Osteoartróza (OA) je chronické progresivní muskuloskeletální onemocnění, které postihuje velkou část populace. Počty pacientů se symptomatickou OA stále narůstají. Terapie je kombinací nefarmakologických a farmakologických postupů. U pacientů s těžkou OA je indikována i chirurgická léčba.
Ve farmakoterapii jsou doporučována analgetika spolu se symptomaticky pomalu působícími léky u osteoartrózy, tzv. SYSADOA. Účinnost SYSADOA v léčbě OA je široce diskutována, jejich podávání u pacientů s OA není jednotně doporučeno všemi odbornými společnostmi. Vzhledem k narůstajícímu počtu pacientů s OA spolu s hlubším porozuměním patogenezi onemocnění se zkouší celá řada nových léků včetně biologických. Doposud žádná z těchto experimentálních terapií však neprokázala dostatečnou účinnost u pacientů s OA.
OA – nejčastější kloubní onemocnění
Světová zdravotnická organizace (World Health Organization – WHO) OA řadí mezi muskuloskeletální nemoci, které jsou významnou příčinou morbidity populace. Hlavními znaky OA je kloubní bolest a funkční omezení. OA jsou spojena s poklesem kvality života a velkou mírou disability, je považována za nejčastější kloubní onemocnění vůbec. Celosvětově trpí OA kolenou a kyčlí asi 300 miliónů lidí. Prevalence nemoci má vzestupný trend, jen ve Spojených státech amerických došlo k výraznému nárůstu pacientů se symptomatickou OA kyčlí a kolenou v posledním desetiletí (z celkového počtu 21 miliónů v roce 1990 na 32 miliónů zaznamenaných v roce 2021). Prevalence symptomatické OA také stoupá s věkem, postihuje až 18 % mužů a 25 % žen ve věkové skupině 70 a více. Vzhledem ke stárnutí populace a většímu výskytu obezity, která je rizikovým faktorem OA, je předpoklad, že prevalence nemoci bude dále stoupat. To bude mít nejen ekonomické důsledky pro celý systém zdravotní péče. I proto se jeví otázka terapie jako klíčová.
Patogeneze
Osteoartróza byla tradičně považována za čistě degenerativní onemocnění související s věkem podmíněným opotřebením pohybového aparátu. V současnosti je však chápána jako kloubní onemocnění se složitou patogenezí. Patogeneze OA je komplexní děj, který zahrnuje aktivaci chondrocytů s jejich hypertrofií a produkcí celé řady působků, a to jak chondrocyty, tak synovialocyty. Ty spolu s fragmenty proteinové matrix chrupavky dále podporují produkci proteináz, a formují tak bludný kruh vedoucí k destrukci kloubní chrupavky. Regenerační možnosti chrupavky jsou omezené, v časných stadiích OA produkují chondrocyty větší množství méně kvalitního typu kolagenu (kolagen typu I) a proteoglykanů. V dalším průběhu pak převažují katabolické děje, degradovaný kolagen není dostatečně nahrazován a chondrocyty odumírají. Rozvíjí se typické reaktivní změny subchondrální kosti a výsledně jsou postiženy i periartikulární měkké tkáně. K rozvoji osteoartrózy přispívají četné vnitřní a vnější faktory. Mezi rizikové faktory rozvoje OA je řazen věk, předchozí kloubní poranění, obezita, genetická predispozice, ženské pohlaví (pro OA rukou a kolenou), lokální anatomické poměry včetně tvaru a uložení kloubu a chronické mechanické přetěžování. I přes významné pokroky v pochopení patogeneze OA zůstává léčba tohoto onemocnění komplikovaná.
Možnosti terapie
Hlavní cíle terapie osteoartrózy jsou zmírnění bolesti, zlepšení funkce nebo alespoň zachování stávající kloubní mobility, zlepšení na zdraví závislé kvality života a zpomalení procesu destrukce kloubní chrupavky. K terapii používáme nefarmakologické i farmakologické postupy, které u jednotlivých pacientů kombinujeme. Základem však zůstává edukace pacienta o povaze onemocnění a možnostech jeho léčby. Bylo prokázáno, že edukace a motivace pacienta k aktivnímu přístupu k léčbě onemocnění s vytvořením realistických léčebných cílů zlepšují spolupráci pacienta, čímž jsou pozitivně ovlivněny terapeutické výstupy.
Nefarmakologická léčba
Nefarmakologická léčba je zaměřena na režimová opatření, zejména redukci hmotnosti při nadváze nebo obezitě, pravidelné cvičení k posílení paraartikulárních svalů a ligament. Podle některých studií se ukazuje, že cvičení může pozitivně ovlivnit stupeň bolesti a poruchu funkce obdobně jako užívání nesteroidních antiflogistik (NSA). Nejčastěji se jedná o kombinaci aerobního a silového cvičení, nicméně k předpisu pohybové aktivity je nutné přistupovat individuálně. Dalším zásadním krokem je redukce hmotnosti u indikovaných jedinců. Bylo prokázáno, že ztráta alespoň 10 % tělesné hmotnosti díky dietním opatřením a cvičení je u obézních nebo pacientů s nadváhou s OA kolenou spojena se snížením bolestivosti o polovinu. Redukce hmotnosti se doporučuje i nemocným s OA kyčlí nebo ručních kloubů, protože obezita je rizikovým faktorem pro obě formy nemoci. Nefarmakologická léčba také zahrnuje použití různých typů opěrných pomůcek nebo kloubních ortéz.
Chirurgická léčba
Chirurgická léčba osteoartrózy tvoří samostatnou kapitolu léčby OA po vyčerpání konzervativních možností terapie. Cíle chirurgické léčby jsou minimalizace bolesti a disability spolu se zlepšením kvality života. V popředí chirurgické léčby OA jsou implantace kloubních náhrad, totální endoprotézy (TEP). Implantace TEP je indikována nejčastěji u pacientů s pokročilou OA kolenou nebo kyčlí, kloubní náhrady jsou však možné i pro některé další klouby, jako jsou ramena nebo ruční klouby. TEP kyčle nebo kolenního kloubu je považována za zlatý standard léčby, nicméně při indikaci operačního výkonu musí být vždy zohledněna celá řada faktorů. Jedná se o invazivní operační výkon s možnými komplikacemi, zejména u starších a polymorbidních pacientů. Asi až 20 % nemocných může také trpět dlouhodobými pooperačními bolestmi. Alternativou TEP u OA kolenou je unikompartmentální artroplastika nebo osteotomie. Při OA kyčle je možné kromě TEP provádět i hemiartroplastiku (parciální kloubní náhrada) nebo resurfacing. Resurfacing kloubu znamená v podstatě výměnu jen hlavice femuru se zachováním krčku kyčelního kloubu. Vzácně a v indikovaných případech se provádí i osteotomie kyčelního kloubu. Artroskopické operační výkony na koleni nebo kyčli, jako je parciální menisektomie, debridement, kloubní laváž, abrazivní artroplastika, transplantace osteochondrálního štěpu, mozaikoplastika nebo implanatace autologních chondrocytů, celkově nepatří k doporučovaným výkonům. U pacientů s OA chybí jasná data, která by potvrzovala benefit těchto postupů. Zejména posledně jmenované metody patří spíše do kategorie experimentální léčby.
Farmakologická léčba
Farmakologická léčba je indikována u pacientů se symptomatickou osteoartrózou. Samotná farmakoterapie je zaměřena na potlačení bolesti, která je hlavním klinickým příznakem osteoartrózy, a zlepšení funkce kloubu. Tradičně byl v první linii analgetik doporučován paracetamol, jeho užití jako léku první volby je i v doporučeních Evropské ligy proti revmatizmu (EULAR) a Mezinárodní výzkumné společnosti pro osteoartrózu (OARSI). Od jeho užívání v praxi je však v poslední době odklon, metaanalýza z roku 2017, porovnávající účinnost různých analgetik v léčbě bolesti u pacientů s OA, neprokázala superioritu paracetamolu proti placebu. Dalším důvodem pro opatrnost v užívání paracetamolu u OA jsou jeho možné závažné nežádoucí účinky (v závislosti na dávce, které se ale mohou individuálně projevit i při užívání v terapeutickém dávkování), zejména pak jeho hepatorenální toxicita. Mezi analgetiky u OA se tak vpřed dostávají NSA, preferenčně v topické formě, při nedostatečném efektu jsou NSA doporučována systémově s přihlédnutím k jejich nežádoucím účinkům spolu s individuálními riziky pacienta. Rizika dlouhodobé terapie NSA jsou zejména gastrointestinální, v posledních letech je však diskutována i jejich rizikovost u pacientů s kardiovaskulárními (KV) chorobami. Nemocní ve vyšším KV riziku by měli podle současných doporučení omezit léčbu všemi typy NSA. Alternativou k NSA při nedostatečném účinku nebo kontraindikacích jejich užívání jsou slabé opioidy. Užívání silných opioidů nebo opiátů by mělo být rezervováno pro pacienty s velmi silnými bolestmi, čekajícími na kloubní endoprotézu, nebo u pacientů s pokročilou OA s kontraindikací operačních řešení. Z lokální léčby je ještě možno doporučit topickou aplikaci kapsaicinu. Další možností ovlivnění bolesti a zlepšení funkce kloubů při OA je perorální podávání tzv. SYSADOA (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis), tedy symptomaticky pomalu působících léků u osteoartrózy. Aktuální doporučený postup terapie OA podle Evropské společnosti pro klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a osteoartrózy (ESCEO) je uveden na obrázku 1.
SYSADOA
Symptomaticky pomalu působící léky u osteoartrózy jsou skupinou léčiv, která jsou charakteristická opožděným nástupem účinku, který ale vykazuje tzv. carry over efekt, tedy přetrvávání účinku i po skončení užívání léku, a to až po dobu 6 měsíců. SYSADOA jsou heterogenní skupinou léků s rozdílným mechanizmem účinku, ovlivňují metabolizmus chrupavky nezávisle na prostaglandinech (tedy jiným mechanizmem než NSA). Předpokládá se, že některé přípravky také působí protizánětlivě ovlivněním tvorby cytokinů v kloubu. SYSADOA symptomaticky ovlivňují bolest a zlepšují funkci kloubu. Data týkající se ovlivnění strukturální progrese se liší a jednoznačný průkaz vlivu SYSADOA na zpomalení progrese onemocnění chybí. Koncept SYSADOA také není jednotně uznáván a například v USA jsou tyto preparáty považovány za tzv. CAM (complimentary and alternative medicine), tedy přípravky z řady doplňkové a alternativní medicíny, a jsou volně prodejné. ESCEO však ve svých doporučeních pro léčbu OA kolene uvádí SYSADOA v první linii léčby spolu s analgetiky u všech symptomatických pacientů. Naproti tomu OARSI se k účinnosti SYSADOA staví zdrženlivě a účinek považuje za nejistý. Velkou výhodou léků ze skupiny SYSADOA je dobrá tolerance a nízkorizikový profil z hlediska výskytu nežádoucích účinků. Mezi SYSADOA řadíme glukosamin sulfát (GS) a chondroitin sulfát (CS), dále diacerein a výtažky ze sóji a avokáda (avocado soybean unsaponifiables – ASU). Glukosamin je ve vodě rozpustný aminosacharid, který je hlavním prekurzorem pro tvorbu glykosylovaných proteinů. Spolu s chondroitinem tvoří přirozenou součást proteoglykanů kloubní chrupavky. Glukosamin pro perorální podání existuje v několika formách, jako glukosamin sulfát, hydrochlorid nebo N-acetyl-glukosamin. V terapii OA se doporučuje podávání pouze GS, protože většina klinických studií byla prováděna s touto formou glukosaminu. Podle aktuálních poznatků působí GS v kloubu proteoanabolicky, což by nasvědčovalo, že glukosamin může ovlivňovat strukturální progresi onemocnění. Evidence svědčící pro účinnost GS jako chorobu modifikujícího léku je v klinické praxi však stále nedostatečná a data z jednotlivých studií se liší. Tříleté podávání GS u pacientek s OA kolene vedlo ke zmírnění příznaků onemocnění, pacientky užívající GS v dávce 1 500 mg/den měly proti skupině na placebu po 3 letech menší rentgenovou progresi hodnocenou standardizovanou metodou měření zúžení kloubní štěrbiny. Metaanalýza z roku 2010 však neprokázala signifikantní efekt léčby GS na kloubní bolest ani rentgenovou progresi. Je však nutné podotknout, že uvedená data týkající se účinnosti glukosaminu byla prováděna s krystalickou formou GS, která je obsažena v registrovaných lécích, a výsledky tedy nelze extrapolovat na potravinové a nutriční doplňky obsahující glukosamin v jakékoliv jiné podobě. Mezi SYSADOA je řazena i kyselina hyaluronová, která se aplikuje lokálně do postiženého kloubu intraartikulární injekcí. Přehled dostupných perorálních SYSADOA a jejich dávkování podává tabulka 1. ESCEO doporučuje z uvedených SYSADOA podávání glukosamin sulfátu nebo chondroitin sulfátu.
Intraartikulární léčba
Další možností terapie OA je intraartikulární léčba. Do kloubní dutiny jsou aplikovány nejčastěji glukokortikoidy. Nitrokloubní podání glukokortikoidů (GK) je obvykle prováděno při exacerbaci OA, kdy GK lokálně tlumí zánětlivou reakci doprovázenou synovitidou a tvorbou nitrokloubního výpotku. Aplikace do jednoho kloubu by se měly opakovat maximálně 4× do roka. Formou intraartikulární terapie je také viskosuplementace, tedy aplikace kyseliny hyaluronové (KH) o různé molekulové hmotnosti přímo do kloubu. KH zlepšuje reologické vlastnosti synoviální tekutiny a obnovuje její viskoelastické vlastnosti. To umožňuje regeneraci tkání a správnou funkci kloubu. Předpokládají se i další mechanizmy účinku, jako je inhibice mediátorů zánětu, analgetický účinek přímým mechanickým působením na nociceptory v kloubním pouzdře, snížení degradace chrupavky a inicializace syntézy matrix chrupavky a stimulace endogenní tvorby kyseliny hyaluronové. Aktuálně jsou dostupné různé přípravky obsahující KH o různé molekulové hmotnosti. Nízkomolekulární kyselina hyaluronová je podávána opakovaně ve formě 5 injekcí v týdenních intervalech, přípravky s vyšší molekulovou hmotností a delším biologickým poločasem se aplikují ve 3 injekcích. Existují také přípravky s vyšší dávkou speciálně upravené (tzv. zesíťovatění) KH, které se mohou podat jednorázově. Nově se také objevují data o účinnosti kombinovaného podání KH s glukokortikoidy v léčbě OA kolenního kloubu. Recentní data ukázala, že tato kombinovaná terapie snižuje bolesti kloubu efektivněji než podávání KH samotné. I přesto, že intraartikulární podání kyseliny hyaluronové je součástí doporučení odborných společností EULAR a OARSI pro léčbu osteoartrózy kolenního a kyčelního kloubu, jasná data o účinnosti této léčby proti podání intraartikulárního placeba doposud chybí.
Experimentální terapie
Bližší pochopení patofyziologie OA s sebou nese snahu o vývoj léků, které by přímo zasahovaly do těchto dějů, a působily tak jako chorobu modifikující léky, tzv. DMOADs (disease modifying OA drugs) nebo SMOADs (structure modifying OA drugs). Cílem experimentální terapie OA je inhibice katabolizmu chrupavky, stimulace anabolických procesů nebo i cílené ovlivnění bolesti. Doposud však žádný z těchto zkoušených léků nebyl schválen jako DMOAD nebo SMOAD a tyto léky nejsou rutinně doporučovány v léčbě OA. V cílené léčbě bolesti, která je dominantním symptomem OA, se zkouší inhibice růstového faktoru pro nervy. Je předpoklad, že nervový růstový faktor hraje roli ve vývoji neuronů senzitivních drah, jako jsou nociceptory, které přenášejí vjemy při poškození tkání. Nervový růstový faktor je zvýšeně exprimován ve tkáni postižené zánětem nebo poraněním a souvisí se zvýšenou bolestivostí. U pacientů s OA kolenou byl zkoušen tanezumab, humanizovaná monoklonální protilátka, která blokuje nervový růstový faktor. Zkoušení léku bylo však pozastaveno, protože se u pacientů častěji vyskytovala sekundární osteonekróza. Rizikem blokády nervového růstového faktoru je pravděpodobné zvýšené riziko rychlé progrese OA. Jako potenciální chorobu modifikující léky OA byly zkoušeny inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFi), které jsou dnes základními léky v terapii zánětlivých revmatických onemocnění. Výsledky studií s TNFi u OA jsou však nejednoznačné a celkově současná evidence nepodporuje jejich užívání u pacientů s OA. Další z potencionálních DMOAD terapií jsou zkoušeny blokáda interleukinu 1b (IL-1b), inducibilní NO syntázy (iNOS) nebo antagonistů receptoru B2 pro bradykinin. Ve snaze ovlivnit katabolické a anabolické procesy kloubní chrupavky je také zkoušena řada léků. Patří mezi ně podávání rekombinantního kostního morfogenního faktoru 7, fibroblastového růstového faktoru 18 (FGF-18) nebo inhibitoru katepsinu K. Jako potenciální SMOAD je podávána také plazma bohatá na trombocyty (platelet-rich plasma – PRP), která je derivována z vlastní krve pacienta. Je předpoklad, že tato plazma je bohatá na růstové faktory včetně tkáňového a destičkového růstového faktoru, které by mohly podporovat proliferaci mezenchymálních kmenových buněk, a tím zvyšovat syntézu kolagenu a chrupavčité matrix. PRP by teoreticky mohla snižovat lokální zánět kloubu doprovázející OA. Současná evidence z randomizovaných studií však nesvědčí pro superioritu PRP proti placebu. Pro nedostatek důkazů o účinnosti není PRP doporučena v terapii OA ani odbornými společnostmi. V léčbě OA se zkouší i tkáňová genová terapie cestou lidských alogenních chondrocytů spolu s GP2-293 buňkami s overexpresí TGFβ (transforming growth factor beta). Doposud provedené studie ukázaly při genové terapii významné zlepšení bolesti a funkce, vliv na strukturální zlepšení chrupavky však nebyl signifikantní.
Závěr
Osteoartróza je onemocnění s komplexní a složitou patogenezí. OA trpí velká část populace, zejména ve vyšších věkových kategoriích. Vzhledem ke stárnutí populace a současné epidemii obezity jakožto rizikového faktoru OA je předpoklad dalšího nárůstu počtu pacientů s touto chorobou. V terapii OA jsou tradičně kombinovány přístupy nefarmakologické a farmakologické. Základem nefarmakologických postupů jsou režimová opatření s redukcí hmotnosti u pacientů s nadváhou a obezitou v kombinaci s pravidelným cvičením. Cílem farmakoterapie je zmírnění bolesti a zlepšení funkce kloubu. SYSADOA jsou považovány za bezpečné léky u OA. Nejsou však široce uznávány a jejich užití v léčbě OA se liší napříč odbornými společnostmi. Samostatnou kapitolou je chirurgická léčba. Té dominuje implantace TEP jako zlatého standardu léčby pokročilé OA kolenou a kyčlí. Léčba OA je stále aktuálním tématem, což dokazuje i široká škála experimentálních léků, které jsou v současnosti zkoušeny. I přes významný pokrok v pochopení patogeneze OA zůstává účinné ovlivnění symptomů a zamezení strukturální progrese nemoci nedosaženým cílem.
MUDr. Monika Gregová, Ph.D.
Revmatologický ústav, Klinika revmatologie 1. LF UK