Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykemií, vznikající v důsledku defektů inzulinové sekrece, poruchy účinku inzulinu v cílových tkáních nebo kombinace obojího. V článku se zabýváme především využitím fixních kombinací v léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). V průběhu léčby pacientů s diagnózou DM2T je málo pravděpodobné, že mohou dosáhnout a udržet dobrou kompenzaci diabetu pouze monoterapií, neboť toto onemocnění je příkladem progresivního a chronického onemocnění, na jehož vzniku a průběhu se tedy podílí mnoho zásadních patofyziologických mechanizmů. Proto léčba vyžaduje kombinaci antidiabetických léků.
DM2T zůstává nadále významnou příčinou morbidity a mortality. Současné bohaté portfolio léčby představuje významný pokrok v léčbě a při využití kombinace léků, ať již podaných per os či injekční technikou, můžeme pak při dobře vedené léčbě zlepšovat prognózu pacienta.
Současná doporučení
Léčba pacientů s DM2T má být vedena individuálně a má být komplexní včetně léčby dalších komorbidit, tedy i s léčbou hypertenze, dyslipidemie a obezity. Cíle léčby se liší podle doby trvání diabetu, věku, přítomnosti právě i dalších závažných komorbidit, zejména kardiovaskulárních komplikací, diabetické nefropatie, přítomnosti makro- i mikrovaskulárních komplikací, životní prognózy, rizika závažných hypoglykemií. Léčba je vedena tak, aby se výsledky co nejvíce přiblížily cílovým hodnotám, které mají být vždy stanoveny individuálně se zřetelem ke stavu pacienta a přítomnosti přidružených nemocí, a to s průměrnou dávkou farmak při monoterapii nebo jejich kombinaci a při respektování všech kontraindikací léčby.
V současné době je ke klinickému použití registrována řada antidiabetik, která efektivně a vzájemně srovnatelně snižují hladiny krevního cukru a HbA1c. Současně u vybraných skupin nemocných by se mělo nezávisle na hladině HbA1c vždy zvážit antidiabetikum s prokázaným příznivým efektem na danou komorbiditu, tj. u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem agonisté GLP-1 receptorů nebo glifloziny a u osob s rizikem srdečního selhání glifloziny. U nemocných se známkami postižení ledvin se využívá renoprotektivní efekt gliflozinů, lékem další volby jsou agonisté GLP-1 receptorů. Některá antidiabetika ze skupiny agonistů GLP-1 receptorů (GLP-1RA) a gliflozinů mají navíc k dispozici mortalitní data dokládající jejich příznivý vliv na dlouhodobou prognózu rizikových pacientů s diabetem. Při volbě farmak dáváme přednost bezpečným antidiabetikům, zejména s nízkým rizikem hypoglykemií (metformin, gliptiny, GLP-1RA, glifloziny). U pacientů s nadváhou a obezitou by měla být preferována antidiabetická léčba s příznivým vlivem na tělesnou hmotnost.
Kombinovaná léčba, která zahrnuje dva či více léků s komplementárním účinkem, je účinná v léčbě chronických onemocnění, jak je nakonec prokázáno např. pro léčbu hypertenze, se kterou máme dlouhodobé zkušenosti. Ale narůstající počet tablet během dne je stále bariérou pacientovy adherence k léčbě, což pak dokladuje přesvědčivá vzájemná korelace mezi adherencí a složitostí. léčby. Adherence je důležitý faktor pro úspěch léčby diabetu, ale adherence u pacientů kolísá.
Proto je tedy „non-adherence“ považována za významný faktor, který připívá ke špatným výsledkům léčby a může zvyšovat náklady na zdravotní péči. Data z ekonomické studie prokázala, že adherence byla vyšší u pacientů, kteří užívali fixní kombinaci léků proti separátně podaným jednotlivým lékům této kombinace.
Současné armamentarium bylo vyvinuto na základě vědeckých poznatků o patofyziologii DM2T. Dostupné léky nyní ovlivňují různé patofyziologické cesty pověstného de Fronzova oktetu hyperglykemie (tabulka 1), přičemž některé skupiny zasahují na několika místech tohoto oktetu a mají komplementární účinek s dalšími antidiabetiky. Léčba, která by byla cílená pouze na jeden z těchto mechanizmů, je pravděpodobně málo úspěšná v dosažení a udržení cíle léčby v běhu času.
I když podle posledních mezinárodních doporučení společností ADA a EASD z podzimu 2022 je v léčbě DM2T významná preference léčby s léky ze skupiny gliflozinů a GLP-1RA, zůstává podle tohoto dokumentu léčby v souhrnném posouzení metformin jako léčba volby pro léčbu hyperglykemie, ale protože často monoterapie s metforminem není dostatečná k udržení cílové kompenzace, zůstává dále doporučení použít do kombinace další léky ze skupiny antidiabetik.
Důvodem k využití fixních kombinací je tedy u DM2T nejen zlepšení adherence k terapii, ale také současná intervence dvou či více patofyziologických mechanizmů, které vedou ke vzniku onemocnění.
Fixní kombinace obsahující metformin
Metformin a pioglitazon
Metformin je lék, který inhibuje jaterní glukoneogenezi, zlepšuje periferní inzulinovou senzitivitu. Jeho podávání je váhově neutrální, má nízké riziko hypoglykemie. V říjnu 2016 se objevila změna v dosavadním SPC metforminu, kdy podle revize EMA byly provedeny změny pro úpravy dávek metforminu i metforminu XR při poruše funkce ledvin, které je třeba při léčbě respektovat.
V současné době je jediným zástupcem TZD pioglitazon. Působí jako lék zlepšující inzulinovou senzitivitu. Pioglitazon představuje účinné antidiabetikum, které je schopné kromě glykemické kontroly také pozitivně ovlivnit kardiovaskulární (KV) riziko diabetiků, a to zejména u osob v sekundární prevenci. Jeho KV preventivní působení je dáno příznivými metabolickými, protizánětlivými a endotel protektivními účinky, které souvisí s poklesem inzulinové rezistence. Pioglitazon navíc působí příznivě na vývoj nealkoholové jaterní steatózy/fibrózy, oddaluje přechod prediabetu do diabetu a zřejmě i pozitivně ovlivňuje diabetické onemocnění ledvin. Metformin a pioglitazon nezvyšují sekreci inzulinu, jejich současné podání má nízké riziko hypoglykemie.Na trhu je lék pod názvem Novapio plus©, v současné době má stanovenou úhradu a je indikován nejen pro pacienty užívající pioglitazon a metformin samostatně, ale také pro pacienty nedostatečně reagující na metformin (přímý přechod z monoterapie metforminem a pokud je to klinicky vhodné).
Metformin a derivát sulfonylurey
Tato skupina je zastoupena registrovaným lékem Glibomet®, který obsahuje 400 mg metforminu a 2,5 mg glibenklamidu, který jako derivát sulfonylurey se řadí mezi inzulinová sekretagoga. Vzhledem k farmakokinetice glibenklamidu a s ní spojeným vysokým rizikem hypoglykemie se od jeho používání ustupuje.
Metformin a gliptiny (inhibitory DPP-4)
DPP-4 inhibicí degradačních enzymů zvyšují endogenní hladiny nativních inkretinů GLP-1 a GIP, jejich podání vede ke glukózodependentní sekreci inzulinu a k supresi glukagonové sekrece. Jsou vhodné u pacientů se zachovanou sekrecí inzulinu. Jejich samotné podání je spojeno s nízkým rizikem hypoglykemie. V současnosti jsou v ČR dostupné alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin. Rozdíly v účinnosti vyjádřené poklesem HbA1c v klinických studiích mezi jednotlivými gliptiny byly malé, léky jsou většinou eliminovány ledvinami, proto je u chronické renální insuficience od stupně CKD 3 doporučována u většiny gliptinů redukce dávky; výjimkou je linagliptin, který nevyžaduje sníženou dávku ani v pokročilejších stadiích CKD. Dostupné fixní kombinace jsou znázorněny v tabulce 1. Některé zmíněné léčivé přípravky mají dostupné své generické alternativy.
Metformin a glifloziny
Léková skupina, která inhibuje specifický glukózový přenašeč, tzv. sodium-glucose contransporter 2 (SGLT2) v proximálním tubulu nefronu, má účinek odlišný od ostatních antidiabetik, který je na inzulinu nezávislý. Tyto léky inhibicí SGLT2 transportéru zabraňují zpětné renální reabsorpci glukózy, ztráty glukózy močí tak mohou dosáhnout až 70 g denně, proto vlivem glykosurie dochází k poklesu glykemie, ale také systolického krevního tlaku a poklesu hmotnosti.
Účinnost léků klesá se snížením renálních funkcí, proto je vhodné se řídit při léčbě současným SPC léků. Nežádoucím účinkem jsou nezávažné genitální a močové infekce. Jejich podávání je spojeno s nízkým rizikem hypoglykemie, které se kombinací s metforminem zachovává. V současnosti jsou registrovány fixní kombinace čtyř zástupců gliflozinů, jimiž jsou canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin a ertugliflozin (tabulka 2). V kombinaci s metforminem léky zachovávají účinek na pokles hmotnosti.
Fixní kombinace ostatních perorálních antidiabetik
Pioglitazon (TZD) + gliptin
Tuto fixní kombinaci prezentuje pioglitazon + alogliptin, který je schválen pod názvem Incresync©.
Lék je indikován k léčbě pacientů, kteří netolerují či je u nich kontraindikován metformin a samotný pioglitazon nevede k dobré kompenzaci, nebo je možné využít lék do kombinace s metforminem, pokud u nich léčba kombinací pioglitazonu a metforminu nevede k cílové kompenzaci diabetu.
V současné době je dostupná dále uvedená forma léku (tabulka 3).
SGLT2 inhibitor + DPP-4 inhibitor
Do portfolia antidiabetické léčby patří fixní kombinace gliflozinů a gliptinů. Jde o velmi zajímavou a atraktivní kombinaci pro léčbu, neboť jejich komplementární účinek je spojen s dobrým bezpečnostním profilem – nízké riziko hypoglykemie, váhová neutralita, resp. pokles hmotnosti.
V současné době je v EU zaregistrován přípravek Glyxambi, který obsahuje fixní kombinaci 10 mg nebo 25 empagliflozinu + 5 mg linagliptinu. Je indikován k léčbě u pacientů s DM2T, pokud léčba metforminem a/nebo derivátem sulfonylurey a jedním z monokomponentních přípravků Glyxambi nepostačuje k adekvátní kontrole glykemie, nebo jsou již pacienti kombinací těchto léků léčeni odděleně.
Obdobně je schválena autoritou EMA fixní kombinace dapagliflozin 10 mg + saxagliptin 5 mg s obchodním názvem Qtern®, EMA dále schválila fixní kombinaci ertugliflozin + sitagliptin s obchodním názvem Steglujan® (opět stejná léčebná indikace). Všechny tyto tři fixní kombinace nemají dosud stanovenou úhradu, neprošly schvalovacím řízením SÚKL (tabulka 4).
Fixní kombinace obsahující inzulin
Kombinace dlouhodobě působícího inzulinu a agonistů GLP-1R
Fixní kombinace dlouhodobě působících bazálních inzulinových analog (BI) a GLP-1RA jsou určeny pacientům, kteří jsou neuspokojivě kompenzováni nefarmakologickou léčbou a perorálními antidiabetiky či bazálním inzulinem. Randomizované studie potvrdily jejich účinnost a bezpečnost. V klinické praxi je možnost využívat fixní kombinaci inzulinu glargin U100/lixisenatid a fixní kombinaci inzulinu degludek/liraglutid. Používání agonistů GLP-1R upravuje poruchu přítomnou v patofyziologii DM2T, tedy nedostatečný inkretinový efekt, jejich glukózodependentní stimulace sekrece inzulinu po perorálním podání sacharidů významně ovlivňuje postprandiální glykemii, dochází ke snížení nepřiměřeně vysoké sekrece glukagonu podle koncentrace glukózy a dalšímu obnovení efektu GLP-1, jako je zpomalené vyprazdňování žaludku, omezení pocitu hladu a snížení příjmu energie, neboť GLP-1 působí jako fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy. Bazální inzulin potlačuje nedostatečně suprimovanou jaterní glukoneogenezi, inhibuje glykogenolýzu v játrech během noci, takže hlavně ovlivňuje glykemii nalačno, agonista GLP-1R poskytuje další kontrolu postprandiální glykemie, jak je popsáno již výše, výsledný efekt jednotlivých složek této léčby je tedy synergický, komplementární. Fixní kombinace těchto léčiv v jednom roztoku, tedy v jednom peru, umožňuje simultánní aplikaci.
Fixní kombinace lixisenatid a inzulin glargin
Skládá se z dlouhodobě působícího inzulinového analoga 1. generace glarginu a do fixní kombinace je přidán lixisenatid, což je krátkodobě působící prandiální GLP-1R agonista s vysokou selektivitou a afinitou pro receptor, který takto významně redukuje postprandiální hodnoty glykemie a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Přípravek je dostupný ve dvou různých poměrech účinných látek. Obě obsahují inzulin glargin v koncentraci 100 jednotek v 1 ml, liší se v zastoupení lixisenatidu – je obsažen buď v koncentraci 50 µg v 1 ml (poměr glargin : lixisenatid je 2 : 1), který umožňuje podat 10–40 jednotek glarginu v kombinaci s 5–20 µg lixisenatidu, nebo v koncentraci 33 µg v 1 ml (poměr glargin : lixisenatid je 3 : 1), umožňuje podat 30–60 jednotek glarginu v kombinaci s 10–20 µg lixisenatidu. Podle SPC je přípravek iGlarLixi indikován k léčbě dospělých pacientů s nedostatečně kompenzovaným DM2T ke zlepšení glykemické kontroly jako doplněk diety nebo fyzické aktivity v kombinaci s metforminem a inhibitory SGLT-2, nebo bez nich. Podle výsledků studií a znalosti vlastností lixisenatidu nabízí fixní kombinace iGlarLixi výhodu podávání dvou doplňujících se léků 1× denně například pro ty pacienty, kteří jedí jedno významně větší jídlo denně, mohou aplikovat iGlarLixi před obědem, anebo je to výborná kombinace pro ty, kteří mají v oblibě bohaté večeře s aplikací iGlarLixi před večeří.
Fixní kombinace degludek/liraglutid
Tento přípravek je k dispozici v léčebném portfoliu pro DM2T v ČR od roku 2016 a je určen k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným DM2T v obdobné indikaci jako výše uvedený lék. Obsahuje v 1 ml roztoku 100 jednotek inzulinu degludek a 3,6 mg liraglutidu. Jedna dávkovací jednotka je 1 jednotka (IU) inzulinu degludeku a 0,036 mg liraglutidu. Degludek je bazální inzulin, který má biologický poločas delší než 24 hodin, nízkou farmakodynamickou variabilitu, specificky se váže na humánní inzulinový receptor a má stejné farmakologické účinky jako humánní inzulin. Liraglutid má vlastnosti GLP-1, které již byly popsány. Lze akcentovat jeho vliv na snížení pocitu hladu, což vede ke snížení tělesné hmotnosti. Biologický poločas je 13 hodin, jeho 24hodinový účinek je zajištěný aplikací 1× denně. Fixní kombinace degludek/liraglutid byla testována v rámci programu klinického hodnocení DUAL u různých populací nemocných a proti různým komparátorům, bylo publikováno 9 klinických randomizovaných studií. Do klinických studií byli zařazeni pacienti dosud neuspokojivě kompenzovaní na léčbě perorálními antidiabetiky, dále byli zařazeni pacienti dosud neléčení inzulinem, ovšem neuspokojivě léčení maximální dávkou agonisty GLP-1 a perorálními antidiabetiky. Do studie DUAL V byli zařazeni pacienti s DM2T nedostatečně kompenzovaní léčbou metforminem + IGlar U100 v dávce 20–50 IU. Pacienti buď zůstali na této léčbě s intenzifikací bazálním inzulinem, nebo druhá skupina byla randomizována k léčbě IDegLira. Fixní kombinace IDegLira vedla k signifikantně většímu poklesu HbA1c, ke snížení hmotnosti a nižšímu výskytu hypoglykemií, a to ve všech podskupinách. Největší pokles byl u těch s nejvyšší hodnotou HbA1c, a to nezávisle na dávce inzulinu před vstupem do studie. Kombinace IDegLira zlepšovala kompenzaci i u pacientů, kteří před vstupem do studie aplikovali ≥ 40–50 jednotek bazálního inzulinu navzdory tomu, že na počátku studie zahajovali předepsanou dávkou 16 IDegLira. Možnost redukce dávky inzulinu je dosažena v důsledku komplementárního působení IDegLira komponent. Studie DUALVII je velmi významná, neboť porovnávala bezpečnost a účinnost fixní kombinace IDegLira proti podávání intenzifikované inzulinové léčby v kombinaci bazálního inzulinu iGlar U100 + krátce působícího inzulinového analoga aspartu (IAsp) v dávkách maximálně 4× denně na pozadí metforminu u pacientů dosud špatně kompenzovaných léčbou bazálním inzulinem (IGlar U100) 20–50 U/den. Výsledná změna HbA1c v obou skupinách byla prakticky stejná, což potvrdilo non-inferioritu IDegLira proti léčbě bazál-bolus (p < 0,0001). Léčba IDegLira byla provázena významně nižším počtem hypoglykemií, byla spojena s hmotnostním úbytkem – rozdíl proti léčbě bazál-bolus byl 3,6 kg, pacienti ve skupině IDegLira byli na konci studie léčeni průměrnou dávkou 40 jednotek proti celkové dávce 84 jednotek v taktice bazál-bolus, přičemž průměrná dávka bazálního inzulinu byla 52 jednotek. Léčba fixní kombinací GLP-1RA a bazálního inzulinu představuje velmi významný pokrok. Jde o jednoduchou a účinnou léčbu, která může svou bezpečností danou nízkým rizikem hypoglykemie a možností stabilizovat hmotnost, či ji dokonce snižovat, a tak zvyšovat kvalitu života pacienta nejen tím, že je léčba podávána předplněným perem 1× denně. Benefitem pro pacienty léčené fixní kombinací IDegLira jsou i důkazy ze studie LEADER s použitím liraglutidu o snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a snížení kardiovaskulární a celkové mortality.
Fixní kombinace inzulinů
Inzulin Ryzodeg® je první fixní kombinací dlouhodobě působícího bazálního inzulinu degludek a prandiálního inzulinu aspart v jednom aplikátoru, po podání dávka obsahuje 70 % inzulinu degludek a 30 % inzulinu IAsp. Oba inzuliny jsou v peru přítomny samostatně, degludek jako dihexamery a IAsp jako hexamery, což vytváří originální farmakokinetické vlastnosti, tedy velmi rychlý nástup účinku IAsp po aplikaci a dlouhodobý účinek inzulinu degludek delší než 24 hodin daný tím, že se multihexamerové řetězce pomalu rozkládají. K dispozici je Ryzodeg 100 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru nebo cartridgi. Ryzodeg má rychlý nástup účinku, k němuž dochází brzy po aplikaci, takže zajistí postprandiální pokrytí, zatímco bazální složka má naopak plochý a stabilní profil účinku poskytující kontinuální pokrytí bazální potřeby inzulinu. Jedna dávka přípravku Ryzodeg účinkuje déle než 24 hodin. U pacientů s DM2T lze Ryzodeg podávat 1× nebo 2× denně s hlavním jídlem samostatně, v kombinaci s perorálními antidiabetiky a v kombinaci s bolusovým inzulinem. Pacienti s DM1T mohou inzulin Ryzodeg podávat jednou denně s hlavním jídlem v kombinaci s krátkodobě/rychle působícím inzulinem při zbývajících jídlech. Léčba umožňuje flexibilní načasování podávání inzulinu za předpokladu, že se dávka aplikuje s hlavním jídlem či jídly.
Závěr
Je prokázáno, že adherence pacienta k léčbě se snižuje zejména s počtem předepsaných tablet, frekvencí užívání medikace, délkou léčby a nežádoucími účinky léčby. Fixní kombinace léků z různých tříd antidiabetik rozšiřují významně portfolio léčby, protože představují cestu k jednodušší léčbě, zvyšují adherenci pacientů k terapii a zlepšují výsledky léčby. S výhodou lze využívat léky, které mají různý komplementární mechanizmus účinku, a tak dochází k intervenci DM2T na různé patofyziologické úrovni. Je samozřejmě také nutno mít na paměti vždy nejen indikace, ale také kontraindikace terapie a možné vedlejší účinky. V dnešní nabídce je možné také dávky fixních kombinací titrovat k dobrému efektu a toleranci pacienta. Nové kombinace inzulinů jsou také kvalitním rozšířením léčby, neboť lze s využitím jejich vlastností docílit dobré kompenzace se snížením rizika hypoglykemií a bez zvýšení hmotnosti, zvyšují kardiovaskulární bezpečnost léčby. Využití fixní kombinace léků se tak může stát velmi úspěšným prostředkem k dosažení cílů kompenzace diabetu bez navýšení počtu užívaných tablet či injekcí. Protože počet diabetiků roste, dožívají se vyššího věku a mají další komorbidity, je výzvou pro lékaře, aby více využívali všech nových dostupných fixních kombinací.
MUDr. Eva Račická
Diabetologická a interní ambulance, Ostrava