Sedmý ročník kongresu EAN (European Academy of Neurology) proběhl virtuálně ve dnech 19.–22. června 2021. Kongres EAN se koná každý rok a pokaždé v jiném evropském městě a pravidelně vítá širokou plejádu neurologů. Pro mnohé z nich je unikátní příležitostí učit se od zkušenějších odborníků a objevovat nejnovější a osvědčené postupy v neurologii.
Úvodního slova se letos ujal prof. Uwe Reuter z Charité Universitätsmedizin z Berlína, který současně představil další řečníky: prof. Petera Goadsbyho z Austrálie, aktuálně pracujícího v Londýně v King’s College a na Univerzitě v Kalifornii v Los Angeles, a prof. Cristinu Tassorelli, působící na Katedře mozkových a behaviorálních věd univerzity v italské Pavii. Všichni přednášející jsou specialisty v oblasti bolestí hlavy. Prof. Tasorelli je nastávající prezidentkou mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy a prof. Goadsby je ředitelem Národního ústavu pro výzkum zdraví v Londýně a zaměřuje se na základní mechanismy primárních poruch u bolestí hlavy, jako jsou migréna a tenzní bolest.
Tématy na EAN kongresu byly překážky včasného použití léčby v prevenci migrény, o kterých referoval prof. Goadsby, představení studií zabývajících se použitím monoklonálních protilátek, které zhodnotil prof. Reuter, a na závěr prezentovala prof. Tasorelli data z italské studie, která jasně prokázala, že díky erenumabu se u části pacientů chronická migréna trvale přeměnila na migrénou epizodickou.
Překážky optimální léčby migrény na straně pacienta, lékaře a zdravotního systému
Překážky optimalizované léčby migrény ilustroval prof. Goadsby na kazuistice 39leté ženy, která trpěla bolestmi hlavy od svých 14 let. V posledních 7 letech se jí nemoc zhoršila, ataky migrény se dostavovaly 11–13 dní v měsíci, v tom 8 těžkých. Pociťovala bodavou bolest po obou stranách hlavy s doprovodnými příznaky, jako jsou nauzea, fotofobie a kraniální alodynie. Před atakou mívá prodromy v podobě poruch koncentrace, změn nálady, polyurie a diskomfortu v oblasti krku. Postdromálními symptomy byly únava a vyčerpanost, které trvaly až půl dne. V rodině trpěla bolestmi hlavy její matka, vždy před začátkem menstruace. Předchozí pacientčina samoléčba migrény spočívala v užití paracetamolu či ibuprofenu, poté si šla lehnout a čekala na odeznění bolesti.
Dalším problémem je samotné podceňování bolesti hlavy. Když se lékař pacienta zeptá, kolik dní v měsíci pociťuje bolest hlavy, a on odpoví, že např. 5 dní, pak to může uzavřít jako občasnou bolest hlavy. Když se ale zeptá na zbylé dny, pacient často odpoví, že ho bolí hlava i v dalších dnech, ale ne tolik. Neznamená to, že by chtěl něco skrývat, jde spíše o známku toho, že už si na pobolívání hlavy zvykl, a proto tuto informaci sám nesdělí.
Lékař by měl v první řadě zvážit, zda pacient potřebuje preventivní léčbu, jejímž cílem je prvořadě snížit frekvenci a závažnost záchvatů. Důležité je myslet i na sociální a ekonomické dopady při častých atakách bolesti hlavy.
Lékař obvykle nezahajuje preventivní léčbu u pacienta se 4 atakami do měsíce, které odezní během 30 minut po podání aspirinu. Preventivní léčba je naopak žádoucí u pacientů s těžkými bolestmi hlavy, kteří nereagují na injekční léčbu sumatriptanem a navíc trpí prodromálními příznaky.
V dnešní době je ovšem třeba brát v úvahu i komplexní zdravotní systém dané země, v mnoha případech hraje roli i cena užívaných léků. Prof. Goadsby přirovnal zdravotní systém k „omezenému množství koláče, ze kterého chce mít každý sousto pro sebe“. Další omezení přicházejí také ze strany pojišťoven a v USA mnohdy hraje roli i nedostatečné zdravotní pojištění občanů.
Preventivní léčba v aktuálně zahrnuje kolem 9 lékových skupin. Při léčbě chronické migrény však po 12 měsících klesá adherence k léčbě. Pro praktické lékaře a neurology je tedy velmi obtížné předepsat pacientům vhodný lék, který by dobře tolerovali, byl by dostatečně efektivní a pacienti by ho nepřestali užívat.
Studie AMPP
Právě prevencí se zabývala i studie AMPP (American Migraine Prevalence and Prevention Study). V roce 2004 dostalo 120 000 domácností dotazníky s otázkami týkajícími se charakteru a četnosti bolestí hlavy, užívané medikace, pracovních absencí pro bolest hlavy. Dotazníky byly navrženy na základě dvou předchozích velkých průzkumů. V pokynech bylo, že „hlava domácnosti“ by měla průzkum dokončit, a o totéž byli požádáni i tři další členové rodiny. Dotazníky vrátilo 77 879 domácností; mezi nimi bylo 162 756 respondentů ve věku 12 a více let. 30 721 lidí uvedlo, že zažili „silnou bolest hlavy“ a 28 261 ji zažilo v předchozím roce. Z odpovědí vědci vyvodili závěr, že téměř 12 % lidí v USA trpí migrénou (tj. asi 17 % dospělých žen a téměř 6 % dospělých mužů). Zjistili také, že téměř 1 % lidí v USA (tj. 1,5 milionu žen a více než půl milionu mužů) trpí chronickou migrénou (diagnóza migrény s bolestí hlavy 15 nebo více dní v měsíci). Z těchto údajů rovněž vyplynulo, že lidé s chronickou migrénou měli více absencí v práci nebo ve škole, vyšší pravděpodobnost vzniku deprese, úzkosti a dalších patologických stavů než lidé s epizodickou migrénou (nebo migrénou s méně než průměrně 15 dny bolesti hlavy měsíčně). Téměř 20 % lidí v databázi AMPP vyzkoušelo opiáty pro léčbu bolesti hlavy, což bylo spojeno s mnoha dalšími problémy vyplývajícími z nežádoucích účinků. U malého procenta uživatelů opiátů se vyvinula závislost. Je tedy pravděpodobné, že tito lidé budou tím spíše využívat lékařskou pomoc, včetně oddělení pohotovosti, a budou i častěji končit v invalidním důchodu.
Studie prokázala dopady migrény na sociální a ekonomický systém a důležitost prevence.
Význam užívání CGRP monoklonálních protilátek
Prof. Uwe Reuter hodnotil význam dřívějšího využití CGRP (caltitonin-gene related peptide) monoklonálních protilátek (mAb). Data vycházející ze studií s mAb ukazují, že tato specifická blokáda dráhy CGRP může poskytnout novou, účinnou a bezpečnou preventivní terapii migrény. Důležité aspekty se týkaly dlouhodobého užívání (účinnosti a bezpečnosti), kvality života, využívání zdrojů zdravotnického systému, adherence pacientů k léčbě a přechodu z chronické migrény na epizodickou.
Již ukončená otevřená studie trvající 5 let prokázala, že došlo ke snížení MMDs (migraine monthly days) z průměrně 8 % na 5,3 %. Více než 70 % pacientů po studii uvedlo, že se u nich snížila frekvence MMDs až o polovinu. 47 % pacientů uvedlo snížení MMDs dokonce o 75 %. Více než třetina byla alespoň jeden měsíc zcela bez migrenózních atak.
V průběhu studie se neprokázaly žádné nové nežádoucí účinky ani nedošlo ke zvýšení jejich incidence. Nežádoucí účinky se neprokázaly ani po skončení užívání léku.
V porovnání erenumabu s OMPM léky (oral migraine prophylactic medications) bylo u pacientů signifikantně méně neurologických a psychiatrických obtíží. Léčba erenumabem také prokázala nižší využívání zdravotnických prostředků oproti běžným lékům na léčbu migrény.
Studie HER-MES
Dvojitě slepá studie HER-MES proběhla v Německu za účasti 777 pacientů trpících chronickou nebo epizodickou migrénou. Porovnávala se efektivita dvou léků – topiramátu a erenumabu. Pacienti byli do studie vybíráni tak, aby nikdo z nich předtím neužíval ani jeden z těchto léků. Dalším kritériem výběru byla předchozí neúspěšnost léčby jejich migrény aspoň třemi různými farmaky.
Jedna skupina pacientů dostávala každý den topiramát 50–100 mg p. o. a jednou měsíčně placebo injekci. Topiramát byl titrován přes 6 týdnů po 25mg dávkách, minimální dávka, které měli pacienti dosáhnout, byla po 6 týdnech 50 mg, cílem bylo 100 mg. Druhá skupina měla erenumab 70 mg nebo 140 mg každý měsíc s. c. a každý den přijímali p. o. placebo.
Sledovala se reakce na léčbu a výskyt nežádoucích účinků, redukce MMDs a posouzení celkového přínosu erenumabu, především jeho snášenlivost a účinnost.
Charakteristika pacientů ve studii HER-MES:
- průměrný věk začátku nemoci – 21,9 roku,
- průměrný věk pacientů – 40,7 roku
- průměrný počet migrén za měsíc – 10,3,
- bez předchozí profylaktické léčby – 59,9 %,
- aspoň 1 předchozí vyzkoušená léčba – 40,1 %.
Primárním závěrem studie bylo přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům u téměř 40 % pacientů léčených topiramátem. Oproti tomu léčbu erenumabem předčasně ukončilo pouze téměř 11 % pacientů. Z toho plyne, že až 4× více pacientů léčbu topiramátem nedokončí.
Sekundárním závěrem byla redukce MMDs o více než 50 % u více než 55 % pacientů léčených erenumabem. U topiramátu to bylo pouze něco přes 31 %.
Pacientům se tedy po erenumabu ulevilo až 3× častěji než po topiramátu a v rámci tříměsíční léčby u nich došlo k redukci dní s migrénou o více než 50 %. Erenumab oproti topiramátu tak jednoznačně prokázal nadřazenost ve smyslu efektivity a tolerability.
ATTAIN: preventivní léčba před monoklonálními protilátkami CGRP
Studii ATTAIN představila prof. Tasorelli. Před zavedením inhibitorů CGRP se v USA používaly jiné léky v prevenci a léčbě migrény. Právě studie ATTAIN měla za cíl ukázat na nedostatečnost dosavadní medikace a přispět k zavedení dalších dostupných léků do praxe.
Při preventivní léčbě byly použity topiramát, tricyklická antidepresiva, betablokátory, onabotulinumtoxinA, gabapentin, SSRI/SNRI, lisinopril, zonisamid, flunarizin, pregabalin, kandesartan, memantin, verapamil a další.
V průběhu studie si 23,9 % pacientů si upravilo léčbu bez předchozí konzultace s lékařem a 49,6 % si upravilo léčbu minimálně jednou za 6 měsíců v následujícím sledovacím období (46 % pacientů užívalo topiramát).
Závěr:
- 28,2 % nedokončilo léčbu,
- 28,5 % snížilo frekvenci nebo dávku,
- 27,6 % čekalo den nebo více, aby užili svůj lék,
- u 15,7 % se zvýšila frekvence nebo dávka.
Preventivní léčba použitá v této studii byla špatně tolerována a pacienti uváděli nedostatečnou účinnost, což vedlo k neoptimálnímu dodržování režimu. Vysoká míra přerušení léčby naznačuje, že preventivní léky nabízené během období studie nesplňovaly potřeby pacientů. Rozhodnutí přibližně poloviny z nich změnit předepsaný léčebný plán bez konzultace se svým lékařem může navíc představovat podstatná zdravotní rizika. Tato zjištění naznačují potřebu účinnějších a lépe tolerovaných možností preventivní léčby.
Italská studie
Situace v Itálii se oproti USA příliš neliší. Studie probíhající v letech 2016–2018 s velkým množstvím pacientů (N = 12 894) zpětně hodnotila typy preventivní léčby migrény, jejich tolerabilitu a adherenci.
V preventivní terapii byla použita antikonvulziva (31,7 %), topiramát (17,4 %), betablokátory (8–4 %), antidepresiva (18,7 %), antiserotoninová léčiva (19,9 %) a více než 1 preventivní medikace (4 %).
Pacienti užívající topiramát z více než poloviny zanechali léčbu pro nežádoucí účinky, 37,1 % pacientů snížilo frekvenci užívání léku nebo snížilo užívanou dávku a 33,3 % pacientů čekalo den a více, než užili lék.
Role monoklonálních protilátek v managementu nadužívání léků u pacientů trpících migrénou
Další studií, která by měla ovlivnit budoucnost léčby migrény, je studie s CGRP monoklonálními protilátkami, ze které je jasné, že mAb jsou účinnější než placebo. Účastníky studie byli pacienti s chronickou migrénou a naduživatelé medikamentů. Pacienti, kteří se léčili monoklonálními protilátkami, dosáhli výrazného zlepšení stavu a přínosem bylo i přerušení polypragmazie.
Guideline EAN v managementu bolesti hlavy z nadužívání medikace (MOH)
Pacienti s frekventní bolestí hlavy nebo MOH by v prvé řadě měli být informováni o vztahu mezi častým užíváním medikace proti bolesti hlavy a rizikem vzniku MOH. Proto by preventivní terapie měla začínat topiramátem, onabotulinumtoxinemA nebo monoklonálními protilátkami proti CGRP nebo CGRP receptoru v kontextu s chronickou migrénou a s amitriptylinem v kontextu s chronickou bolestí hlavy tenzního typu. U pacientů, u kterých selže edukace a preventivní terapie, je indikováno vysazení nadměrně užívaných léků. To lze provést ambulantně, v denním stacionáři nebo na lůžkovém zařízení, v závislosti na závažnosti stavu a dalších komorbiditách.
Změna chronické migrény na epizodické bolesti hlavy po léčbě erenumabem
Probíhající klinické studie v italském regionu ukazují, že po měsíci užívání erenumabu došlo až u 11 % pacientů s chronickou migrénou ke zlepšení stavu a snížení četnosti migrén. Po 4–6 měsících došlo ke zlepšení u 16,5 % pacientů. Chronická migréna s četností více než 15 záchvatů za měsíc zůstala stejná u 31,9 % pacientů. Mírného zlepšení dosáhlo 23,1 % pacientů, u kterých byla četnost bolesti hlavy za měsíc zredukována na 8–14 epizod. 28,6 % pacientů mělo 4–7 epizod za měsíc. Podstatné je, že při léčbě erenumabem se podařilo změnit chronickou migrénu na epizodické bolesti hlavy až u 68,1 % pacientů.
Studie se zúčastnilo 181 pacientů, kteří byli léčeni erenumabem 64 týdnů. Pacienti, u nichž se začalo s léčbou brzy, dosáhli v prvních 12 týdnech 54,1% reverze z chronické migrény do epizodické. Po 24 týdnech to bylo již 96,9 % pacientů. Výsledkem dvojitě slepé i otevřené studie byla u 66,3 % dlouhodobá změna chronické migrény na epizodické ataky bolestí hlavy.
Migréna rezistentní na terapii
Erenumab prokázal účinnost i u migrén rezistentních na medikaci. V italské studii odpovědělo po 4 týdnech na léčbu erenumabem až 46,5 % pacientů, u kterých selhala léčba pěti různými léky, po 12 týdnech to bylo už přes 55 %. U pacientů s těžce rezistentní migrénou, u kterých selhala léčba více než osmi různými léky, zareagovalo po měsíci na terapii erenumabem přes 30 % pacientů. Po půl roce byla úspěšnost léčby až 60 %.
Prof. Goadsby v závěru znovu zdůraznil důležitost preventivní terapie a ukázal, že až polovina pacientů, kteří jsou podle guidelines indikováni k profylaktické léčbě migrény, tuto léčbu nedostává.
Michelle Wolfová