Kožní dlaždicobuněčný karcinom (spinaliom) patří mezi nejčastější zhoubné nádory. Základním pilířem léčby je radikální chirurgická excize s dostatečným lemem zdravé tkáně, z nechirurgických možností je metodou volby radioterapie. Zásadní bylo zavedení imunoterapie do léčby metastazujícího a lokálně pokročilého kožního spinaliomu, která přinesla významné zlepšení péče o tyto pacienty.
Dlaždicobuněčný karcinom kůže (kožní spinaliom, CSCC) představuje druhý nejčastější zhoubný kožní nádor vůbec (nejčastějším je bazocelulární karcinom).
Incidence spinaliomu
V České republice je jeho incidence obtížně dohledatelná, jelikož je vedena pod číselným označením C44 (podle Mezinárodní klasifikace nemocí), a přesná statistika je tedy vedena na kožní nádory obecně označované jako nemelanomové kožní nádory. Incidence těchto nádorů je v České republice 227,9 na 100 tis. obyvatel s úmrtností 1,76 na 100 tis. obyvatel (ÚZIS, 2021). Nicméně incidence v době před pandemií COVID-19 byla dokonce 270 na 100 tis. obyvatel, což může poukazovat na výrazně nižší tendenci vyhledávat preventivní kožní vyšetření v důsledku restriktivních opatření při pandemii a menší záchyt těchto nádorů. V posledním statisticky dostupném roce je již ale vidět opět nárůst této incidence (209 vs. 227 na 100 tis. rok 2020 vs. 2021). V USA je incidence spinaliomu více než 1 milion případů ročně, navíc za poslední tři desetiletí se zvýšila z 50 % na 300 % a odhaduje se, že do roku 2030 bude incidence v evropských zemích dvojnásobná oproti současnému stavu.
Patofyziologie onemocnění
Spinaliom vzniká z maligní proliferace epidermálních keratinocytů. Existují environmentální a konstituční rizikové faktory, jako je vyšší věk, mužské pohlaví, světlá pleť nebo imunosuprese (zejména pak u pacientů s orgánovou transplantací). Chronická expozice UV zářením je nejvýznamnějším environmentálním faktorem spojeným s indukcí spinaliomu. UV záření se podílí i na vzniku tzv. obligátních prekanceróz, jako je aktinická keratóza (AK), která může progredovat do invazivního spinaliomu. Mezi další obligátní prekancerózy patří i vliv dlouhodobého působení chemických kancerogenů, jako jsou arzen a dehet. Z fakultativních prekanceróz je nutné zmínit vznik spinaliomu v terénu chronických ran a defektů.
I když kožní spinaliom obvykle vykazuje příznivé klinické chování, může být lokálně invazivní a metastatický. Kožní spinaliom je druhá nejčastější příčina úmrtí na zhoubné nádory kůže a po melanomu je odpovědný za většinu úmrtí na nádory kůže u lidí starších 85 let. Desetileté přežití po radikální excizi však přesahuje 90 %, ale dramaticky klesá při diagnostice metastatického postižení.
Klinické projevy
Klinicky kožní spinaliom představuje noduly a tumorózní léze, nejčastěji barvy kůže, nebo erytematózní projevy s tvorbou krust. Projevy mohou být také erodované až ulcerativní (obrázek 1). Počínající léze charakteru karcinom in situ jsou nespecifické erytematózní a deskvamující projevy s tvorbou krust (obrázek 2). Spinaliom postihuje zpravidla kůži solární lokalizace (obličej, ušní boltce, krk, dekolt, hřbety rukou), ale může se vyskytovat v jakékoliv lokalizaci včetně přechodů kůže a sliznic v oblasti rtů a anogenitální.
Léčebné přístupy
Navzdory všem pokrokům v léčbě onkologických onemocnění a zavádění nových léčebných schémat je nadále základem léčby kožního spinaliomu radikální chirurgická excize.
K rozhodování o správném terapeutickém postupu patří i znalost stagingu a gradingu onemocnění. V histologickém vyšetření nás zajímá hloubka nádoru (v mm), buněčná diferenciace (histologický grading), perineurální šíření a např. i histologický podtyp. Hloubka nádoru větší než 6 mm představuje až 30% riziko vzniku lokálních recidiv a uzlinového postižení. Perineurální šíření je negativní prognostický faktor s rizikem 30–50 % metastazování i přes radikální excizi a málo diferencované spinaliomy mají 2–3× vyšší riziko recidivy oproti dobře diferencovaným nádorům.
Chirurgická léčba
Většina kožních spinaliomů je dobře léčitelná radikální chirurgickou excizí. Existuje však podskupina nádorů (nízce diferencovaných) se zvýšeným rizikem lokálních recidiv a tvorbou časných uzlinových nebo vzdálených metastáz, zejména pak u imunokompromitovaných jedinců. Doporučení pro léčbu jsou obecně založena na retrospektivních datech, konsenzuálním názoru a extrapolaci dat z chirurgické léčby bazocelulárního karcinomu. Při volbě nejvhodnější terapie je třeba vzít v úvahu i míru možné recidivy, zachování funkce, očekávání pacienta a potenciální komplikace mnohdy z náročných operačních zákroků.
Kožní spinaliom je často charakterizován asymetrickým subklinickým rozšířením nádorových buněk za klinicky viditelnou lézi.
Aby bylo zajištěno úplné odstranění s histologicky negativními okraji, musí zahrnovat okraj klinicky normálně se objevující kůže kolem nádoru a okolního erytému. Podle řady srovnávacích retrospektivních studií autoři uváděli průměrnou míru lokálních recidiv 5,4 % (95% interval spolehlivosti, 2,5–9,1 [n = 1 144]), s okraji excize v rozmezí od 2 do 10 mm. Na základě dostupných údajů a konsenzuálního názoru doporučují tedy radikalitu excize minimálně s okrajem 4–6 mm do zdravé tkáně pro standardní excizi spinaliomů s nízkým rizikem (dobře diferencované spinaliomy).
U vybraných vysoce rizikových nádorů (nízce diferencovaných) lze zvážit standardní excizi, ale s radikalitou lemu až 10 mm a více. Při výběru chirurgické léčebné modality bez kompletního posouzení bezpečnostního lemu pro vysoce rizikové spinaliomy se však doporučuje velká opatrnost. Pokud se u vysoce rizikových nádorů provádí standardní excize v anatomicky nepříznivých lokalitách, doporučuje se krytí kožním štěpem nebo hojení per secundam. Je-li indikováno definitivní chirurgické řešení v tzv. druhé době a operační výkon vyžaduje významnou přestavbu tkáně, uzavření by mělo být odloženo, dokud nebudou potvrzeny histologicky negativní okraje excidované léze.
Vybraná chirurgická pracoviště provádějí navíc i tzv. Mohsovu mikrografickou operaci. Jedná se o přesnou chirurgickou techniku, při které je úplná excize nádoru kontrolována mikroskopickým vyšetřením okrajů. Tato metoda nabízí nejvyšší míru radikality a zároveň maximalizuje uchování zdravé tkáně. V Mohsově chirurgické technice (MMS) se histologické zpracování provádí při chirurgickém výkonu peroperační biopsií, kde se hodnotí excizní okraje odebrané technikou zvanou „embedding“. Tato technika umožňuje provádění vodorovných řezů zahrnujících i všechny hluboké a radiální okraje excize. Pokud je v těchto řezech viditelný nádor, znamená to, že excize je neúplná a je nutná další radikalita, která je opět histologicky kontrolována. V systematickém přehledu literatury provedeném od roku 1940 Rowe a jeho kolegové uvedli pětiletou míru lokálních recidiv 3,1 % (n = 2 065) pro primární kožní spinaliomy operované MMS technikou.
Nechirugické možnosti léčby
Není-li chirurgická léčba proveditelná, lze u nádorů s nízkým rizikem zvážit nechirurgické přístupy s tím, že míra dlouhodobého vyléčení může být nižší a riziko lokálních recidiv je poměrně vysoké.
Primární radioterapii lze použít při situacích, kdy operace není proveditelná, je kontraindikovaná nebo ji pacient po diskuzi o rizicích a přínosech odmítá. K léčbě CSCC lze použít několik různých typů radioterapie, včetně povrchové radioterapie, izotopové brachyterapie (intersticiální nebo lokální kontakt) nebo externího záření elektronovými paprsky. Ačkoliv je procento pacientů ošetřených brachyterapií relativně nízké, lze s touto terapií zejména u starších a polymorbidních pacientů dosáhnout překvapivě dobrých výsledků. Obecně ale převládá názor, že primární nebo adjuvantní radioterapie je účinná léčebná možnost pro vybrané pacienty, která sice vede k dobré kontrole nádoru, ale s vědomím, že míra vyléčení může být nižší a riziko recidiv poměrně vysoké. Menší (málo invazivní a diferencované) nádory mohou lépe reagovat na radioterapii než invazivní formy spinaliomů. Stejně jako u jiných nechirurgických přístupů dostupná data o radioterapii jsou omezena malým počtem pacientů a proměnlivou délkou sledování potřebnou k detekci lokálních nebo regionálních recidiv, která by byla statisticky významná. U pacientů s nízce diferencovaným CSCC s perineurální invazí nebo s vysokým rizikem regionálních či vzdálených metastáz lze zvážit po chirurgické léčbě adjuvantní radioterapii.
Fotodynamická terapie (PDT) je dvousložková léčba sestávající z topické aplikace fotosenzibilizátoru, buď kyseliny 5-aminolevulové (ALA) nebo methylaminolevulinátu (MAL), s následnou jedno- až několikahodinovou inkubací světelným ozařováním, typicky modrým, červeným nebo širokopásmový zdrojem světla. Dostupné údaje pro PDT a laserovou terapii v současnosti nepodporují účinnost ani jedné z modalit v léčbě spinaliomu.
Další možností je lokální léčba. Dostupné údaje v současnosti ale nepodporují použití topických modalit pro léčbu kožních forem spinaliomů. Z lokálních preparátů lze diskutovat efekt imiquimodu nebo 5-fluorouracilu (5-FU) v léčbě spinaliomu (kromě SCC in situ, kde tato léčba je adekvátní metodou volby). Vzhledem k tomu, že použití 5-FU obvykle vede k výraznému erytému, erozím a krustám trvajícím až několik týdnů, následná snížená compliance pacientů s léčebným režimem může vést ke snížení účinnosti. Podobný je i efekt imiquimodu, který může být komplikován výslednými tkáňovými účinky, včetně erytému, edému, tvorby erozí, ulcerací a krust. Navíc použití imiquimodu na větší plochy může být spojeno se systémovými symptomy, včetně únavy, příznaků podobných chřipce, jako jsou myalgie a bolesti hlavy.
Určité postavení v léčbě CSCC má i kryoterapie. Vzhledem k nedostatečné histologické kontrole okrajů s tímto přístupem a také známému riziku subklinického šíření spinaliomu by kryochirurgie měla být zvažována pouze u lézí s nízkým rizikem, kdy jsou účinnější terapie kontraindikovány nebo nepraktické. Cílem kryochirurgie při léčbě spinaliomu je způsobit selektivní destrukci stejného objemu tkáně, který by byl odstraněn standardní excizí. Ačkoli se kryochirurgie často používá k léčbě kožních prekanceróz (tj. aktinických keratóz) nebo bazocelulárního karcinomu, jsou k dispozici omezené údaje o jejím použití pro terapii spinaliomu.
Léčba metastazujícího a lokálně pokročilého spinaliomu – systémová léčba
V těchto případech se jedná o závažné postižení, které již nelze řešit radikálním chirurgickým výkonem, případně ani radioterapií a nabízí pro pacienty dvě léčebné možnosti v podobě chemoterapie, a především moderní imunoterapie tzv. checkpoint inhibitory. Chemoterapie je v současné době považována za léčbu paliativní. Většinou se používá kombinace cisplatiny a 5-FU, nebo cisplatiny a doxorubicunu.
Imunoterapie
Imunoterapie je založena na stimulaci imunitního systému odblokováním kontrolních imunitních mechanizmů (kontrolních bodů imunity) s cílem posílit rozpoznávání nádorových neoantigenů. V současné době je pro imunoterapii spinaliomu schválena léčba protilátkou anti-PD-1 cemiplimab. Cemiplimab je plně humánní monoklonální protilátka IgG4, která se váže na receptor programované buněčné smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Výsledkem zapojení PD-1 a jeho ligandů PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány antigen prezentujícími buňkami a mohou být exprimovány nádorovými i jinými buňkami v mikroprostředí nádoru. Následně dochází k inhibici regulačních funkcí T lymfocytů, jejich následné proliferaci, sekreci cytokinů a především inhibici cytotoxické aktivity. Prostřednictvím blokády vazby PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2 cemiplimab potencuje aktivitu T lymfocytů s významnou protinádorovou odpovědí.
Účinnost a bezpečnost cemiplimabu u pacientů s metastazujícím (uzlinové nebo vzdálené metastázy) mCSCC nebo lokálně pokročilým laCSCC, kteří nemohli podstoupit kurativní operaci či radioterapii, byla hodnocena v klinické studii R2810-ONC-1540 (Studie 1540). Do této studie fáze 2 bylo zařazeno 193 pacientů se srovnáním podávané dávky 3 mg/kg každé dva týdny (u metastazujícího i lokálně pokročilého CSCC) a jednotné dávky 350 mg podávané každé tři týdny (pouze u metastazujícího CSCC). V prezentovaných výsledcích byla zaznamenána objektivní odpověď (ORR) 49,2 % u pacientů s mCSCC (95% míra spolehlivosti (CI), 35,9–62,5) s aplikací 3 mg/kg každé 2 týdny, 43,6 % (95% CI, 32,4–55,3) u pacientů s laCSCC a aplikací 3 mg/kg každé 2 týdny a 39,3 % (95% CI, 26,5–53,2) u pacientů s mCSCC léčených jednotnou dávkou 350 mg každé 3 týdny. Kompletní a částečná terapeutická odpověď byla dosažena u 49,1 % (mCSCC) v první skupině, 44,6 % u pacientů ve druhé skupině (laCSCC) a 39,3 % ve třetí skupině (mCSCC). I když publikované výsledky jsou velice nadějné, nevýhodou jsou zatím nedostupná data z dlouhodobých sledování.
Poměrně zajímavých výsledků bylo dosaženo i v neoadjuvantní studii fáze II (NCT04154943) u pacientů klinického stadia II, III a IV bez detekce orgánových metastáz. Cemiplimab byl podáván každé 3 týdny v dávce 350 mg až do dosažení maximálně 4 dávek s následným radikálním chirurgickým ošetřením. Celkem bylo zařazeno 79 pacientů, kterým byl podáván neoadjuvantně cemiplimab. Nezávislá (hodnoceno nezávislými patology) patologická kompletní odpověď byla pozorována u 40 pacientů (51 %; 95% CI, 39–62) a patologická významná (takřka kompletní) odpověď u 10 pacientů (13 %; 95 % CI, 6–22). Objektivní terapeutická odpověď byla pozorována u 54 pacientů (68 %; 95 % CI, 57–78). Imunitně podmíněné nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly pozorovány u 14 pacientů (18 %), což je v souladu i s obdobnou terapií např. u imunoterapie metastazujícího melanomu.
V současné době je cemiplimab plně hrazen z veřejného zdravotnictví za splněných indikačních podmínek, tj. nemožnosti podstoupit kurativní chirurgický výkon či radioterapii (obrázky 3 a 4). Tato forma léčby přináší doslova revoluční změnu v péči o tyto pacienty, podobně jako zavedení imunoterapie do léčby metastazujícího melanomu. Poměrně zásadní je i rychlost nástupu terapeutické odpovědi, která je mnohdy patrná již do dvou měsíců od zahájené terapie.
Závěr
Léčba CSCC nadále představuje především radikální chirurgické techniky. Samotná radikalita výkonu je závislá na histologickém typu a rizikovosti CSCC (diferenciace nádoru, hloubka invaze, perineurální šíření apod.). U méně rizikových nálezů se doporučuje lem 4–6 mm, u vysoce rizikových lem pak 10–20 mm. Vedle chirurgických možností léčby je za určitých okolností možné indikovat radioterapii. Jiné možnosti nechirurgické léčby (PDT, lokální terapie 5-FU, kryoterapie) mají nejisté výsledky a jsou zatíženy četnými lokálními recidivami. Tyto metody lze spíše použít jen u nízkorizikových karcinomů. Při metastatickém a lokálně pokročilém postižení (které nelze řešit chirurgicky či radioterapií) je standardem léčby imunoterapie anti-PD-1 protilátkou cemiplimabem, která je testována i v neoadjuvantním podání.
MUDr. Linda Řandová
Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
doc. MUDr. Ondřej Kodet, Ph.D.
Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Anatomický ústav 1. LF UK Praha
BIOCEV – Biotechnologické a biomedicínské centrum Akademie věd a Univerzity Karlovy ve Vestci u Prahy