Racionální doba léčby pacientů s tromboembolickou nemocí, sekundární prevence

| | ,

Antikoagulační léčba je velmi účinná v prevenci recidivy tromboembolické nemoci, avšak je spojena s rizikem krvácení. U pacientů s vysokým rizikem krvácení léčbu omezujeme na 3–6 měsíců, v ostatních případech se rozhodujeme podle odhadu rizika recidivy. Při extenzi léčby máme kromě warfarinu možnost použít přímá orální antikoagulancia, sulodexid, eventuálně kyselinu acetylsalicylovou.

Cílem léčby tromboembolické nemoci (TEN) je dosáhnout úlevy od symptomů a zabránit úmrtí na plicní embolii (PE). Dále chceme, pokud možno, předejít vývoji dlouhodobých následků (potrombotický syndrom, chronická tromboembolická plicní hypertenze) a zabránit recidivě TEN. Přitom se zároveň snažíme minimalizovat nežádoucí účinky terapie, tedy především riziko krvácení.

Časový průběh léčby TEN

Průběh léčby dělíme do několika fází:

■ Iniciální léčba je zahájena bezprostředně po stanovení diagnózy TEN, obvykle takto označujeme prvních 5–21 dní. Podle závažnosti stavu probíhá léčba za hospitalizace, nebo ambulantně. Možností farmakoterapie je několik:

  • parenterální antikoagulancia (nejčastěji nízkomolekulární heparin – LMWH), s převodem na warfarin (s cílovou hodnotou INR – mezinárodní normalizovaný poměr v rozmezí 2–3) či s přechodem na některé z nových (přímých) orálních antikoagulancií (DOAC);
  • dvěma přípravky z DOAC je možno zahájit léčbu od prvního dne, bez nutnosti předcházející parenterální léčby (iniciální léčba rivaroxabanem v dávce 15 mg 2× denně po 21 dní; apixabanem v dávce 10 mg 2× denně po 7 dní);
  • v nejzávažnějších případech TEN přichází iniciálně v úvahu léčba trombolytická.

■ Poté následuje léčba dlouhodobá (long-term); termín je mírně zavádějící, neboť se takto nazývá pokračování v terapii akutní tromboembolické příhody po dobu 3–6 měsíců. Probíhá formou podávání DOAC (obvyklé dávky: apixaban – Eliquis 5 mg 2× denně, dabigatran – Pradaxa 150 mg 2× denně, edoxaban – Lixiana 60 mg 1× denně, rivaroxaban – Xarelto 20 mg 1× denně) či warfarinu, případně LMWH (LMWH volíme v graviditě, dále je preferován před orálními antikoagulancii u některých onkologických pacientů s TEN, zejména u těch s nádory v horní části gastrointestinálního traktu).

Pokud zvolíme ještě delší trvání terapie, pak je tato fáze nazývána léčbou extendovanou. Není vhodné hovořit o léčbě doživotní či trvalé, ale spíše o časově neohraničené.

Sekundární prevence TEN

Pokud je antikoagulační léčba po tromboembolické příhodě časově ohraničená, pak po jejím vynechání musí být u pacienta vždy v budoucnu v rizikových situacích (úraz, imobilizace, plánovaná operace, hospitalizace, gravidita a šestinedělí) zajištěna profylaxe TEN, nejčastěji ve formě profylaktických dávek LMWH.

U pacientů s vysokým rizikem recidivy pak vlastně provádíme sekundární profylaxi formou extendované, tj. časově neohraničené léčby.

Stratifikace rizika recidivy TEN

Zásadní otázkou je, kteří pacienti jsou kandidáty extendované léčby. Antikoagulancia totiž dosahují vysoké účinnosti v prevenci recidivy TEN (80–90 %), avšak jejich dlouhodobé užívání může být finančně náročné a je spojeno zejména s rizikem krvácivých komplikací, potenciálně i fatálních. Porovnání rizika recidivy TEN po případném vynechání antikoagulační léčby a rizika krvácení při jejím ponechání je tedy klíčové při rozhodování o délce léčby.

Nejdůležitějším kritériem při stratifikaci rizika recidivy je přítomnost či nepřítomnost vyvolávajícího faktoru (TEN „provokovaná“ či „neprovokovaná“). Jednalo-li se o TEN provokovanou, pak je nutno kategorizovat vyvolávající faktor (tabulka 1).

Podle rizika recidivy TEN rozlišujeme několik skupin pacientů:

  • V případě TEN provokované významným a přechodným rizikovým faktorem je riziko recidivy velmi nízké – kolem 1 % do 1 roku po vynechání léčby a 3 % do 5 let od vynechání.
  • V opačném případě, tedy neprovokované TEN, je riziko recidivy výrazně vyšší – 10 % po 1 roce a 25 % po 5 letech.
  • Ještě vyšší riziko recidivy představuje již druhá neprovokovaná příhoda – riziko další recidivy TEN, pokud by byla antikoagulační léčba vynechána, se udává 15 % do 1 roku a 45 % po 5 letech.
  • Rovněž v případě trvalého a významného rizikového faktoru, např. malignity (není-li vyléčena), je riziko recidivy vysoké, přesahující 10 % do 1 roku.
  • TEN provokovaná méně významným faktorem je spojena se středně vysokým rizikem recidivy – 5 % do 1 roku a 15 % po 5 letech.
  • Nejasná je situace u případů TEN spojené s trvalým, avšak potenciálně reverzibilním faktorem. Tam pak riziko recidivy stoupá či klesá v souvislosti s progresí či regresí příslušné choroby.
  • Kromě uvedené stratifikace je vhodné při odhadu rizika recidivy zohlednit ještě další faktory:
  • Zhruba ve dvou třetinách případů recidiv TEN se jedná o stejný typ tromboembolické příhody, tj. např. PE častěji recidivuje rovněž jako PE. Čím závažnější či rozsáhlejší tedy byla první příhoda, tím spíše je třeba zabránit jejímu opakování (masivní PE či rozsáhlá ileofemorální hluboká žilní trombóza (HŽT) je jistě závažnější forma TEN než distální, tj. bércová HŽT).
  • Muži mají riziko recidivy asi 2–3× zvýšené oproti ženám.
  • Do určité míry je riziko recidivy HŽT spojeno i s neúplnou rekanalizací, resp. reziduální trombotickou obstrukcí žíly (detekovanou při kontrolním ultrazvukovém vyšetření).
  • V praxi lze využít D-dimer testu. Bylo prokázáno, že je-li po vynechání antikoagulační léčby negativní, znamená to velmi nízké riziko recidivy TEN.

Riziko krvácení při antikoagulační léčbě

Odhad rizika není jednoduchý a nelze úplně spoléhat na skórovací schémata vytvořená a validovaná pro pacienty léčené antikoagulancii pro fibrilaci síní.

Klíčové je rozlišit podskupinu pacientů s vysokým krvácivým rizikem, čímž je myšleno riziko závažného krvácení přesahující 3 % během 1 roku.

Prediktory krvácivého rizika při antikoagulační léčbě u pacientů s TEN jsou:

  • anémie,
  • současné užívání protidestičkových léků,
  • chronická renální insuficience,
  • anamnéza závažného krvácení.

Jsou-li přítomny 2 či více z těchto faktorů, riziko krvácení je vysoké.

Při komplexním posuzování poměru rizika a benefitu extenze léčby je také důležité si uvědomit, že zatímco riziko recidivy po vynechání léčby je nejvyšší v prvních 6–12 měsících a poté setrvale klesá, riziko krvácení bývá nejvyšší v prvních 3 měsících léčby, poté mírně klesne, ale v dalším průběhu léčby se již nemění. Navíc úmrtnost na závažné krvácení je 2–3× vyšší než úmrtnost na tromboembolickou komplikaci. Z toho jednoznačně vyplývá, že u nemocných s vysokým rizikem krvácení by délka antikoagulační léčby měla být minimalizována.

Odborná doporučení

Snad nejčastěji citovaná jsou tzv. CHEST Guideline, mezinárodní odborná doporučení, pravidelně aktualizovaná v několikaletých intervalech. Opírají se o dostupné důkazy o benefitu a riziku léčby, hodnotí i kvalitu a přesvědčivost důkazů.

Odborná doporučení by měla sloužit jako základ našeho klinického rozhodování. Jedná se však o určité zjednodušení či schematizaci a ne vždy zcela vystihují mnohdy komplikovanou situaci individuálního případu. Navíc z praxe víme, že u některých pacientů převládá obava z krvácení či všeobecná nechuť k jakékoli farmakoterapii, naopak u jiných je akcentována obava z recidivy TEN (popisuje se často přetrvávající anxieta, zejména po prodělání PE), tito pacienti naopak lpí na zavedené terapii.

Základní zásadou je, že minimální doba antikoagulační léčby po žilní tromboembolické příhodě jsou 3 měsíce.

V souladu s výše uvedenými fakty o stratifikaci rizika lze doporučení shrnout:

  • Pacientům s vysokým rizikem závažného krvácení nemá být podávána extendovaná léčba (a je vhodné antikoagulační léčbu omezit na 3 měsíce).
  • Pokud se jednalo o TEN v souvislosti s významným a přechodným provokujícím faktorem, rovněž nemá být podávána extendovaná léčba.
  • U pacientů s recidivující neprovokovanou TEN je jednoznačně indikována extendovaná (časově neohraničená) antikoagulační léčba.
  • Byla-li tromboembolická příhoda spojena s trvalým rizikovým faktorem, pak je vhodnou volbou (není-li vysoké krvácivé riziko) extendovaná antikoagulační léčba. To se týká zejména pacientů s aktivním onkologickým onemocněním (tj. diagnostikovaným či léčeným v posledních 6 měsících).
  • Po první neprovokované příhodě se doporučuje zvolit extendovanou antikoagulační léčbu.
  • Po příhodě spojené s méně významným provokujícím faktorem není riziko recidivy zanedbatelné, doporučení CHEST se staví proti extendované léčbě, avšak jistě je namístě detailnější rozbor s posouzením přídatných rizikových faktorů.

Možnosti extendované léčby TEN

Při extenzi léčby, tedy prodloužení z 3–6 měsíců na dobu neohraničenou, můžeme pokračovat v zavedené antikoagulační terapii nebo ji nějakým způsobem modifikovat.

V současnosti jsou v léčbě TEN preferována DOAC. Totéž platí i pro extenzi léčby, přičemž se nabízí redukce udržovací dávky tak, aby byla zachována účinnost v sekundární prevenci a zároveň zajištěna maximální bezpečnost léčby. V tomto smyslu máme ze studií důkazy pro použití rivaroxabanu 10 mg denně či apixabanu 2,5 mg 2× denně. V některých případech můžeme preferovat pokračování v plné dávce DOAC (např. považujeme-li riziko recidivy TEN za vysoké při akceptovatelném riziku krvácení nebo např. u obézních pacientů).

Pokud pacient dobře toleruje warfarin, je to rovněž vhodná volba, nadále je doporučena cílová hodnota INR 2–3. Výhodou warfarinu může být jednak nízká cena, jednak snadná možnost laboratorního ověření při pochybnostech o compliance nemocného. Warfarin je dále doporučen u pacientů s pokročilou renální insuficiencí a u pacientů s antifosfolipidovým syndromem (získaný závažný trombofilní stav). Lze jej podávat při kojení.

LMWH je i v extendované léčbě preferován u některých onkologických pacientů, resp. u těch s vysokým rizikem krvácení (zejména s nádory v oblasti horní části gastrointestinálního traktu) či při riziku interakcí protinádorové léčby s DOAC či warfarinem. LMWH také používáme v léčbě TEN v graviditě.

Jsou-li obavy z dlouho trvající antikoagulační léčby, je možné u pacientů po HŽT zvolit jako alternativusulodexid – Vessel Due F. V jedné studii byla potvrzena jeho účinnost v sekundární prevenci TEN (snížení rizika recidivy o 55 % ve srovnání s placebem), aniž by bylo zvýšeno riziko krvácení. Ve studii bylo zařazeno jen velmi málo pacientů s PE (7,6 %), proto je vhodnější jej používat jen u pacientů po HŽT.

Určitou (byť minoritní) roli v sekundární prevenci TEN může hrát také kyselina acetylsalicylová(ASA). Podle studií je dlouhodobá léčba ASA spojena s redukcí TEN zhruba o třetinu ve srovnání s placebem. Pokud je z nějakého důvodu u pacienta ukončena antikoagulační léčba, avšak přetrvávají obavy z recidivy TEN, lze eventuálně ASA použít. Může to být zejména vhodné u pacientů, kteří mají i vysoké kardiovaskulární riziko.

Zvolíme-li extendovanou léčbu, musíme v pravidelných intervalech (obvykle 6–12 měsíců) přehodnocovat poměr rizika a benefitu, neboť okolnosti i stav pacienta se mohou měnit. Na základě těchto hodnocení, ale i pokud možno v souladu s přáním pacienta (měl by být samozřejmě námi edukován) pak během dalšího sledování někdy antikoagulační terapii ukončujeme, někdy redukujeme dávku, případně měníme za jiný preparát.

Úhrada pojišťovnami

Výše uvedený text se zabývá čistě odborným pohledem na problematiku, nicméně v reálné praxi je naše (a pacientovo) rozhodování často ovlivněno i podmínkami úhrady.

Ačkoliv jsou DOAC v novějších doporučeních preferovanou volbou pro iniciální, dlouhodobou i extendovanou léčbu TEN, problémem může být jednak skutečnost, že jejich preskripce je omezena na specialisty, jednak časové omezení úhrady léku v indikaci TEN, a to na 3 či 6, maximálně 12 měsíců (blíže např. na stránkách SÚKL). V praxi pak tedy po překročení tohoto intervalu přikročíme buď k žádosti o prodloužení úhrady reviznímu lékaři (ten obvykle žádost schválí jen v případě kontraindikace, selhání či nežádoucích účinků warfarinu), nebo někteří pacienti po vysvětlení problému i možností raději začnou s vlastní úhradou celé ceny DOAC.

Možnost použití rivaroxabanu v dávce 10 mg denně v extendované léčbě TEN je sice odborně správná, avšak přípravek (Xarelto 10 mg) nemá stanovenou úhradu v této indikaci.

U sulodexidu je úhrada v sekundární prevenci TEN zatím stanovena na dobu 2 let.

Závěr

V posledních letech se naše možnosti léčby TEN obohatily, díky DOAC se léčba do jisté míry zjednodušila a rozšířily se i možnosti sekundární prevence. Přesto není snadné rozhodnout o optimální délce léčby. Rozhodnutí by mělo vycházet z pečlivého porovnání rizika krvácení a rizika recidivy TEN a vzít v úvahu i preference řádně poučeného pacienta. Minimální délka antikoagulační léčby by měla být 3–6 měsíců. Pokud zvolíme extendovanou léčbu, je nutno pravidelně přehodnocovat riziko a benefit tohoto postupu.

doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.

II. interní klinika LF UK a FN Plzeň

Předchozí

Aktuální léčba lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

LDL cholesterol je stále prioritou v prevenci a léčbě aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění

Další