Základem kurativní terapie akutní myeloidní leukemie (AML) byla po desetiletí indukční chemoterapie „7 + 3“ následovaná další konsolidační chemoterapií, případně transplantací krvetvorných buněk. Terapeutické možnosti v posledních letech rozšířily nové léky, které přispěly ke zlepšení léčebných výsledků. Prognóza onemocnění však nadále zůstává závažná a je potřebný další výzkum na poli léčby AML.
Akutní myeloidní leukemie (AML) představuje heterogenní skupinu nádorových onemocnění krvetvorby, postihujících hlavně starší nemocné.Onemocnění, vznikající maligní transformací krvetvorné kmenové buňky, je charakterizováno klonální proliferací nezralých bílých krvinek (blastů), jejich expanzí a kumulací zejména v kostní dřeni, s útlakem fyziologické krvetvorby. AML je nejčastější akutní leukemií dospělých s mediánem věku při diagnóze 65 let. Dříve téměř vždy fatální onemocnění je dnes vyléčitelné u přibližně 40 % mladších nemocných. Kurativní terapie AML je velmi náročný proces, zahrnující několik cyklů chemoterapie a často i alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Vzhledem k náročnosti léčby je terapie komplikovaná zejména u starších komorbidních nemocných, tedy v populaci, kde má však onemocnění nejvyšší incidenci. I když se terapeutické možnosti neustále zlepšují, výsledky terapie jsou zatím neuspokojivé.
Článek si klade za cíl přiblížit současné léčebné přístupy zdravotníkům různých specializací. Naopak cílem sdělení není vyčerpávající přehled všech aktuálně probíhajících klinických studií či přípravků bez registrace pro použití v České republice.
Terapeutická rozvaha
Zahájení terapie vždy předchází terapeutická rozvaha, zda bude nemocný léčen intenzivně, s kurativním záměrem, nebo mu bude podána non-intenzivní terapie, která může vést k přechodné kontrole onemocnění, či jen symptomatická (paliativní) péče. Při rozhodování je nutné zhodnotit faktory na straně nemocného (biologický věk, komorbidity, preference) a základního onemocnění (cytogenetické a molekulárněbiologické nálezy, léčebná odpověď na předchozí cykly terapie). Každý případ onemocnění musí být zvážen individuálně vzhledem k velké heterogenitě základní choroby a faktorů na straně nemocného. Nejdůležitějším prognostickým faktorem onemocnění je karyotyp, který spolu s výsledky molekulární biologie podmiňuje stratifikaci nemocných do tří prognostických skupin (příznivá, intermediární a nepříznivá) podle aktuálně používané klasifikace ELN 2017. Jednotlivé prognostické skupiny predikují pravděpodobnost dosažení kompletní remise (KR), riziko relapsu i pětileté přežití. Význam prognostické stratifikace potvrzuje i práce autorů A. Battalera et al., kdy pětileté přežití ve skupině 861 nemocných bylo u nemocných s příznivou prognózou 70 %, intermediární 46 % a 23 % ve skupině nemocných s nepříznivou prognózou. Na výsledek terapie u konkrétního nemocného má však vliv nejen cytogenetická či molekulárněbiologická „výbava“ leukemických buněk, ale i zvolená terapie. Proto je vývoj nových terapeutických modalit klíčový pro zlepšení prognózy nemocných.
Moderní terapie AML
Základem kurativní léčby AML je již několik desítek let indukční chemoterapie následovaná konsolidační léčbou. Standardem pro indukční terapii je chemoterapie podle protokolu „7 + 3“ založená na kombinaci cytosinarabinosidu a antracyklinu. Konsolidační terapie je složená z několika cyklů chemoterapie, případně v kombinaci s alogenní transplantací krvetvorných buněk, jež nadále představuje nejúčinnější konsolidační léčbu pro nemocné se střední a nepříznivou cytogenetickou prognózou. Terapie AML byla historicky založena na „klasických“ cytostatikách – hlavně cytosinrabinosidu a antracyklinech. Až v posledních letech byly postupně do klinické praxe zavedeny nové cílené léky. AML vzniká často na podkladě rekurentních genetických změn, které představují možné terapeutické cíle pro nové léky. Následující přehled obsahuje moderní léky registrované Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) pro terapii AML v České republice.
Gemtuzumab ozogamicin
Gemtuzumab ozogamicin (GO) je konjugát monoklonální protilátky cílené proti CD33 a cytotoxické látky kalicheamicinu, jenž indukuje zlomy DNA vynucující zástavu buněčného cyklu a apoptózu. Ve studii ALFA-0701 vedlo přidání GO ke konvenční chemoterapii k dosažení významně delšího mediánu EFS (Event Free Survival, přežití bez události) – 17,3 vs. 9,5 měsíce (p = 0,0002). Počet dosažených KR a medián délky celkového přežití (OS) byl v rameni s GO nesignifikantně vyšší (70,4 vs. 69,9 %, p = 0,1457, resp. 27,5 vs. 21,8 měsíce, p = 0,1646). Přípravek je indikován k terapii dříve neléčené CD33-pozitivní AML v kombinaci s cytarabinem a daunorubicinem v průběhu prvního cyklu indukce a maximálně 2 cyklech konsolidace. GO se podává jako intravenózní infuze v dávce 3 mg/m2 (maximálně 5 mg/dávka) 1., 4. a 7. den indukční terapie a následně 1. den v průběhu 1. a 2. konsolidace. Úhrada je omezená pro nemocné s příznivým a středním cytogenetickým rizikem.
Midostaurin a gilteritinib
Midostaurin a gilteritinib patří do skupiny tzv. FLT3 inhibitorů. Mutace receptorové kinázy FLT3 vede k nekontrolované proliferaci a ke snížené diferenciaci buněk AML. Inhibicí této signalizace dochází k zastavení buněčného cyklu leukemických buněk a je navozena jejich apoptóza. Přítomnost mutace byla prokázána až u 30 % AML a je asociována s nepříznivou prognózou. Midostaurin je perorální multikinázový inhibitor 1. generace, indikovaný k terapii nemocných s nově diagnostikovanou FLT3+ AML v kombinaci se standardní indukční a konsolidační terapií a následně jako udržovací monoterapie. Účinnost přípravku byla potvrzena ve studii RATIFY, kde přidání midostaurinu ke standardní indukční a konsolidační chemoterapii (včetně až 12 cyklů udržovací léčby) vedlo k významnému prodloužení mediánu OS (74,7 vs. 25,6 měsíce, p = 0,0078) ve srovnání se standardní terapií. Lék se užívá v dávce 50 mg 2× denně, 8.–21. den indukční a konsolidační terapie a následně u nemocných v kompletní remisi jako udržovací terapie denně, celkem až dvanáct 28denních cyklů. Bohužel v indikaci udržovací terapie nemá v současnosti přípravek úhradu ze systému zdravotní péče. Gilteritinib je selektivní perorální FLT3 inhibitor 2. generace, indikovaný jako monoterapie u nemocných s FLT3+ relabujícím nebo refrakterním onemocněním (R/R AML). Gilteritinib prokázal ve studii ADMIRAL signifikantní benefit na délku OS ve srovnání s jinou záchrannou terapií u nemocných s R/R AML (medián 9,3 vs. 5,6 měsíce, p = 0,0004). Terapie se zahajuje v dávce 120 mg 1× denně, pokud však nedojde k terapeutické odpovědi po 4 týdnech terapie, může být dávka zvýšena na 200 mg denně. Terapie je hrazena do progrese onemocnění, provedení transplantace hematopoetických kmenových buněk či do nepřijatelné toxicity podle toho, co nastane dříve. Základním problémem terapie FLT3 inhibitory je vznik sekundární rezistence se ztrátou léčebné odpovědi.
Azacitidin a decitabin
Azacitidin a decitabin představují zástupce tzv. hypometylačních látek. Mechanizmus jejich účinků je komplexní a zahrnuje hypometylaci genových promotorů, což může vést k reaktivaci genů potlačujících růst tumoru, indukci buněčné diferenciace či apoptózy. Azacitidin je indikován k terapii nemocných s AML, kteří nejsou primárně směřováni k alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk, s 20–30 % blastů v kostní dřeni a dysplazií ve více buněčných liniích. Další indikací je AML s více než 30 % blastů v kostní dřeni, avšak v této indikaci nemá přípravek úhradu ze systému zdravotní péče. Ve studii AZA-AML-001 u nemocných ≥ 65 let s nově diagnostikovanou AML vedlo podávání azacitidinu k nesignifikantně delšímu OS (medián 10,4 vs. 6,5 měsíce, p = 0,1009) ve srovnání s konvenčními léčebnými režimy. Terapie azacitidinem měla významný benefit na prodloužení OS u nemocných s nepříznivou cytogenetikou. Azacitidin se podává subkutánně 7 dní v dávce 75 mg/m2, po kterých následuje 21denní pauza (tedy 28denní léčebný cyklus). Terapie se ukončí kdykoliv z důvodu neakceptovatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Ve studii DACO-016 srovnávající decitabin a nejlepší podpůrnou péči či nízkodávkovaný cytosinarabinosid (LDAC), byl potvrzen nesignifikantně delší medián OS ve skupině s decitabinem (7,7 vs. 5,0 měsíce, p = 0,1079). Decitabin je indikován k léčbě nemocných s AML, včetně sekundárního onemocnění, kteří nemohou podstoupit standardní indukční terapii. Přípravek se podává intravenózně 5 po sobě následující dní v dávce 20 mg/m2, s opakováním à 4 týdny, až do progrese onemocnění. Bohužel decitabin v současnosti nemá úhradu ze systému zdravotní péče. Nástup terapeutické odpovědi může být u tzv. hypometylačních látek až v řádu měsíců, doporučuje se proto podat minimálně 6 cyklů azacitidinu, resp. 4 cykly decitabinu.
Venetoklax
Venetoklax je perorální selektivní inhibitor antiapoptotického BCL-2 proteinu vedoucí k indukci apoptózy v nádorových buňkách včetně AML. Kombinovaná terapie venetoklax + azacitidin vedla k významnému prodloužení OS (medián 14,7 vs. 9,6 měsíce, p < 0,001) a signifikantně vyššímu počtu kombinovaných KR (65 vs. 25 %, p < 0,001) ve srovnání s kontrolním ramenem (azacitidin + placebo) ve studii VIALE-A. Přípravek je indikován k terapii v kombinaci s hypometylační látkou u nemocných s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii. Po úvodní eskalaci dávek (1. den 100 mg, 2. den 200 mg) se lék od třetího dne podává v dávce 400 mg denně. V podávání venetoklaxu spolu s hypometylační látkou se má pokračovat až do nepřijatelné toxicity či ztráty léčebné odpovědi. V indikaci terapie AML však venetoklax v současnosti nemá úhradu.
CPX-351
CPX-351 je přípravek obsahující kombinaci daunorubicinu a cytarabinu enkapsulovaných v lipozomech ve fixní kombinaci v molárním poměru 1 : 5. Bylo prokázáno, že molární poměr 1 : 5 maximalizuje synergickou protinádorovou aktivitu u AML. V registrační studii bylo podání CPX-351 u nemocných s vysoce rizikovou AML spojeno se signifikantně vyšším počtem KR a delším mediánem OS ve srovnání se standardní indukcí „7 + 3“ (37 vs. 26 %, p = 0,040, resp. 9,56 vs. 5,95 měsíce, p = 0,005). Provedení transplantace hematopoetických kmenových buněk bylo ve studii u nemocných v KR umožněno jako součást konsolidační terapie. Celkový počet transplantací byl 34 % (52/153) v rameni s CPX-351 a 25 % (39/156) v kontrolním rameni. Přípravek je indikován k terapii nemocných s nově diagnostikovanou AML související s léčbou nebo AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií. Základem terapie jsou 1–2 cykly indukční léčby, následované maximálně 2 cykly konsolidace. Přípravek se podává jako monoterapie, intravenózně v dávce u daunorubicinu 44 mg/m2 a cytarabinu 100 mg/m2, celkem 1., 3. a 5. den prvního cyklu indukce, resp. 1. a 3. den druhého cyklu indukce. V konsolidační terapii je dávka nižší, daunorubicin 29 mg/m2 a cytarabin 65 mg/m2, v průběhu 1. a 3. dne. Přípravek nemá úhradu ze systému zdravotní péče.
Perspektivy terapie AML
Analýza genomu u pacientů s de novo AML prokázala přítomnost více než 10 mutací u jednoho nemocného, přičemž téměř každý nemocný měl alespoň jednu neopakující se mutaci v genech zapojených do patogeneze onemocnění. Perspektivou moderní léčby je molekulárně cílená terapie, která bude schopna v kombinaci s chemoterapií zastavit proliferaci a eradikovat maligně změněné hematopoetické buňky v kostní dřeni bez nutnosti podstoupit alogenní transplantaci krvetvorných buněk, analogicky k léčbě akutní promyelocytární leukemie kombinací arzeniku a all-trans-retinové kyseliny. Vzhledem ke značné genetické variabilitě AML není však pravděpodobné, že by zablokování jediné dráhy mohlo vést k trvalému vyléčení nemocných z důvodu vzniku nových mutací se ztrátou léčebné odpovědi. I když moderní léky rozšířily terapeutické možnosti a zlepšily přežití nemocných, prognóza onemocnění zůstává nadále nepříznivá. Řešením může být kombinace léků zasahujících současně víc terapeutických cílů či časné navázání alogenní transplantací krvetvorných buněk u nemocných dosahujících léčebnou odpověď při použití moderních léků bez významného předléčení „klasickými“ cytostatiky. Velkým problémem nadále zůstává terapie nemocných s R/R AML, kterým by měla být v případě dostupnosti nabídnuta účast v klinických studiích.
Závěr
Vzhledem ke stárnutí populace pacientů s AML neustále přibývá, a potřeba nových léků se tak stává urgentní. Lepší pochopení biologie onemocnění s vývojem nových skupin léků jsou předpokladem pro zásadní zlepšení prognózy nemocných. Dalším důležitým aspektem péče o nemocné je chybějící úhrada ze systému zdravotní péče u některých přípravků.
MUDr. Martin Čerňan, Ph.D.
Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc