Vývoj onkologie za posledních 20 let spočívá v kontinuální inovaci terapeutického armamentaria a postupném ukončování zastaralého konceptu stejné léčby pro všechny „one size fits all“. Mezi klíčové pokroky v klinické onkologii patří klinická implementace personalizované a precizní onkologie a znovuobrození imunoterapie.
V časové ose vývoje protinádorové léčby byla konveční chemoterapie ve čtyřicátých letech minulého století první prokazatelně protinádorově účinnou systémovou modalitou.
Klinické využití cílené terčové bioregulační léčby bylo zahájeno až v sedmdesátých letech po identifikaci hormonálních receptorů v nádorových buňkách karcinomů prsu jako klíčové struktury přenosu nitrobuněčného maligního signálu.
Cílené klinické použití antiestrogenu tamoxifenu v léčbě karcinomů prsu se zvýšenou expresí hormonálních receptorů lze označit za počátek cílené terčové léčby. Akceleraci preklinického výzkumu a klinické aplikace cílené onkologické léčby pomocí především monoklonálních protilátek a tyrozinkinázových inhibitorů lze dát do časové souvislosti s přečtením lidského genomu. Genomicky cílená léčba se stala klinickou realitou. Bez dostupné adekvátně prováděné molekulární diagnostiky není možné správně rozhodnout při volbě účinné cílené léčby. Standardní hodnocení nádoru světelným mikroskopem se v dnešní době neobejde bez využití „molekulárního mikroskopu“, znamenající provedení komprehenzivní molekulárního vyšetření DNA a RNA sekvenování nové generace (NGS), transkriptomiku, analýzu proteinů a dalších omických metod. Klíčem ke správné léčbě je správně vybraný pacient.
Personalisovaná medicína odráží kromě nádorové heterogenity též heterogenitu hostitele, a to jak klinickou, tak genetickou. Precizní onkologiespočívá vindividualizaci léčby pro každého nemocného a pro každý nádor („léčba na míru“) na základě molekulární (genové/omické) charakteristiky nádorové choroby a genové výbavy každého pacienta. Precizní onkologická léčba je jediná cesta, jak dosáhnout nejlepší léčebné odpovědi a současně
i minimalizovat nežádoucí účinky. V pregenomické éře byla nádorová onemocnění klasifikována na základě primární lokalizace nádoru a histologie. Dříve morfologicky stejné nádory (podle optického mikroskopu) mohou být
z molekulárního pohledu odlišné (podle molekulárního mikroskopu) a mohou též odlišně reagovat na stejnou léčbu. Každý zhoubný nádor je genomicky (-omicky) unikátní a teoreticky každý vyžaduje unikátní léčbu. Nadcházející genomická éra vede k molekulární identifikaci rozdílů dříve morfologicky téměř identických nádorů a k expanzivnímu nárůstu nových klinicko-molekulárněpatologických jednotek. Koncept personalizované, stratifikované a precizované medicíny definitivně ukončil historický koncept stejné léčby pro všechny ve stejném klinickém stadiu při stejném morfologickém obraze a je cestou k ukončení „necíleného“ podávání „cílené“ léčby. Implementace principů precizní medicíny založené na molekulární imunopredikci je též klíčem k optimálnímu klinickému využití „znovuobrozené“ protinádorové imunoterapie.
Cílená terčová léčba
Dosavadní (pregenomické) dělení nádorových onemocnění vychází z anatomické lokalizace primárního nádoru (karcinomy prsu, plic, tlustého střeva a konečníku, prostaty…). V onkologickém povědomí bylo dlouhodobě zafixováno, že výběr léčby (pravděpodobnost léčebné odpovědi) může být ovlivněn primární lokalizací nádoru
a nádory rozdílné primární lokalizace mohou reagovat rozdílně na stejnou léčbu.
Zavedení molekulární predikce pomocí NGS (genomická éra) umožnilo nový pohled na cílenou léčbu, neboť většina molekulárních aberací není vázána na primární lokalizaci nádoru a nádory různé primární lokalizace mohou obsahovat obdobné genetické aberace. Příkladem je ERBB2 amplifikace, která kromě karcinomů prsu může být přítomna u adenokarcinomů žaludku, karcinomů tlustého střeva a plic. Většina molekulárních aberací není vázána na primární lokalizaci nádoru a nádory různé primární lokalizace mohou obsahovat obdobné aberace (terčové struktury) a mohou být léčeny se stejnou účinností stejnou terčovou léčbou (např. „antiHER2 terapie“ může být účinná kromě karcinomů prsu rovněž u kolorektálních karcinomů a karcinomů plic).
Počátkem 21. století se ve vědecké literatuře začal objevovat termín „agnostic“ ve smyslu „nelokalizovatelný“. Termín agnosticizmus vznikl spojením řeckého záporu ἀ- se slovem γνῶσις (gnósis = poznání), á-gnósis tedy znamená nemožnost poznání: nepoznatelnost. V onkologické praxi protinádorová agnostická léčba znamená protinádorový účinek na jakoukoliv lokalizaci primárního nádoru na základě specifické molekulární a terčové alterace pro každý lék.
Precizní léčebná strategie neznamená pouze vybrat správný lék ve správné dávce pro správného pacienta ve správnou dobu, ale též inovativní použití nových léků v inovativní indikaci. U 30–40 % solidních nádorů je možné v současnosti na podkladě genomického testování (NGS) identifikovat aktivační řídicí aberace, pro které je možné nalézt odpovídající terčovou terapii. Historický vývoj systémové léčby nemalobuněčného karcinomu (NSCLC) je modelovým příkladem cesty k precizní genomicky řízené terčové léčbě. Genomicky řízená terčová léčba NSCLC se při postupné identifikaci nových cílových struktur a souběžného vývoje inovativních léků velmi rychle rozvíjí a přibývají nové indikace cíleně působících terčových biologických léků. Inovace léčebných postupů vede k odklonu od (necílené) cytostatické léčby k (cílené) terčové léčbě a precizní imunoterapii. Terčová léčba a imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce (checkpoint inhibitory) prokazatelně přispěly k průlomovému prodloužení doby přežití u pacientů ve všech klinických stadiích NSCLC. Podle doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) je také z tohoto důvodu NSCLC jednou z diagnóz, kde by se vyšetření sekvenování nové generace (new generation sequencing – NGS) mělo standardně provádět. Česká onkologická společnost JEP a Společnost českých patologů dosáhly jednáním s plátci péče plnou úhradu komprehenzivního molekulárního vyšetření zahrnujícího NGS RNA a DNA. Na pracovištích bez dostupné, adekvátně prováděné molekulární diagnostiky není možné správně rozhodnout o výběru cílené léčby. Výběr a zahájení léčby bez určení prediktivních biomarkerů nebude v brzké budoucnosti možné. Z pohledu onkologa může neznalost přítomné aberace nemocnému významně snížit šanci na dlouhodobé přežití. Neprovedení molekulárního vyšetření může nemocného poškodit. V současnosti je prediktivní testování u NSCLC standardní a zcela nezbytnou součástí komplexního diagnostického procesu před zahájením léčby. Testování metodou NGS by však aktuálně zatím nemělo nahradit stávající algoritmy testování, ale mělo by být provedeno na základě požadavku onkologa u vybraných pacientů, ať už v rámci primární diagnózy nebo v průběhu choroby.
Vybrané genetické alterace a možnosti cílené terčové léčby solidních nádorů, včetně tumor agnostické indikace, jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2. Identifikace nových cílových struktur a syntéza inovativních léků je dynamický otevřený proces, jejich seznam je tudíž vždy v minulém čase, a nemůže být proto považován za aktuálně úplný.
Tabulka 1 Genetické alterace a možnosti cílené terčové léčby
Genomická alterace | Typ nádoru | Cílená léčba |
ALK fuse | NSCLC | krizotinib, ceritinib, alektinib, brigatinib, lorlatinib |
BRAF V600E | maligní melanom | dabrafenib, vemurafenib dabrafenib + trametinib, enkorafenib + binimetinib, vemurafenib + kobimetinib, trametinib |
anaplastický karcinom štítné žlázy | dabrafenib + trametinib | |
NSCLC | dabrafenib + trametinib | |
kolorektální karcinom | En4orafenib + cetuximab | |
BRAF V600K | maligní melanom | dabrafenib + trametinib, enkorafenib + binimetinib, vemurafenib + kobimetinib, trametinib |
germinální nebo somatické mutace BRCA1/BRCA2 | ovariální karcinom, karcinom vejcovodu, peritoneální karcinom | olaparib, rukaparib, niraparib |
karcinom prostaty | olaparib, rukaparib | |
germinální mutace BRCA1/BRCA2 | ovariální karcinom, karcinom slinivky břišní | olaparib |
HER2 negativní karcinom prsu | olaparib, talazoparib | |
EGFR exon 19 delece, L858R | NSCLC | afatinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib |
EGFR exon 20 inserce | amivantamab | |
EGFR nonrezistentní mutace jiné než exon 19 delece a L858R | afatinib | |
EGFR T790M | osimertinib | |
ERBB2 amplifikace | karcinom prsu | ado-trastuzumab emtansin, kapecitabin + trastuzumab + tukatinib, neratinib, pertuzumab + trastuzumab, trastuzumab, trastuzumab deruxtecan |
karcinom jícnu a GEJ | trastuzumab | |
karcinom žaludku a GEJ | trastuzumab deruxtecan | |
FGFR2 fuse | uroteliální karcinom | erdafitinib |
cholangiokarcinom | pemigatinib, infigratinib | |
FGFR3 fuse/mutace | uroteliální karcinom | erdafitinib |
GIS-pozitivní nebo HRD-pozitivní | ovariální karcinom | niraparib |
KRAS G12C mutace | NSCLC | sotorasib |
MET exon 14 skipping mutace | NSCLC | kapmatinib, tepotinib |
dMMR/MSI-H | kolorektální karcinom | pembrolizumab, ipilimumab + nivolumab, nivolumab |
karcinom endometria | dostarlimab | |
PDGFRA exon 18 mutace | GIST | avapritinib |
mutace PIK3CA | karcinom prsu HER2 neg HER pos | fulvestrant + alpelisib |
RET fuse | NSCLC, karcinom štítné žlázy | pralsetinib, selperkatinib |
RET mutace | medulární karcinom štítné žlázy | pralsetinib, selperkatinib |
ROS1 fuse | NSCLC | krizotinib, entrektinib |
dMMR – mismatch repair deficience (deficit opravy chybného párování), GIS – skóre genomické instability, HRD – deficience homologní rekombinace, MSI-H – vysoká mikrosatelitová nestabilita, NTRK – neurotrofní tyrozinreceptorová kináza, TMB-H – vysoká mutační nálož
Tabulka 2 Tumor agnostická indikace
Genomická alterace | Typ nádoru | Cílená léčba |
NTRK1/NTRK2/NTRK3 fuse | solidní nádory | entrektinib, larotrectinib |
MSI-H, TMB-H | solidní nádory | pembrolizumab |
Precizní imunoterapie
Průlomem v protinádorové imunoterapii je klinické využití blokády imunitních kontrolních bodů (immune checkpoint blockade – ICB), která vedla ke „znovuobrození“ protinádorové imunoterapie a odstartovala éru cílené protinádorové imunoterapie.
První zmínky o „imunoterapii“ v onkologii lze datovat na konec 19. století, kdy chirurg William Coley jako první popsal, že inokulace bakteriálního substrátu získaného z míst zánětu přímo do nádoru (sarkom) vede ke zmenšení nádorové masy. Účinnost tohoto postupu byla klinicky marginální a ve své době postrádala vysvětlení mechanizmu účinku. Receptor programované buněčné smrti (the programmed cell death protein 1 receptor PD-1) byl poprvé zmíněn v časných devadesátých letech minulého století v rámci studia exprese při indukci apoptózy u T buněčných hybridomů. Revoluční klinický význam imunoterapie check point inhibitory potvrdilo udělení Nobelovy ceny za medicínu a fyziologii v roce 2018 Jamesu P. Allisonovi za „rozluštění“ úlohy cytotoxického T lymfocytárního antigenu 4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein CTLA-4) a Tasuku Honjovi za popis receptoru a ligandy programované buněčné smrti (programmed cell death protein 1 receptor PD-1 / programmed cell death protein ligand 1 PD-1 /
PD-L1).
Na rozdíl od chemoterapie a terčové léčby „check point inhibitory“ nepůsobí přímo cytotoxicky na nádorové buňky, ale léčba vede k obnovení nádorem paralyzované imunity hostitele nemoci. Limitací této terapeutické modality je nedostatek validovaných prediktivních biomarkerů a imunomarkerů, které jsou nezbytné pro zúžení terapeutického hrdla při výběru nemocných.
Klinickým omylem je, že ICB je léčbou pro všechny solidní nádory. Platí zde stejná pravidla precizní medicíny jako
u léčby terčové. Pro účinné fungování protinádorové imunitní odpovědi je nutná správná funkce imunitního systému, včetně tří klíčových funkcí T lymfocytů – generace a aktivace cytotoxických T lymfocytů, jejich infiltrace do nádorové tkáně, rozpoznání a cílená destrukce nádorových buněk.
Precizní imunoterapie poskytuje unikátní možnost zlepšení účinnosti cestou precizní selekce nemocných pomocí inovativních imunobiomarkerů, umožní modulaci účinnosti imunoterapie kombinací s jinými modalitami včetně úpravy mikroprostředí. Není to léčba bez nežádoucích účinků. Nutné je okamžité řešení při výskytu nežádoucích účinků a rovněž trvalé sledování a monitorace rizika orgánového poškození. Imunoterapie vyžaduje odlišné hodnocení účinnosti léčby ve srovnání s chemoterapií. Pravděpodobnost léčebné odpovědi se zvyšuje s narůstající expresí PD-L1, ale u některých PD-L1 negativních nádorů lze navodit léčebnou odpověď. Identifikace
a validace dalších prediktorů je proto klinickou urgencí.
Na základě cyklu protinádorové imunitní odpovědi byly popsány tři základní imunitní fenotypy, které vycházeji ze zastoupení T lymfocytů v nádoru a jejich aktivity v nádorovém mikroprostředí. Základní imunitní fenotypy zahrnují fenotyp bez zánětlivé infiltrace (immune desert), fenotyp s infiltací nádorové periferie (immune excluded)
a fenotyp se zánětlivou infiltrací (immune inflamed).
Nádory bez zánětlivé infiltrace jsou charakterizovány nedostatečně rozvinutou imunitní reakcí, jsou nedostatečně infiltrovány lymfocyty, zřídka exprimují PD-L1 a jsou na opačném konci v míře imunitní reakce nádoru. Jsou to většinou vysoce proliferující nádory, pro něž je charakteristická nízká exprese markerů vyjadřujících přítomnost antigenů, včetně MHC třídy I.
Nádory se zánětlivou infiltrací jsou charakterizovány přítomností tumor infiltrujících lymfocytů (TIL), vysokou hustotou CD8+ T buněk produkujících IFNγ, expresi PD-L1 na tumor infiltrujících imunitních buňkách, možnou genomickou nestabilitou a přítomností preexistující protinádorové imunitní odpovědi. Rozpoznání imunitního fenotypu může významně přispět v rozhodovacím procesu a volbě terapeutické strategie. U „studených“, nedostačně imunogenních nádorů je nutno modulovat účinek ICB kombinací s jinými modalitami.
Až u 70 % zhoubných nádorů není patrná protinádorová imunitní reakce v nádorovém mikroprostředí. Kombinace blokátorů kontrolních bodů imunitní reakce s protinádorovými vakcínami je cestou, jak indukovat protinádorovou imunitu u primárně „imunorezistentních“ nádorů. Velmi perspektivní, zatím „neprošlapanou“ cestou je intervenční modulace střevního mikrobiomu. Cestou k precizní imunoterapii je imuno-omika. Současné rozpoznané imunoprediktory jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3 Znaky předpovídající odpověď na anti-PD-1/PD-L1 IT
PD-L1(exprese) |
Mikrosatelitová nestabilita (MSI-high status) |
MSI je prediktorem účinnosti blokády kontrolních bodů anti-PD1, ale odpovídají i některé MSS – „MST“ |
Ostatní hypermutační fenotypy, např. POLE |
Imunoskóre |
Nádory asociované s virovými antigeny (EBV, HCV, HPV) |
Imunologicky příznivý mikrobiom |
Mutační nálož |
Kvalita neoepitopů |
Závěr
Při rozvoji precizní genomické medicíny „zasáhl“ klinickou onkologii exponenciální nárůst medicínských informací. Důsledky trvalého nárůstu vědeckých informací odhadl v osmdesátých letech minulého století profesor Vladimír Vondráček: „Věda se rozrostla katastrofálně, tragicky. Nelze zvládnout všechny informace oboru ani jejich poměrně malou část. Z toho rezultují pro některé osoby těžké výčitky. Je obtížné stanovit ideální typ moderního vědeckého pracovníka, jeho rozložení vědomostí. Svůj obor samozřejmě má znát, některé jeho části intenzivně, ale má mít
i určité všeobecné vzdělání a dopňovat si je, aby mohl někdy pochopit neočekávané souvislosti a vztahy. “Nárůst nových medicínských informací přináší nárůst individuálních „řešení“ klinických situací, které vyžadují mezioborové řešení. Klíčem rozhodovacího procesu při indikaci chirurgické intervence a časové sekvence multimodalitní léčby časných, lokálně pokročilých a metastatických stadií solidních nádorů je proto rozhodnutí multidisciplinárního týmu.
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Onkologická klinika 1. LF UK VFN a ÚVN, ÚRO NNB, IPVZ Praha