Ovariální karcinom patří mezi nádory s vysokou mortalitou. V posledních letech došlo k zařazení nových léků především pro pacientky s mutací BRCA, které vedou k prodloužení doby do progrese i celkového přežití. Jedná se o tzv. PARP inhibitory, které jsou používány v udržovací terapii po dokončení standardní léčby.
Ovariální karcinom patří mezi nejčastější příčinu úmrtí na gynekologické nádory. Řadí se na 7. místo v příčině úmrtí na zhoubný nádor u žen na světě a na 5. místo v Evropě. Jeho roční incidence je v průměru celosvětově 6,5 případu za rok/100 000 obyvatel, což odpovídá roční incidenci v České republice. Celosvětově se nejvíce vyskytuje v rozvinutém světě, to je dáno především lepším životním standardem spolu s vyšším rokem dožití a kvalitnější diagnostikou.
Vysoká úmrtnost je způsobena především záchytem nádoru ve vyšších klinických stadiích III (šíření mimo pánev, metastázy v retroperitoneálních lymfatických uzlinách) a IV (vzdálené metastázy). V těchto stadiích je diagnostikováno cca 75 % nádorů. To souvisí s vysokou proliferační aktivitou nádorových buněk, které se velmi rychle šíří, a s nespecifickými klinickými obtížemi v časnějších stadiích nemoci. Pro zhodnocení nádorového rozsahu užíváme buď TNM, nebo FIGO klasifikaci.
Histopatologie
Pro rozmanitost tkání nacházejících se ve vaječnících se zhoubné nádory dělí do několika podskupin. Mezi nejčastější patří epitelové nádory (tvoří více než 90 %), dále nádory ze zárodečných buněk a ze zárodečných pruhů. Tyto jsou velmi vzácné, vyskytují se v mladším věku.
Molekulárněpatologicky rozlišujeme typ I – nádory geneticky stabilní, kam patří borderline tumory, mucinózní, endometroidní, světlobuněčný a low-grade serózní karcinom. Do typu II patří nádory geneticky nestabilní, kam se řadí high-grade serózní karcinom, karcinosarkom (maligní smíšený mülleriánský nádor) a nediferencované karcinomy.
Nejčastější ovariální nádor je high-grade serózní karcinom (HGSOC), který se vyskytuje asi v 75 %. Na tuto malignitu je zaměřen i tento článek.
Do ovarií mohou metastazovat i nádory jiné primární lokalizace, nejčastěji karcinomy žaludku, kolorekta, dále karcinomy prsu a endometria. Vzácné je postižení lymfomem.
Příčiny vzniku jsou multifaktoriální
Mezi rizikové faktory, stejně jako u jiných, především epitelových zhoubných nádorů, patří vyšší věk, kouření, obecně nezdravý životní styl. Specificky pro karcinom ovarií ještě nuliparita a endometrióza v anamnéze. Extrémně vysoké riziko vzniku ovariálního karcinomu (HGSOC) mají nositelky mutace v genech BRCA 1,2. Mezi protektivní faktory patří kromě dodržování zásad zdravého životního stylu také kojení, těhotenství a hormonální antikoncepce.
Genetické pozadí
Geny BRCA 1,2 (brest cancer) jsou tumor supresorové geny, jejichž produkty se účastní kontroly buněčného cyklu a oprav poškozené DNA. Jejich mutace vede ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu prsu, ovarií, pankreatu, kožních nádorů a u mužů karcinomu prostaty. Celoživotní riziko vzniku ovariálního karcinomu u nosiček mutace v genu BRCA 1 je 40–60 %, v genu BRCA 2 10–30 %. Zdravé nosičky i nosiči germinální mutace BRCA by měli být pečlivě sledováni na příslušných pracovištích.
Klinický obraz
Projevy HGSOC jsou značně nespecifické. Vzhledem ke své lokalizaci v dutině břišní mají nádorové buňky tendenci se šířit po serózách, kde tvoří implantační metastázy. Predilekčně dále metastazuje do jater, lymfatických uzlin a na pleuru. Příznaky nemoci jsou většinou spojeny s břišním diskomfortem, který je mnohými zpočátku přičítán dietní chybě. Pacientky trpí nejčastěji nadýmáním, časným pocitem plnosti, bolestmi břicha. V pokročilejších stadiích se pak objevuje nechutenství, hubnutí a ascites. Hubnutí pacientky samy od sebe často neudávají, jelikož ve spojitosti se vznikem ascitu mají častěji pocit, že naopak přibraly na váze. Dále se může nádor projevit dysurickými obtížemi, zvracením, poruchami vyprazdňování stolice, subileózním stavem. Někdy je nádor primárně diagnostikován při chirurgickém výkonu pro akutní ileózní stav způsobený mechanicky metastázami na peritoneu.
Diagnostika
Jak bylo zmíněno na začátku, tři čtvrtiny nádorů jsou diagnostikovány v pozdním stadiu. Prognóza pacientek s pokročilým karcinomem je špatná. Klíčem ke zlepšení přežití pacientek s HGSOC je časná diagnostika. Primární diagnózu by měl provádět obvodní gynekolog, který by ženu s podezřením na zhoubný nádor v oblasti vaječníku měl odeslat na specializované gynekologické pracoviště. Stejně tak i praktický lékař by měl při podezření na zhoubný proces v dutině břišní pacientku směřovat buď přes obvodního gynekologa, či přímo do centra. V současné době existuje v České republice síť onkogynekologických center, kde probíhá diagnostika i terapie žen s karcinomem ovarií.
Základním diagnostickým nástrojem po bimanuálním gynekologickém vyšetření je expertní ultrazvuk, který slouží především k diferenciální diagnostice adnexálních lézí. Ze zobrazovacích metod se ke zjištění rozsahu onemocnění doporučuje provést CT břicha a malé pánve.
Z laboratorních vyšetření se provádí odběr markeru CA 125, který je typicky řádově zvýšen u high-grade serózního karcinomu. Tento marker je dobrým ukazatelem průběhu onemocnění, protože po terapii se jeho hodnoty dostávají do normy, a naopak při recidivě choroby opět stoupají. Pro definitivní potvrzení diagnózy je třeba histopatologické vyšetření nádorového procesu. Bioptické vzorky se nejčastěji získávají buď při primární operaci (viz níže), či laparoskopickou cestou. V případě ascitu či fluidothoraxu se i vzorek tekutiny odesílá na cytologické vyšetření.
Další nedílnou součástí vstupních vyšetření je stanovení mutace v genech BRCA 1,2 a vyšetření poruchy homologní rekombinace (HRD). Stanovuje se jak mutace germinální, tak somatická přímo ze vzorku nádoru. Její znalost vede k dispenzární péči o nosičky mutace BRCA a také má vliv na další terapii.
Primární léčba
Základem léčby ovariálního karcinomu je operace se snahou o dosažení kompletní resekce nádoru. Primární operace je volena u pacientek, kde je z provedených stagingových vyšetření patrné, že je možné dosáhnout maximálního debulkingu. To závisí jednak na stadiu onemocnění, dále pak na celkovém stavu nemocné, ale i na zkušenostech operatéra. Proto by ženy s ovariálním karcinomem měly být vždy operovány v onkogynekologických centrech se zkušeným operačním týmem.
Standardní operační výkon se skládá z bilaterální adnexektomie, hysterektomie, appendektomie, omentektomie, lymfadenektomie, dále jsou resekována všechna podezřelá ložiska na peritoneu i z bránice a ostatních povrchů v dutině břišní, nakonec se provádí její laváž. Pokud nemáme před operací histologii, jsou vzorky posílány k histologickému vyšetření peroperačně a definitivní rozsah výkonu je určen na základě těchto výsledků. Po operaci je u pacientek indikována adjuvantní terapie (více viz níže) s cílem odstranit zbylé nádorové buňky.
Pokud je nádor primárně inoperabilní, což nastává u pokročilých stadií, tak je nejprve podávána neoadjuvantní chemoterapie, která má za cíl zmenšit objem tumoru a následně umožnit jeho operabilitu, jedná se o tzv. intervalovou či second-look operaci. Po operačním zákroku opět následuje podávání adjuvantní terapie.
Systémová léčba je další nevyhnutelnou složkou terapie ovariálního karcinomu. Karcinom ovarií patří mezi vysoce chemosenzitivní nádory. Základ proto tvoří chemoterapie, používá se standardně dvojkombinace cytostatik na bázi platiny a taxanů, nejčastěji karboplatina a paklitaxel, eventuálně při toxicitě jednoho z preparátů můžeme nahradit jiným lékem ze stejné skupiny. Chemoterapie se podává v třítýdenních intervalech, většinou 6–9 dávek podle tolerance pacientky. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří hematologická toxicita, neuropatie, alopecie, nechutenství a únava. Typicky i nauzea a zvracení, ovšem v současné době máme velmi účinná antiemetika, tudíž při správně vedené profylaxi nauzeou a zvracením trpí velmi málo pacientek. Při výskytu leukopenie aplikujeme po chemoterapii v následujících cyklech granulocyty stimulující faktory (G-CSF). Anémii a hlubokou trombocytopenii řešíme aplikací krevních derivátů. Svízelem je stále periferní polyneuropatie, která bývá často trvalá a špatně léčitelná.
Udržovací léčba
PARP inhibitory
Udržovací terapie má za cíl udržet dosaženou remisi navozenou operací a chemoterapií a oddálit prakticky nevyhnutelnou recidivu. Po ukončení všech cyklů chemoterapie jsou pacientky indikovány k udržovací terapii PARP inhibitory (PARPi). V nádorových buňkách obecně jsou narušeny mechanizmy oprav poškozené DNA. Jedním z nich je porucha homologní rekombinace (HR), která vede k rozvoji a progresi nádoru, hlavními geny důležitými pro fungování HR jsou právě geny BRCA. Buňky s poruchou HR musí využívat jiné cesty oprav DNA, např. pomocí polymeráz PARP (poly ADP-ribóza). PARP inhibitory jsou léky blokující poly (ADP-ribóza) polymerázu, enzym, který pomáhá opravovat poškozenou DNA. V rámci protinádorové léčby mohou PARPi zabránit nádorovým buňkám v opravách poškozené DNA, což způsobí jejich smrt.
V současnosti jsou v ČR registrovány 2 preparáty – olaparibaniraparib. Olaparib je indikován pro pacientky s prokázanou BRCA mutací, somatickou či germinální a je podáván v dávce 600 mg/den. Je možné ho podávat i v kombinaci s bevacizumabem, ale tato kombinace nemá v ČR úhradu. Niraparib je indikován pro pacientky bez ohledu na mutační stav genu BRCA 1,2. Je užíván v monoterapii v dávce 200–300 mg/den. PARPi jsou moderní preparáty cílené léčby, které se staly standardem v udržovací terapii u pacientek s HGSCO. Lze je použít i v terapii do vyšších linií léčby, pokud nebyly použity v primoléčbě. Mezi nežádoucí účinky patří především anémie, nauzea, průjmy, únava. Dále v menší míře trombocytopenie, neutropenie, hepatopatie. V klinických studiích byly zaznamenány vzácně případy akutní myeloidní leukemie.
Antiangiogenní terapie
Z cílené terapie má u ovariálního karcinomu využití i bevacizumab. Jedná se o monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endotelovému faktoru (VEGF), což vyvolává zastavení nádorové angiogeneze a následnou nekrózu nádorových buněk. Jedná se o preparát, který má široké využití i u jiných onkologických diagnóz. U HGSOC je indikován jak do první, tak i do dalších linií v kombinaci s chemoterapií a následně jako udržovací léčba. Nyní se od jeho použití v primoterapii ustupuje a je doporučeno používat do udržovací terapie PARPi. Jak bylo výše zmíněno, je možno bevacizumab kombinovat s olaparibem, ale tato kombinace nemá v ČR úhradu zdravotní pojišťovnou a je určena pro pacientky s mutací BRCA či HRD. Mezi nežádoucí účinky bevacizumabu patří arteriální hypertenze, trombózy včetně plicní embolie, proteinurie, střevní perforace, vznik píštělí a zhoršené hojení ran.
Léčba recidiv
Ovariální karcinom má tendenci recidivovat. Pokud dojde k relapsu více jak po 6 měsících od poslední chemoterapie s platinovým derivátem, hovoříme o platina senzitivním onemocnění, pokud recidiva nastane dříve než za 6 měsíců, jedná se o platina rezistentní chorobu, a pokud onemocnění progreduje v průběhu chemoterapie na bázi platiny, mluvíme o platina refrakterní chorobě. Nádory necitlivé na terapii platinou mají obecně horší prognózu.
V případě platina senzitivní recidivy je indikována opět léčba s platinovým derivátem bud’ v monoterapii, či v kombinaci s taxany, gemcitabinem či liposomálním doxorubicinem. Konkrétní režim volíme s ohledem na předchozí toxicitu léčby. Pokud v primoterapii nebyly u pacientek s BRCA mutací (germinální či somatickou) podány PARPi, jsou indikovány jako udržovací terapie do linie druhé. Dále lze i v případě recidivy použít bevacizumab, pokud nebyl již podáván v předchozích liniích.
Při platina rezistentním/refrakterním onemocnění volíme buď režim paklitaxel + bevacizumab (při nepředléčenosti tímto preparátem), dále monoterapii gemcitabin, liposomální doxorubucin nebo topotecan. PARPi nejsou v tomto případě indikovány.
Operační řešení se při léčbě recidiv uplatňuje vzácně.
Prognóza
Prognóza pacientek s ovariálním karcinomem je nepříznivá. Obecně závisí na pokročilosti onemocnění, histologii, celkovém stavu nemocné a s tím souvisejícími možnostmi léčby. Pacientky diagnostikované ve stadiu I/II mají šanci na pětileté přežití v 60–85 %, ty diagnostikované ve stadiu III/IV 5–25 %. Prognóza nemocných s hereditární mutací genu BRCA 1,2 je mírně příznivější, s nově zavedenou udržovací terapií PARPi se jejich prognóza zřejmě významně zlepší.
Závěr
Vzhledem ke komplexní problematice je nutno terapii a péči o nemocné s ovariálními nádory koncentrovat na vyšší pracoviště, kde pracuje zkušený tým gynekologů, onkologů, rentgenologů a patologů. Pro úspěšnou léčbu je důležitá časná diagnostika, protože prognóza těchto žen je významně lepší. Na rozdíl od jiných solidních nádorů dovedeme v současné době i ženy s pokročilým onemocněním dostat do remise. Ovariální karcinomy mají tendenci i po úspěšné primární terapii recidivovat, proto je nutné i při dosažení kompletní remise u pacientek nasadit udržovací terapii, která vede k udržení dosaženého stavu a k oddálení recidivy. Jedná se především o pacientky s mutací BRCA, které jednoznačně profitují z terapie PARPi.
MUDr. Anna Nohejlová Medková
Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha