Asthma bronchiale patří mezi častá chronická onemocnění. U většiny pacientů lze dosáhnout pomocí pravidelné léčby dobrou kontrolu příznaků. Asi u 5 % astmatiků s těžkým problematickým astmatem však nelze dosáhnout odeznění příznaků ani pomocí maximální standardní léčby. U těchto pacientů, ještě před nasazením trvalé kortikoterapie, je nutno zvážit cílenou biologickou léčbu. V dnešní době máme na výběr již několik molekul. Biologická léčba má oproti kortikosteroidům příznivý bezpečnostní profil. Očekávaným efektem je snížení/odeznění exacerbací nebo redukce/vysazení trvalé systémové kortikosteroidní léčby.
Asthma bronchiale je heterogenní chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest charakterizované průduškovou hyperreaktivitou a variabilní obstrukcí. Odhaduje se, že astmatem trpí celosvětově víc než 300 milionů lidí. Většina pacientů může dosáhnout kontroly příznaků nemoci pomocí standardní udržovací léčby. Část astmatiků (přibližně 5 %) však nedosáhne dostatečné kontroly i přes užívaní maximálních dávek a kombinací standardních antiastmatik.
Obtížně léčitelné a těžké refrakterní astma
Těžké astma je astma vyžadující ke své kontrole středně vysoké až vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů (IKS) v kombinaci s dlouhodobě působícími β2-mimetikay (LABA), ev. dalšími kortikoidy šetřicími léky (dlouhodobě působící anticholinergika – LAMA, antileukotrieny, teofyliny). Pokud není u pacienta dosaženo kontroly navzdory preskripci výše uvedené maximální farmakoterapie, jedná se buď o obtížně léčitelné astma (OLA) nebo o těžké refrakterní astma (TRA). Pojem obtížně léčitelné astma představuje situaci, kdy důvodem nedostatečné kontroly astmatu jsou nepoznané, resp. nedostatečně ovlivněné komorbidity a komplikující situace, nízká adherence k léčbě, trvající expozice alergenům a/nebo profesním noxám, kouření atp. Pojem těžké refrakterní astma představuje situaci, kdy důvodem nedosažitelné kontroly nad astmatem je tíže choroby samotné.
V případě těžké exacerbace astmatu se indikuje na přechodnou dobu léčba systémovými kortikosteroidy. Pokud se exacerbace u těžkého astmatika opakují nebo pacient spěje do kortikodependence, je namístě zvážit léčbu cílenou, fenotypicky specifickou. K cílené léčbě těžkého astmatu se používají především monoklonální protilátky vyráběné biotechnologickými postupy, tedy jde o léčbu biologickou. Léčba těžkého astmatu trvalou systémovou kortikoterapií je až poslední možností, hlavně z důvodu četných a často vážných nežádoucích účinků, které tato léčba s sebou přináší.
Cílená biologická léčba astmatu
Když mluvíme o cílené biologické léčbě astmatu, musíme si uvědomit, že hlavním patogenetickým mechanizmem astmatu je zánět.Zánětlivé mechanizmy představují kaskádu dějů s účastí mnoha různých typů buněk, faktorů a mediátorů, které vzájemně reagují. Jde o velmi složitý a komplexní proces. Pro zjednodušení rozlišujeme u astmatu tzv. T2 a non-T2 typ zánětu. T2 typ zánětu je charakterizován převahou eozinofilního zánětu. Podle převažujících charakteristik a typu zánětu rozlišujeme podle toho T2-high fenotyp (tj. eozinofilní, alergický či nealergický) nebo T2-low fenotyp (tj. non-eozinofilní).
T2-high fenotyp astmatu je častější, detailněji prozkoumán a k ovlivnění významných „terčů“ obou jeho subtypů jsou k dispozici monoklonální protilátky. Terče, tedy cílové molekuly působení biologické léčby, v dnešní době zahrnují IgE, IL-5, IL-5R, IL-4/IL-13, TSLP. Jako biomarkery eozinofilního fenotypu se využívají hladina IgE, absolutní počet eozinofilů v periferní krvi (nad 300, ev. nad 150) a frakční koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FENO).
Méně častý T2-low fenotyp astmatu se jeví extrémně heterogenní, je méně prozkoumán a nejsou určeny rozhodující terče pro jeho cílenou léčbu. Aktuálně jsou omezené pozitivní zkušenosti s použitím azitromycinu, dupilumabu, tezepelumabu a bronchiální termoplastiky.
Aktuálně používaná biologika
Biologická léčba astmatu je určena pro jeho těžké refrakterní formy a v ČR ji může indikovat pouze lékař specializovaného centra pro těžké astma (tzv. centrová léčba) po splnění určitých přesných podmínek. Pro indikaci všech biologik platí, že pacienti musí být nekuřáci (ev. exkuřáci).
Anti-IgE: omalizumab
Omalizumab, humanizovaná anti-IgE monoklonální protilátka, byl prvním biologikem schváleným pro léčbu astmatu v USA a Evropské unii, v ČR je indikován od roku 2008. Jeho účinek spočívá v zamezení vazby IgE na jeho vysokoafinitní receptor na povrchu mastocytů a bazofilů. Tím nedochází k uvolnění prozánětlivých mediátorů alergické reakce. Omalizumab taktéž zpětnou vazbou snižuje expresi receptoru IgE na mastocytech, a tím dále tlumí zánětlivý proces.
Omalizumab je biologikem první volby u těžkého alergického astmatu. Indikační kritéria vyžadují potvrzení významné alergie na celoroční vzdušný alergen, hladinu IgE v rozmezí 30–700 IU (nad 12 let, 30–1 500 IU pro 6–11leté), zdokumentovány minimálně 2 těžké exacerbace za posledních 12 měsíců nebo dlouhodobá systémová kortikoterapie. Podává se subkutánně, každé 2 nebo 4 týdny ve vypočtené dávce.
Anti-IL-5/ anti IL-5R: mepolizumab, reslizumab, benralizumab
Il-5 je hlavní cytokin ovlivňující migraci, aktivaci a přežívání eozinofilů a blokaci těchto procesů, anti-IL-5 biologika redukují eozinofilní zánět dýchacích cest. Mepolizumab i reslizumab se navážou na IL-5, čímž zamezí jeho následné vazbě na receptor pro IL-5 na povrchu eozinofilů. Benralizumab se váže přímo na alfa podjednotku receptoru pro IL-5 na povrchu eozinofilů, a tím ho blokuje. Ve spolupráci s NK buňkami dochází k aktivní apoptóze eozinofilů.
Mepolizumab
Indikační kritéria vyžadují minimálně 4 těžké exacerbace za posledních 12 měsíců nebo trvalou kortikoterapii, absolutní počet eozinofilů ≥ 300 buněk na mikrolitr periferní krve. Podává se subkutánně každé 4 týdny. Pro podání v ČR je schválen od roku 2018. Mepolizumab se používá i v léčbě chronické rinosinusitidy s nosními polypy a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou.
Benralizumab
Indikační kritéria jsou totožná s mepolizumabem. První 3 podání jsou po 4 týdnech, následně každých 8 týdnů subkutánní cestou. Úhradová kritéria v ČR má od roku 2019.
Reslizumab
Indikační kritéria vyžadují taktéž minimálně 4 těžké exacerbace za posledních 12 měsíců nebo trvalou kortikoterapii, absolutní počet eozinofilů ≥ 400 buněk na mikrolitr periferní krve. Podává se každé 4 týdny i. v. infuzí, což může být oproti s. c. podání nevýhodou.
Anti-IL4/IL-13: dupilumab
Dupilumab je humánní monoklonální protilátka, která se váže specificky na alfa podjednotku receptoru pro IL-4, tím inhibuje signální dráhu pro IL-4 a IL-13. IL-4 a IL-13 se řadí mezi klíčové cytokiny, které spouštějí kaskádu dějů vedoucích k zánětlivé infiltraci, poškození a remodelaci tkání v zánětlivé reakci typu 2. Dupilumab je k dispozici od roku 2022, přičemž od 1. 11. 2023 platí aktualizovaná úhradová kritéria: (a) nejméně 300 eozinofilů na mikrolitr periferní krve nebo FENO ≥ 25 ppb, v obou případech minimálně 2 těžké exacerbace v průběhu 12 měsíců, nebo (b) ≥ 150 eozinofilů na mikrolitr periferní krve nebo FENO ≥ 25 ppb a v obou případech užívání dlouhodobé perorální kortikoterapie.
Dupilumab je indikován i v léčbě chronické rinosinusitidy s nosními polypy. V průběhu léčby je nutné monitorovat hladinu eozinofilů, protože může docházet k hypereozinofilii.
Anti-TSLP (thymický stromální lymfopoetin): tezepelumab
Tezepelumab je humánní monoklonální protilátka, která se specificky váže na TSLP. Tezepelumab snižuje iniciaci a perzistenci zánětu dýchacích cest blokádou TSLP vedoucí k interferenci s různými zánětlivými dráhami. Tyto účinky byly potvrzeny snížením hladiny řady cytokinů (např. IL-5, IL-13) a biomarkerů zánětu (např. eozinofilů v periferní krvi, IgE, FeNO).
Pro tezepelumab t. č. nejsou stanovena úhradová kritéria v ČR.
Vyhodnocení efektu cílené léčby/switch
V případě těžkých refrakterních forem astmatu, navzdory přelomovému přínosu zvláště biologické léčby, se snažíme o kompromisní úroveň kontroly. Jedná se o takovou úroveň kontroly, kdy astma co nejméně narušuje denní aktivity, resp. vede k co nejmenšímu výskytu příznaků nemoci. Terapie biologiky nevede k vyléčení a jejich příznivý efekt přetrvává u většiny pacientů pouze během jejího podávání.
Obecně se efekt biologické léčby podle kritérií pojišťovny vyhodnocuje po 12 měsících podávání (u omalizumabu po 16 týdnech) a léčba je nadále indikována, pokud dojde k redukci exacerbací minimálně o 50 % nebo signifikantnímu poklesu dávky systémové kortikoterapie. V optimálním případě se daří perorální kortikoidy zcela vysadit a těžké exacerbace odezní.
Pokud nedochází k příznivému účinku zvolené biologické léčby, lze v případě, že pacient zároveň splňuje podmínky pro jiné biologikum, provést tzv. switch. Původní léčba se zanechá a začne se s podáváním jiného typu biologické léčby. Switch lze za přesně stanovených podmínek provést i víckrát.
Závěr
S příchodem biologik se významně zlepšila kvalita života pacientů s těžkým refrakterním astmatem. Biologická léčba pomáhá minimalizovat užívání systémových kortikosteroidů a z nich plynoucích vážných nežádoucích účinků. Umožňuje udržovat „astmatický zánět“ pod kontrolou. Monoklonální protilátky určené pro léčbu astmatu mají obecně příznivý bezpečnostní profil. U většiny lze v průběhu léčby začít s domácí aplikací (home-use), což dále redukuje návštěvy zdravotnického zařízení.
MUDr. Barbora Jakubíčková
Klinika nemocí plicních a TBC, FN Brno