Kongres European Society for Medical Oncology (ESMO) pravidelně prezentuje slibné nové poznatky, které by mohly pomoci zlepšit péči o onkologické pacienty. Toto poslání vrchovatou měrou naplnil i letos, přestože z důvodu pandemie COVID-19 dostal virtuální formu. Odborný program ESMO Virtual Congress 2020 rozhodně nezklamal. Příkladem je i sympozium věnované pokrokům ve strategiích léčby karcinomu plic, o němž referujeme níže.
Sympozium zahájil Dr. David Spigel, ředitel programu pro rakovinu plic ze Sarah Cannon Research Institute v Nashvillu, USA. Hned na úvod však důrazně upozornil, že v průběhu sympozia mohou zaznít data o přípravcích nebo indikacích, které nemusejí být v řadě zemí schváleny. Jejich prezentace by tak měla být vnímána v duchu práva vědecké a lékařské komunity být plně informována o vědeckém a medicínském pokroku, nikoli jako doporučení pro léčbu pacientů. Vyzval lékaře v auditoriu, aby si vždy ověřili svou lokální možnost preskripce.
Imunoterapie mění paradigma léčby extenzivního stadia SCLC…
Dr. Spigel se rovněž ujal první přednášky. Připomněl, že posuny v léčbě malobuněčného karcinomu plic (SCLC) v uplynulých 30 letech se týkaly především chemoterapie (CHT) a radioterapie (RT) a že až v letech 2018 a 2019 vstoupila i do léčby této závažné diagnózy imunoterapie (IT).
Kombinace CHT + IT se stala novým standardem péče v 1. linii léčby extenzivního SCLC. Americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) i Evropská léková agentura (EMA) schválily režimy použité ve studiích IMpower133 a CASPIAN. EMA přitom schválila režim použitý ve studii CASPIAN 1. září 2020, takže v době konání kongresu ESMO 2020 se jednalo o horkou novinku.
V březnu 2019 byla pro 1. linii schválena kombinace atezolizumab + etopozid + CHT založená na platině (karboplatina), a to na základě výsledků randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III IMpower133 (n = 403).
Mezinárodní multicentrická randomizovaná, otevřená studie fáze III CASPIAN pro změnu prokázala účinnost kombinace CHT s durvalumabem. Přidání durvalumabu k etopozidu + cis- nebo karboplatině signifikantně zlepšilo celkové přežití (z angl. 13,0 vs. 10,3 měsíce) a podíl pacientů, kteří byli naživu po 18 měsících (34 % vs. 25 %).
Dr. Spigel doplnil, že vyvíjeny jsou další látky i nové strategie. Probíhající výzkum se podle jeho slov snaží zodpovědět důležité klinické otázky týkající se role kombinace imuno- a chemoterapie s ozařováním hrudníku a identifikace biomarkerů jako pomocníků pro výběr vhodných pacientů.
… a umožňuje klinické pokroky u neresekovatelného NSCLC ve 3. stadiu
Zbývající část sympozia se věnovala nemalobuněčnému Ca plic (NSCLC), konkrétně novinkám v léčbě jeho různých stadií. Na neresekovatelný NSCLC ve stadiu III se zaměřil prof. Johan Vansteenkiste z Catholic University of Leuven, Belgie.
V první řadě upozornil na heterogenitu tohoto onemocnění. Řešením je podle něj personalizace terapie na základě charakteristiky konkrétního pacienta. Vyzdvihl zásadní význam multidisciplinárního týmu, v němž by v případě této diagnózy neměli chybět onkolog, pneumolog, chirurg, specialista na zobrazovací metody, radiolog, patolog. Jak bylo publikováno, mezioborová diskuse u Ca plic dokáže zlepšit celkové přežití (Stone et al., Lung Cancer 2018).
U NSCLC ve 3. stadiu je podle prof. Vansteenkista navíc potřeba počítat s tím, že heterogenní skupinu tvoří i pacienti – 20 % má potenciálně resekovatelný nádor, 20 % nemůže podstoupit radikální léčbu a 60 % má nádor neresekovatelný.
Posun v léčbě neresekovatelného NSCLC ve stadiu III přinesla souběžná (konkomitantní) chemoradioterapie (z angl. cCRT). Studie prokazují, že pacienti s lokálně pokročilým NSCLC profitují více z konkomitantní CRT než ze sekvenční CHT a RT, a cCRT u nich dnes představuje standardní léčbu. Nicméně u většiny pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým NSCLC dochází i přes cCRT k progresi.
Milník jménem PACIFIC
Milníkem v léčbě lokálně pokročilého NSCLC se jeví studie PACIFIC, která doložila, že výsledky pacientů, u nichž po chemoradioterapii nedošlo k progresi, může zlepšit konsolidační imunoterapie, konkrétně v této studii léčba durvalumabem.
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III PACIFIC dostávali pacienti s neresekovatelným NSCLC ve stadiu III, který neprogredoval po cCRT, každé dva týdny po dobu jednoho roku durvalumab 10 mg/kg, nebo placebo. První analýza ukázala v rameni s durvalumabem statisticky signifikantně a klinicky relevantně lepší přežití bez progrese (z angl. PFS), druhá statisticky signifikantní prodloužení OS. Postup byl dobře tolerován, měl zvládnutelný bezpečnostní profil a nebyl zvýšen výskyt pneumonitidy grade 3+.
ESMO 2020: aktualizace dat o režimu PACIFIC
Během ESMO Virtual Congress 2020 zazněly o režimu PACIFIC důležité nové údaje: prokázalo se, že durvalumab významně zvyšuje pravděpodobnost 4letého OS (49,6 % vs. 36,3 % v placebové větvi; HR 0,71). „Jedná se o první studii ukazující výhodu v ukazateli přežití u nemetastazujícího NSCLC,“ konstatoval přednášející.
Studie fáze III nyní zkoumají strategii, kdy je nejprve podávána kombinace cCRT + IT a následně konsolidační IT. Ve studii PACIFIC-2 se jedná o kombinaci cCRT + durvalumab s následnou konsolidační léčbou durvalumabem (rameno 1) oproti režimu cCRT + placebo s následnou konsolidací placebem. Konsolidační léčba bude nasazena pacientům, u nichž po kombinaci CHT + IT onemocnění neprogredovalo. Režim PACIFIC se také stal kontrolním ramenem ve studiích, kde je použita jiná imunoterapie než durvalumab (M7824, CheckMate-73L).
Prof. Vansteenkiste doplnil doporučení ESMO pro podpůrnou péči o pacienty s Ca plic, kteří podstupují cCRT: ukončení kouření, profylaxe nauzey a zvracení, prevence akutní ezofagitidy a dysfagie, nutrice před a během cCRT (enterální/parenterální suplementace), fyzické cvičení před a během cCRT, léčba kašle nebo dyspney, kožních reakcí, únavy, použití radioterapeutických technik k prevenci toxicity v éře imunoterapie.
Časný NSCLC s mutací EGFR:Cílená léčba po úplné chirurgické resekci
Tom John, MBBS, PhD., z Peter MacCallum Hospital v Melbourne, Austrálie, se věnoval léčbě pacientů s časným (resekovatelným) NSCLC. Upozornil, že zhruba u třetiny z nich se vyskytují mutace v genu EGFR (EGFRm) kódujícím receptor epidermálního růstového faktoru, což doložila metaanalýza 456 studií zahrnujících 115 815 pacientů s NSCLC.
Standardem péče u časného NSCLC je chirurgické řešení. V adjuvantní léčbě u nemocných s časným NSCLC a EGFRm byly zkoumány tyrozinkinázové inhibitory, které blokují aktivaci kaskády EGFR (EGFR-TKI). EGFR-TKI 1. a 2. generace ve studiích fáze III zlepšily výsledky oproti adjuvantní léčbě samotnou chemoterapií. Samotná adjuvantní CHT je u této diagnózy spojena s velkým výskytem relapsů.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie ADAURA doložila, že od EGFR-TKI lze očekávat ještě více. Byla v ní hodnocena adjuvantní léčba pomocí EGFR-TKI 3. generace osimertinibu. Adjuvantní osimertinib je podle slov Dr. Johna „první cílená látka v globální studii, která ukázala statisticky signifikantní a klinicky smysluplné zlepšení v přežití bez známek onemocnění (z angl. DFS – pozn. red.) u pacientů s NSCLC ve stadiu IB/II/IIIA s mutací EGFR“. Osimertinib přinesl signifikantní benefit v ukazateli DFS – 89 % pacientů bylo bez relapsu ve 24. měsíci. Zlepšení DFS přitom bylo zřejmé bez ohledu na to, zda pacienti před osimertinibem dostávali adjuvantní CHT. Dále bylo zjištěno, že osimertinib významně oddaluje relaps. Celkově redukoval riziko rekurence nemoci nebo úmrtí o 79 % a riziko rekurence onemocnění CNS nebo úmrtí o 82 % (CNS DFS: HR 0,18; p < 0,0001). Bezpečnostní profil osimertinibu v této studii nepřinesl žádná nová zjištění nad rámec již známých. „Adjuvantní osimertinib poskytne efektivnější, praxi měnící léčbu pro pacienty s NSCLC ve stadiu IB/II/IIIA s mutací EGFR po kompletní resekci nádoru,“ uvedl Dr. John.
V závěru zdůraznil význam screeningu u všech pacientů s NSCLC podstupujících operaci, a to kvůli zjištění přítomnosti EGFRm.
Pokročilý NSCLC s EGFRm: cílená léčba pro lepší výsledky
Příchod EGFR-TKI znamenal pokrok také u lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC s EGFRm. Dr. David Planchard z Institutu Gustave Roussy ve Villejuifu, Francie, připomněl, že ve studiích EGFR-TKI 1. a 2. generace podávané v 1. linii zlepšily PFS oproti chemoterapii. Problémem ale bývá získaná rezistence vůči těmto lékům. Nejčastější příčinou se ukázala být modifikace cílového genu EGFR T790M (40–55 %), za ni se co do míry výskytu řadí amplifikace ERBB2 (10–15 %), amplifikace EGFR souběžně s T790M (cca 10 %), transformace SCLC (cca 10 %) a cca 10 % mechanismů zůstává neidentifikováno. Amplifikace MET bývá příčinou rezistence v 5 % případů a jen nepatrný bývá např. výskyt mutace PI3K (2–3 %), BRAF či KRAS (shodně cca 1 %).
Výše zmíněný EGFR-TKI 3. generace osimertinib ve studii AURA3 u pacientů s mutací T790M významně prodloužil medián PFS v porovnání s CHT (10,1 vs. 4,4 měsíce).
K osimertinibu ve 2. linii se dostanou jen 3 z 10 pacientů
Jaká je tedy optimální sekvence léčby při mutaci EGFR? Na základě výsledků studie AURA3 by u pacientů s EGFRm v případě progrese na TKI 1. nebo 2. generace měl být v případě pozitivní mutace T790M zvolen jako 2. linie osimertinib a po další progresi jako 3. linie CHT. Pokud u pacientů není přítomna mutace T790M, volí se jako 2. linie chemoterapie.
Dr. Planchard ovšem upozornil na závažnou skutečnost: pokud 10 pacientů s EGFRm zahájí léčbu gefitinibem/erlotinibem/afatinibem, pouze 3 budou vhodní pro osimertinib coby 2. linii léčby. Vysvětlil to následovně: 7 z 10 pacientů s EGFRm v případě progrese na EGFR-TKI 1. či 2. generace se dostane k terapii 2. linie (nezemřou již na 1. linii léčby nebo nebude nutné zvolit u nich již nyní jen paliativní péči), zhruba 5 z těchto 7 pacientů obdrží validní výsledky testu T790M (budou vhodní pro tkáňovou biopsii a budou ji moci podstoupit, vzorek tkáně bude dostatečný atd.) a zhruba tři z těchto pěti budou T790Mpozitivní.
Studie FLAURA podložila posun osimertinibu do 1. linie
Na základě důkazů ze studií se osimertinib stal novým standardem 1. linie léčby pokročilého NSCLC s EGFRm. Stěžejní oporu pro tento krok poskytla zejména studie FLAURA, v níž osimertinib podávaný v 1. linii téměř zdvojnásobil medián PFS oproti jinému (komparátorovému) EGFR-TKI (gefitinib nebo erlotinib) (18,9 vs. 10,2 měsíce; HR 0,46, p < 0,0001) a zlepšil PFS napříč podskupinami.
Globální randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III FLAURA zahrnula dospělé pacienty s pokročilým NSCLC s EGFRm, kteří dosud nebyli systémově léčeni pro toto onemocnění ani neužívali EGFR-TKI. Zařazeni byli i neurologicky stabilní nemocní s metastatickým postižením CNS. Pacienti byli rozděleni v poměru 1 : 1 k užívání osimertinibu, nebo komparátorového EGFR-TKI.
V rámci studie bylo možné, aby pacienti, kteří užívali komparátorový EGFR-TKI, byla u nich radiologicky potvrzena progrese onemocnění a měli mutační status EGFR T790M, přešli na osimertinib (z angl. crossover). Dr. Planchard demonstroval míru crossoverů a subsekventních druholiniových terapií k datu hodnocení:
V rameni, kde 1. linii tvořil komparátorový EGFR-TKI (n = 277):
* 5 % pacientů pokračovalo v léčbě 1. linií
* 30 % pacientů nemohlo dostat 2. linii léčby
* 65 % pacientů dostalo 2. linii a z nich 47 % osimertinib, 27 % jiný EGFR-TKI, 22 % cytotoxickou CHT a 4 % jinou terapeutickou možnost
– čili 31 % (85 z 277) z celkového počtu pacientů v tomto rameni obdrželo jako 2. linii osimertinib
V rameni, kde 1. linii tvořil osimertinib (n = 279):
* 22 % pokračovalo v léčbě 1. linií
* 31 % pacientů nemohlo dostat 2. linii léčby
* 48 % pacientů dostalo 2. linii a z nich 29 % EGFR-TKI jiný než osimertinib, 68 % cytotoxickou CHT a 3 % jinou terapeutickou možnost.
Zlepšení OS a dobrý bezpečnostní profil
Celkové přežití bylo hlavním sekundárním cílovým ukazatelem studie. Výsledky napříč podskupinami favorizovaly osimertinib, a to se dvěma výjimkami: obdobné výsledky osimertinibu a komparátorového EGFR-TKI, jde-li o OS, měli pacienti asijského původu a nemocní s mutací EGFR L858R. Horší výsledky osimertinibu v OS u asijské populace potvrdila i studie FLAURA China – medián OS zde byl nižší než v globální studii, nicméně i přesto byl medián OS v rameni užívajícím osimertinib klinicky smysluplně prodloužen (o 7,4 měsíce oproti komparátorovému EGFR-TKI).
Dr. Planchard konstatoval, že osimertinib ve studii FLAURA signifikantně zlepšil PFS i OS, přinesl benefit u pacientů s metastázami v mozku a projevil dobrý bezpečnostní profil. Podle dat prezentovaných Dr. Planchardem je osimertinib favorizován i při nepřímém porovnání toxicity grade 3 a 4 u EGFR-TKI 2. a 3. generace (na základě porovnání studií LUX-Lung 7, ARCHER 1050 a FLAURA) – pouze u 4 % uživatelů osimertinibu bylo potřeba snížit dávku, zatímco u dacomitinibu musela být redukována u 66 % a u afatinibu u 42 %.
Myslí se na případný vznik rezistence
Jak již bylo uvedeno, u pacientů užívajících EGFR-TKI se nezřídka vytvoří rezistence vůči léčbě. Na tuto eventualitu se tudíž pamatuje i u osimertinibu. Dr. Planchard se zmínil o zajímavé retrospektivní americké studii, v níž autoři použili údaje 62 pacientů a z nich identifikovali pacienty s metastazujícím Ca plic s EGFRm, kteří dostávali osimertinib a u nichž byly k dispozici jejich vzorky nádoru před léčbou a po progresi. Ukázalo se, že histologické transformace a jiné molekulární alterace „off-target“ byly častým mechanismem časné rezistence na prvoliniový osimertinib, „on-target“ alterace EGFR byly obvyklejší při léčbě osimertinibem ve 2. a další linii.
Může být novým cílem amplifikovaný gen MET? /MET inhibitory v klinických studiích/
Jak bylo rovněž již zmíněno výše, za rezistencí na EGFR-TKI může být u některých pacientů s NSCLC s EGFRm amplifikace genu MET. Vědci již zkoumali, zda u těchto osob lze dosáhnout odpovědi kombinovanou cílenou terapií zaměřenou na EGFR a na MET (Wu YL et al., J Clin Oncol 2018). Ve studii fáze IB/II již takto byla zkoumána kombinace capmatinib + gefitinib, ve studii fáze II provedené na souboru pacientů asijského původu (n = 19) kombinace gefitinib + tepotinib.
V nových režimech je zkoušen i osimertinib: ve studiích TATTON a SAVANNAH se jedná o kombinaci osimertinib + savolitinib, studie fáze II ORCHARD má zkoušet více režimů léčby na základě molekulárního profilu nádoru analyzovaného při progresi.
Lze kombinacemi dosáhnout více?
Dr. Planchard upozornil, že vhodnost kombinované léčby u NSCLC byla demonstrována již před mnoha lety. Mezi důvody patří potenciální synergie jejích složek i heterogenita/diverzita NSCLC s EGFRm. Výhodu tohoto přístupu prokazují studie fáze III. Kombinace gefitinib + CHT v nich prodloužila PFS i OS oproti samotnému gefitinibu a kombinace EGFR-TKI + inhibitor VEGF (studie NEJ026) nebo EGFR-TKI + inhibitor VEGFR (studie RELAY) zlepšují pravděpodobnost PFS u dosud neléčených pacientů s pokročilým NSCLC s EGFRm.
A tak už je na řadě studie fáze III FLAURA 2, která má vyhodnotit, jak kombinace osimertinib + CHT u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ovlivní (primárně) PFS. Ve fázi II jsou studie posuzující kombinaci osimertinib + bevacizumab (studie BOOSTER), resp. osimertinib + ramucirumab (studie TORG 1833) oproti samotnému osimertinibu.
Zcela na závěr Dr. Planchard shrnul doporučení pro 1. linii léčby metastazujícího NSCLC s mutací v genu EGFR, jak je uvádějí guidelines ESMO a guidelines NCCN. Tyto doporučené postupy již zohledňují nejnovější poznatky, nastíněné výše.
Eva Srbová