Perorální terapie sekundárně progresivní roztroušené sklerózy

| | ,

První perorální terapií hrazenou pro sekundárně progresivní roztroušenou sklerózu v ČR je siponimod. Jedná se o selektivní modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P1 5). Inhibuje výstup lymfocytů z lymfatických uzlin, a tím i vstup do CNS. Siponimod snadno prochází hematoencefalickou bariérou a preklinická data ukazují, že může mít protizánětlivý efekt i vliv na potlačení neurodegenerativních procesů v CNS.

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Přibližně 85 % pacientů má relabující-remitující průběh (RRRS), který je charakterizován relapsy s úplným nebo částečným zotavením a bez progrese onemocnění mezi relapsy. V případě neadekvátní terapie dochází až u 70 % pacientů ke zhoršování neurologického postižení a nárůstu disability bez souvislosti s relapsy do 15–20 let od objevení choroby. Onemocnění se tak časem vyvíjí do sekundárně progresivní formy onemocnění (SPRS). Diagnóza se stanovuje především retrospektivně, protože nelze jednoznačně ohraničit přesný moment přechodu. Progresivní forma nastupuje s klesajícími kompenzačními rezervami v CNS, které byly vyčerpány zánětlivými ději. V současné době probíhá výzkum za účelem identifikace zobrazovacích metod nebo biomarkerů (v krvi a/nebo likvoru), které mohou posloužit k usnadnění včasné identifikace přechodu do SPRS.

Pacienti se SPRS zažívají podstatný dopad na svou každodenní činnost a schopnost pracovat, potýkají se s vyšší mírou nezaměstnanosti a vyšší mírou hospitalizace ve srovnání s pacienty se RRRS. Typické je snížení schopnosti chůze, kdy více než 90 % pacientů se SPRS vyžadovalo do 3 let od začátku progrese pomoc při chůzi. Až u 80 % pacientů lze pak zjistit kognitivní poruchy. Dalšími charakteristickými projevy jsou zhoršení zraku, zhoršení hybnosti horních končetin a u pacientů se objevuje deprese, bolest, únava a močová inkontinence.

Individuální riziko přechodu pacienta do SPRS je velmi obtížně stanovitelné

Existují ale určité rizikové faktory, které pomáhají nástup této formy predikovat. Dvěma nejsilnějšími prognostickými faktory pro rozvoj SPRS jsou delší doba trvání onemocnění a vyšší věk. Mezi další negativní faktory patří mužské pohlaví, neúplné zotavení z první ataky, vysoká četnost relapsů po nástupu choroby, polyfokální klinická manifestace včetně klinických příznaků postižení míchy, lokalizace lézí v mozkovém kmeni, vyšší míra mozkové atrofie, kouření a nízké hladiny vitamínu D.

Velkým problémem, na který upozorňují dlouhodobé studie, je oddalování stanovení diagnózy v klinické praxi. Až osmileté sledování ukázalo, že u 70 % pacientů je mezi prvním podezřením na progresi onemocnění a finálním stanovením sekundární progresivní formy až čtyřletý interval. Vzniká tak dlouhé období nejistoty. To může být dáno i psychologickou zátěží lékaře spojenou s oznámením diagnózy pacientovi a donedávna i nedostatkem relevantních léčebných možností.

Až dosud nebyla všeobecně akceptována žádná univerzální definice SPRS. V roce 2016 byla publikována práce hledající objektivní definici SPRS umožňující včasnou diagnózu a zohledňující dlouhodobé výstupy stran disability. Na základě analýzy dat z registru MS Base byla jako nejvíce vyhovující identifikována definice, kdy pacient splňuje následující parametry:

  • progrese disability o 1 stupeň na škále EDSS u pacientů s EDSS ≤ 5,5 nebo 0,5 stupně u pacientů s EDSS ≥ 6 (bez přítomnosti relapsů),
  • minimální hodnota EDSS 4,
  • pyramidový funkční systém – skóre 2,
  • potvrzená progrese ≥ 3 měsíce.

Tato definice prokázala 87% přesnost v porovnání s konsenzuálním stanoviskem 3 nezávislých neurologů a možnost až o 3 roky dřívější diagnózy v porovnání s diagnózou stanovenou lékařem v klinické praxi.

Zkušenosti s perorální terapií siponimodem

První perorální terapií hrazenou pro sekundárně progresivní RS v ČR je siponimod. Jeho účinnost byla zkoumána ve studii fáze III, která hodnotila užívání dávky 2 mg jednou denně u široké populace pacientů se SPRS. Primárním cílem studie byla doba do tříměsíční potvrzené progrese disability (CDP) stanovené jako nárůst EDSS alespoň o 1 bod u pacientů s výchozím EDSS ≤ 5,5 nebo o 0,5 bodu u pacientů s výchozím EDSS ≥ 6,0 přetrvávající po dobu 3 měsíců. Mezi klíčové sekundární cíle byla zahrnuta doba do tříměsíčního potvrzeného zhoršení nejméně o 20 % v testu rychlosti chůze na 25 stop (T25W) a změna objemu T2 lézí oproti hodnotám před léčbou. Mezi sekundární cíle byla zavzata doba do šestiměsíční CDP, procento změny objemu mozku a míry zánětlivé aktivity onemocnění (roční míra relapsu a léze MRI). Změna rychlosti kognitivního zpracování podle SDMT (Symbol Digit Modality Test) skóre byla tzv. exploratorním cílem.

K nástupu tříměsíční a šestiměsíční CDP docházelo u siponimodu významně později, se snížením rizika tříměsíční CDP v porovnání s placebem o 21 % (poměr rizik [HR] 0,79; p = 0,0134) a snížením rizika šestiměsíční CDP v porovnání s placebem o 26 % (HR 0,74; p = 0,0058). U pacientů léčených siponimodem – u sekundární SPRS s aktivním onemocněním – byl čas nástupu tříměsíčního a šestiměsíčního CDP výrazně zpožděn o 31 % ve srovnání s placebem (poměr rizika [HR] 0,69; 95% CI: 0,53; 0,91) a o 37 % ve srovnání s placebem (HR 0,63; 95% CI: 0,47; 0,86). Hodnota ARR (roční míra potvrzených relapsů) byla ve srovnání s placebem snížena o 46 % (poměr ARR 0,54; 95% CI: 0,39; 0,77). Relativní snížení kumulativního počtu T1 Gd+ lézí během 24 měsíců bylo 85 % (poměr 0,155; 95% CI: 0,104; 0,231) ve srovnání s placebem.

Siponimod rovněž pozitivně ovlivnil rozsah neurodegenerativních změn, snížil celkovou míru mozkové atrofie
(o 23 %, p = 0,0002) a snížil riziko zhoršení kognitivních funkcí o 25 % v testu SDMT v porovnání s placebem
(p = 0,0163).

Siponimod v současné době představuje jedinou DMD léčbu pacientů se SPRS s aktivním onemocněním. Je hrazen pro léčbu dospělých pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou splňující všechna tato kritéria:

  • vstupní hodnota EDSS 4–6,5,
  • prokázaná progrese disability (o 1 stupeň na škále EDSS u pacientů s EDSS ≤ 5,5 nebo 0,5 stupně u pacientů s EDSS ≥ 6),
  • minimální doba trvání progrese disability 6 měsíců nezávisle na relapsech,
  • aktivní onemocnění s prokázanými relapsy (v předchozích 2 letech před zahájením léčby siponimodem) nebo zánětlivou aktivitou na MRI mozku (tj. T1 Gd+ léze nebo nová/zvětšující se T2 léze).

Při přetrvávající klinické aktivitě onemocnění (více jak 1 relaps) je možné přehodnotit sekundárně progresivní formu a pacienta převést na jinou vysoce účinnou DMD léčbu RRRS, která nebyla použita v předchozí linii léčby.

Léčba není dále hrazena při ztrátě schopnosti chůze, tedy při dosažení hodnoty EDSS 7,0 a více.

prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA

Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc, Centrum vysoce specializované péče pro demyelinizační onemocnění

Předchozí

Současné možnosti zahájení léčby roztroušené sklerózy v České republice

Novinky v inhalační léčbě astmatu 

Další