léčba je u dosud neléčených pacientů bez jaterní cirhózy i s kompenzovanou jaterní cirhózou 8 týdnů. V případě neúspěšné předchozí léčby kombinací pegylované interferonu (PEG-IFN) + ribavirinu (RBV) ± sofosbuviru nebo sofosbuviru + RBV v minulosti je u infekce genotypy 1, 2, 4–6 délka léčby u pacientů bez cirhózy 8 týdnů a s kompenzovanou jaterní cirhózou 12 týdnů. Již dříve neúspěšně léčené kompenzované cirhotiky infikované genotypem 3 je třeba léčit 16 týdnů. U dekompenzovaných cirhotiků jsou přímo působící antivirotika (directly acting antivirals – DAA) obsahující proteázový inhibitor, tedy i MAVIRET, kontraindikovány.
V současnosti používaná DAA účinná proti všem genotypům HCV jsou uvedena v tabulce 2.
Tabulka 2 V současnosti používanáDAA účinná proti všem genotypům HCV
| Generický název | Zkratka | Mechanizmus účinku | Fixní kombinace |
| sofosbuvir | SOF | nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy | + VEL (EPCLUSA) + VEL, VOX (VOSEVI) |
| velpatasvir | VEL | NS5A inhibitor | viz SOF |
| voxilaprevir | VOX | NS3/4A proteázový inhibitor | viz SOF |
| glekaprevir | GLE | NS3/4A proteázový inhibitor | + PIB (MAVIRET) |
| pibrentasvir | PIB | NS5A inhibitor | viz GLE |
Hlavními novinkami v doporučeném postupu EASL z roku 2020 oproti předchozím doporučením z roku 2018 jsou možnosti simplifikované léčby pangenotypovými režimy, zdůraznění možného nepříznivého vlivu infekce HCV na průběh těhotenství, nutnost neodkladné léčby PWID, včetně aktivních, a vězňů a definice nedávno získané infekce HCV a přístup k její léčbě.
Simplifikovaná léčba pangenotypovými režimy
Pokud není stanovení genotypu/subtypu HCV k dispozici (v praxi především u PWID, bezdomovců, vězňů) měla by být užita simplifikovaná léčba k usnadnění přístupu k léčbě a globálnímu zvýšení počtu vyléčených. V těchto případech se před léčbou provádí jen průkaz viremie HCV (HCV RNA) a posouzení přítomnosti či absence cirhózy neinvazivními metodami (především elastografií). Obě tato vyšetření lze provést na některých pracovištích v České republice v průběhu několika hodin. Před léčbou musí být zhodnoceny možné lékové interakce mezi DAA a dlouhodobou medikací nemocného s eventuální úpravou dávek doprovodné medikace. Vzhledem k účinnosti léčby DAA blížící se 100 % může být testování dosažení SVR12 vynecháno u všech adherentních pacientů s výjimkou těch se zvýšeným rizikem reinfekce vzhledem k jejich vysoce rizikovému chování (PWID, MSM).
Infekce HCV u těhotných a kojících žen
U žen v produktivním věku celosvětově stoupá prevalence infekce HCV – přesná čísla nejsou známa, ale v některých oblastech světa se prevalence HCV mezi roky 2006 a 2014 zdvojnásobila. Infekce HCV může mít vliv na průběh těhotenství – je vyšší incidence předčasných porodů, vyšší výskyt úmrtí in utero, častější krvácení před a po porodu, gestační diabetes, předčasná ruptura obalů, intrahepatální cholestáza. Na základě těchto nových poznatků se jeví plošný screening všech těhotných žen na přítomnost protilátek anti-HCV jako velmi potřebný, ten bohužel v České republice zatím neprobíhá.
Léčba infekce HCV v těhotenství není obecně doporučena vzhledem k nedostatku dat o její bezpečnosti a účinnosti. Léčba v těhotenství nebo v případě otěhotnění během léčby musí být na přísně individuální bázi na základě diskuze s pacientkou a zvážení potencionálních rizik a benefitů takové léčby, přitom je nutná spolupráce hepatologa s gynekologem. Kojení není kontraindikováno u žen s infekcí HCV s výjimkou těch, které krvácí nebo mají ragády v oblasti bradavek.
Léčba injekčních uživatelů drog (PWID), osob na opiátové substituční terapii (OST) a vězňů
PWID by měli být rutinně testováni na přítomnost anti-HCV a HCV RNA. Měl by jim být umožněn přístup k OST a výměně injekčního instrumentária jako součást harm reduction programů, a to také ve vězení. Všichni PWID, bez ohledu na to, zda si v současnosti injekčně aplikují drogy nebo jsou na OST, jsou kandidáty léčby DAA a měli by být léčeni podle obecných doporučení. Terapie kombinací DAA nevyžaduje úpravu dávek metadonu nebo buprenorfinu. Pokud dojde po léčbě k reinfekci HCV, měla by být poskytnuta nová léčba.
Bezplatný screening infekce HCV by měl být nabídnut všem uvězněným osobám. Měla by jim být nabídnuta léčba HCV podle obecných doporučení, stejně jako OST, pokud je indikována a požadována. Rovněž výměnný program jehel a stříkaček akceptovatelný ve vězeňských zařízeních by měl být dostupný.
Léčba infekce HCV u PWID a vězňů má zásadní význam pro snížení nebezpečí šíření infekce HCV v celé populaci, protože se jedná o jednoznačně nejrizikovější skupiny infikovaných.
Nedávno získaná infekce HCV
Akutní hepatitida C je konvenčně definována jako prvních 6 měsíců infekce HCV, následované chronickou hepatitidou C bez spontánní eliminace infekce HCV. Vzhledem k tomu, že přesně definovat dobu infikování je u infekce HCV obtížné až nemožné, je správnější termín nedávno získaná (recently acquired) infekce HCV než akutní hepatitida C. Označení hepatitidy C jako akutní by mohlo být formální překážkou pro její léčbu vzhledem k dlouhodobé historii léčby především pacient s chronickou infekcí HCV. Léčba pacientů s nedávno získanou hepatitidou C má význam především pro zábranu šíření infekce v komunitě PWID i celé populaci. Tito pacienti by měli být léčeni podle doporučení EASL z roku 2020 SOF/VEL 8 týdnů nebo GLE/PIB 8 týdnů. Podle platného českého SPC je délka léčby SOF/VEL 12 týdnů, což je nutné dodržovat. SVR by měla být posuzována 12 a 24 týdnů po léčbě, protože byly popsány pozdní relapsy.
Závěr
Bez nadsázky lze říci, že pacienti s chronickou virovou hepatitidou C jsou v České republice léčeni nejmodernějšími dostupnými prostředky. Léčba u nás se nijak neliší od léčebných postupů používaných v nejvyspělejších státech světa a podobné jsou i její výsledky. Léčba je dostupná pro všechny pacienty, kteří ji potřebují a které je možné tímto způsobem léčit, a je plně hrazena zdravotními pojišťovnami.
Hlavním úkolem současnosti je aktivní vyhledávání a léčba nemocných s chronickou hepatitidou C, dříve než se u nich onemocnění dostane do pokročilých stadií, kdy jsou již kvalita a délka jejich života výrazně ovlivněny.
Pokud není stanovení genotypu/subtypu HCV k dispozici (v praxi především u PWID, bezdomovců, vězňů), měla by být užita simplifikovaná léčba k usnadnění přístupu k léčbě a globálnímu zvýšení počtu vyléčených. V těchto případech se před léčbou provádí jen průkaz viremie HCV (HCV RNA) a posouzení přítomnosti či absence cirhózy neinvazivními metodami (především elastografií).
Literatura k dispozici u autora.
prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno
doc. MUDr. Svatava Snopková, Ph.D.
Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice