Současnost je v léčbě CLL revoluční – i díky venetoklaxu

| | ,

Jako tradičně, i letos Olomoucké hematologické dny akcentovaly coby jedno z hlavních témat léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL). Během sympozia věnovaného vývoji v oblasti terapie CLL se hovořilo o tom, jaký význam má pro pacienty s CLL možnost podávat venetoklax. Zazněla pilotní data z registru CLLEAR, doporučení, kdy a proč tento přípravek zařazovat, a nakonec i kazuistika.

Sympozium zahájil předsedající prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., přednosta Hemato-onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Mimo jiné upozornil, že se nacházíme v době, kterou lze z hlediska vývoje léčby CLL charakterizovat jako revoluční, a to i díky možnosti využívat venetoklax.

O čem vypovídají pilotní data z registru CLLEAR?
Slova předsedajícího potvrdil hned v první přednášce prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Jak uvedl, podávání venetoklaxu je spojeno s vysokou pravděpodobností eradikace minimální reziduální nemoci (MRN, z angl. minimal residual disease – MRD) i omezení doby užívání léčby. Vyzdvihl přitom, že status MRN je u CLL zásadním faktorem, neboť predikuje výsledek léčby (ať je jakákoli). Připomněl studii CLL14, která ukázala, že kombinace venetoklax + obinutuzumab byla při redukci MRN efektivnější než kombinace obinuztuzumab + chlorambucil, což znamená lepší dlouhodobou účinnost kombinace venetoklax + obinutuzumab. Prof. Doubek vyslovil názor, že je „nutné posunout indikaci venetoklaxu do časnějších linií terapie CLL“.

Jak vypadá současnost léčby CLL v běžné praxi v České republice, to má doložit registr CLLEAR a napomoci při volbě léčby. Zaměřuje se na léčebné režimy v jednotlivých liniích terapie u pacientů s relabující/refrakterní (R/R) CLL. V tomto ohledu lze říci, že v 1. linii se stále podává především chemoterapie, avšak v dalších se již více uplatňují přípravky působící cíleně (např. idelalisib, ibrutinib či venetoklax). Na základě dat z registru jsou mimo jiné též porovnávány účinky podávání venetoklaxu oproti kombinaci venetoklax + rituximab,  a právě v tomto bodě jsou již k dispozici pilotní data, s nimiž prof. Doubek seznámil auditorium. Hodnoceny byly údaje od téměř 100 pacientů s R/R CLL léčených od 1. ledna 2019 a výsledky potvrzují účinnost venetoklaxu v monoterapii i v kombinaci s rituximabem, přičemž mezi oběma rameny nebyl zjištěn významný rozdíl v účinnosti, ať se jedná o odpověď na léčbu (venetoklax vs. venetoklax + rituximab: úplná odpověď 27,1 vs. 13,6 %, p = 0,263; částečná odpověď 27,1 vs. 31,8 %, p = 0,139; celková míra odpovědi 54,2 vs. 45,5 %, p = 0,573) nebo období do progrese (PFS) či celkové přežití (OS). Obdobně se jeví i hematologická toxicita obou porovnávaných terapeutických režimů. Co se týká dosažení MRN, prozatím nejsou k dispozici data.

Tři důvody, proč léčit pacienta režimem s venetoklaxem

Kdy je tedy vhodné volit režim s venetoklaxem? Na tuto otázku odpověděl ve svém vystoupení MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

V úvodu svého vystoupení konstatoval, že obecně mají své místo v terapii CLL časově omezená i kontinuální terapie venetoklaxem, které se i vzájemně doplňují. Existují však důvody pro preferování časově omezené léčby, z nichž hlavní jsou tři: dlouhodobá účinnost časově omezené terapie venetoklaxem, redukce MRN a nákladová efektivita v porovnání s další cílenou léčbou.

Pětiletá data ze studie CLL14 – PFS a OS

Dlouhodobá účinnost venetoklaxu v režimu časově omezené léčby je prokázána jak při použití v 1. linii (studie CLL14 – kombinace venetoklax + obinutuzumab), tak u pacientů s R/R CLL (studie MURANO – kombinace venetoklax + rituximab). V rámci letošního kongresu EHA byla prezentována čerstvá pětiletá data (medián doby sledování byl 65,4 měsíce) ze studie CLL14 v ukazateli přežití bez progrese (PFS), z nichž vyplývá, že po 5 letech dosahuje PFS 62,6 % pacientů léčených režimem s venetoklaxem a lepších výsledků dosahují pacienti léčení kombinací venetoklax + obinutuzumab oproti pacientům na kombinaci obinutuzumab + chlorambucil i z hlediska celkového přežití (pětileté OS 81,9 vs. 77 %, HR 0,72, p = 0,12). Prediktivními faktory PFS byly del17p a vysoká nádorová nálož.

Nedetekovatelná MRN a význam kombinací s anti-CD20

V souvislosti s tématem „venetoklax a MRN“ přednášející pohovořil o významu kombinace tohoto přípravku s léčivy anti-CD20 na základě dat ze tří prací. Zatímco v první byl podáván venetoklax v monoterapii a nedetekovatelné MRN (MRN-) dosáhlo 35 % nemocných po 12 měsících, v druhé, kde pacienti dostávali kombinaci venetoklax + rituximab, už byla MRN- zjištěna u 62 % a ve třetí, na léčbě venetoklax + obinutuzumab u 76 %.

Jak již bylo řečeno výše, význam MRN- při léčbě CLL potvrdila studie CLL14, v níž doba do progrese souvisela s klinickou odpovědí a úrovní MRN. Podstatná se ukázala také rychlost nárůstu MRN při identické míře odpovědi.


Nákladová efektivita

Důležitým hlediskem je také porovnání kumulativních nákladů na léčbu jednoho pacienta, dostává-li v 1. linii ibrutinib nebo venetoklax, nebo akalabrutinib. V případě podávání venetoklaxu nastává v 15. měsíci zlom (15. měsíc jako bod zlomu), od nějž se náklady nezvyšují. To pro další dva zmíněné přípravky neplatí.
V závěru svého vystoupení MUDr. Šimkovič nakonec vyzdvihl dokonce pět důvodů, proč vybrat venetoklax pro časově omezenou terapii, a sice:

  • hloubku léčebné odpovědi v 1. linii i u R/R CLL,
  • vysokou účinnost i při nepříznivém profilu prognostických ukazatelů,
  • výbornou toleranci léčby,
  • existující data z dlouhodobého sledování,
  • nákladovou efektivitu ve srovnání s dalšími cílenými inhibitory.

Upozornil i na nedořešené otázky, jimiž zůstávají optimální doba trvání terapie (léčba řízená MRN oproti fixní době trvání léčby) a výběr optimálního přípravku pro venetoklax do kombinace (nabízejí se rituximab, obinutuzumab nebo inhibitor brutonových tyrozinkináz).

Třetí linie léčby CLL při mutaci TP53
Poslední část sympozia byla vyhrazena pro kazuistiku, s níž vystoupil prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Auditoriu přiblížil vlastní zkušenost s opakovaným podáváním režimu venetoklax + rituximab jako 3. linie léčby pacienta s CLL a mutací TP53.

Kazuistika
Muži narozenému v roce 1966, s osobní anamnézou depresivního syndromu, jinak bez komorbidit, byla v červnu 2010 diagnostikována CLL (stadium Rai III, bez mutace IGHV, podle fluorescenční in situ hybridizace FISH delece 11q + 13q).

První linie léčby trvala od července do listopadu 2010, obnášela 6 cyklů kombinace fludarabin + cyklofosfamid + rituximab (FCR) a vedla ke kompletní remisi.

V dubnu 2014 dochází k relapsu → v prosinci 2014 je pacient indikován k léčbě kombinací venetoklax + rituximab → v lednu 2015 zařazen do studie MURANO – dosahuje velmi dobré parciální remise s drobnou reziduální lymfadenopatií a negativitou MRN.

V květnu 2017 je podle plánu ukončeno podávání venetoklaxu.

Druhý relaps se dostavuje v září 2020. Jedná se o mírnou leukocytózu, léčba nejprve nebyla indikována.

V únoru 2021 je pacient hospitalizován kvůli rychlé anemizaci (dále nechutenství, hubnutí) při progresi CLL:

  • leu 8,3 Hb 51 MCV 89 PLT 111 ALC 6,7 ANC 0,5,
  • krea 117, LDH 3,5, CRP 37, IgG 6,1; dále norma,
  • CT: uzliny do 35 × 27 mm, slezina 130 × 53 mm,
  • sternální punkce: klon CLL 92 %, Matutes 5/5,
  • FISH: del 11q + del 13q; nově byla zjištěna mutace TP53.

Dominoval anemický syndrom (Hb 51 g/l), nebyla přítomna významná leukocytóza. Byly zjištěny generalizovaná lymfadenopatie do 35 mm a masivní infiltrace kostní dřeně při CLL.
Následovalo rozhodování o 3. linii léčby a CLL skupina se usnesla zopakovat předchozí režim venetoklax (ramp-up na 400 mg/24 měsíců) + rituximab (6 aplikací – 1× i. v., 5× s. c.), jelikož na předchozí léčbě touto kombinací trvala doba bez progrese 69 měsíců a remise bez léčby 40 měsíců, a navíc tuto terapeutickou možnost preferoval i nemocný. Dalším důvodem bylo nízké riziko syndromu nádorového rozpadu (TLS).

Kombinace venetoklax + rituximab jako 3. linie

Třetí linie léčby režimem venetoklax + rituximab byla zahájena 16. února 2021. Zároveň pacient užíval podpůrnou léčbu, a sice i. v. hydrataci, alopurinol, transfuzi erytrocytů, liberálně G-CSF, v úvodu i přechodně parenterální výživu a sipping. Před nasazením rituximabu byl pacient očkován proti COVID-19.
Během navyšování dávky venetoklaxu se objevily přechodné mírné elektrolytové abnormality (20 mg → hyperfosfatemie, 100 mg → hyperurikemie a hyperkalemie; v obou případech nebyla splněna kritéria TLS) a neutropenie:

  • transfuze ERD 12×, poslední 4 týdny od zahájení,
  • G-CSF v úvodu denně, dále podle ANC → udržovací 1–2× týdně; ukončeno od 1. podání kombinace venetoklax + rituximab.

V dubnu 2021 pacient prodělal kolitidu (C. difficile, rotaviry), pro niž dostával metronidazol a podávání venetoklaxu bylo na 14 dnů přerušeno.

K dalšímu přerušení podávání venetoklaxu, konkrétně na 7 dnů, došlo v únoru 2022, a to kvůli respirační infekci.
Během kombinované léčby venetoklax + rituximab se rychle normalizovala hladina hemoglobinu a podle CT trupu došlo ke kompletní regresi lymfadenopatie.

K datu prezentace kazuistiky (27. května 2022) platilo, že poslední ambulantní kontrola proběhla v květnu 2022. Pacient se v té době cítil dobře, byl bez infekcí, kvalitu života měl normální, s výkonnostním stavem 0, a normální byl i fyzikální nález, bez hmatné lymfadenopatie či splenomegalie. Laboratorní vyšetření ukázalo počet leukocytů 8,3 × 109/l, hladinu hemoglobinu 153 g/l; MCV 91 fl; počet trombocytů 210 × 109/l; absolutní počet neutrofilů 5,6 × 109/l. MRN byla pod mezí detekce.

Léčba venetoklaxem 400 mg/den pokračuje, další kontroly jsou naplánovány po 3 měsících a k ukončení podávání venetoklaxu má dojít v květnu 2023, poté má proběhnout kontrolní CT vyšetření + vyšetření MRN.

Prof. Smolej shrnul, že výše přiblížená kazuistika demonstruje velmi dobrou účinnost opětovné léčby režimem venetoklax + rituximab v rámci 3. linie. Vyzdvihl důležitost kvalitní podpůrné léčby a konstatoval, že u nemocného se rychle upravily hematologické parametry, což zlepšilo kvalitu života. Podávání venetoklaxu bylo 2× na krátkou dobu přerušeno z důvodu infekčních komplikací. U pacienta bylo dosaženo kompletní remise s hraniční hodnotou MRN, a to přes vysoce nepříznivé prognostické faktory.

Redakce

Předchozí

Léčba HIV v roce 2022