Karcinom pankreatu je nádorové onemocnění se vzrůstající incidencí a špatnou prognózou. Diagnóza bývá vzhledem k pozdní manifestaci příznaků stanovena často již v pokročilém stadiu onemocnění. Jedinou potenciálně kurativní metodou je kompletní chirurgická resekce. I tak je prognóza nepříliš dobrá. U pokročilých onemocnění je zvažována paliativní onkologická či symptomatická léčba.
Karcinom pankreatu je celosvětově 12. nejčastější malignitou, jeho incidence má vzrůstající tendenci a vzhledem k obecně nepříznivé prognóze se počtem úmrtí řadí na sedmé místo. Ve vyspělých zemích je dokonce čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na nádorovou diagnózu (obrázek 1, 2).
Jeho léčba musí být multidisciplinární a představuje stále velkou výzvu pro gastroenterology, onkology, radiační onkology a chirurgy. Chirurgická resekce je jedinou potenciálně kurativní léčbou. Bohužel kvůli obvyklé pozdní manifestaci onemocnění je pouze 15–20 % pacientů kandidáty na radikální resekční výkon – pankreatektomii. Navíc je prognóza špatná, a to i po onkologicky radikální resekci. Pětileté přežití po radikální operaci nepřesahuje 30 % u pacientů bez nádorových ložisek v uzlinách a 10 % u onemocnění s pozitivními uzlinami. U chirurgicky neřešitelných stadií je zvažována systémová léčba a případné zařazení do klinických studií s ohledem na celkový stav pacienta.
Rozhodnutí o terapeutickém postupu a zhodnocení resekability by mělo probíhat v rámci jednání multidisciplinárního týmu v centru zabývajícím se všemi modalitami léčby karcinomu slinivky (nejlépe KOC).
Staging onemocnění
Pro správnou volbu způsobu léčby je důležitý staging onemocnění – zařazení do příslušných stadií podle zásad TNM klasifikace. Hodnotíme velikost nádoru, případně jeho prorůstání do okolí, podezření na postižení regionálních uzlin a přítomnost metastáz. Současně hodnotíme i anatomickou lokalizaci nádoru, především s ohledem na případný resekční výkon (tabulka 1).
Obecné zásady léčby
U karcinomu pankreatu se obecně uplatňují tři typy léčby: léčba chirurgická, onkologická (chemoterapie, radioterapie) apodpůrná (zajištění drenáže žlučových cest, výživy, terapie bolesti apod.). Posouzení nálezu (po provedení stagingových vyšetření) by mělo probíhat v rámci jednání multidisciplinární komise v centru zabývajícím se komplexní léčbou karcinomu pankreatu. Nezbytná vyšetření zahrnují kromě anamnézy, standardních laboratorních vyšetření a celkového zhodnocení výkonnostního stavu pacienta CT nebo MR břicha podle tzv. pankreatického protokolu, endoskopické vyšetření s eventuálním endosonografickým vyšetřením, ideálně s punkcí k histologické verifikaci procesu (není absolutní podmínkou) a vyšetření onkomarkeru CA 19-9.
Podle nálezů rozlišujeme resekabilníkarcinom pankreatu, neresekabilní karcinom pankreatu (lokálně pokročilý či metastatický) a hraničně resekabilní karcinom pankreatu (kritéria níže).
U resekabilního onemocnění u pacientů v dobrém klinickém stavu je primárně indikováno operační řešení a následně indikována adjuvantní chemoterapie. Podle doporučených postupů ASCO by měli být indikováni k chirurgickému výkonu všichni pacienti, kteří nemají metastatické onemocnění, jsou výkonu celkově schopni, není jasné postižení mezenterických cév a hladina CA 19-9 není vysoká.
U resekabilního onemocnění s rizikovými faktory (vysoké CA 19-9, objemný nádor, susp. na postižení uzlin) nebo u pacientů hraničně resekabilních je doporučována indukční chemoterapie (případně chemoradioterapie) a podle výsledků restagingu (CT, CA 19-9, zhodnocení celkového stavu) je pak znovu zvažován resekční výkon.
U neresekabilního onemocnění či u metastatického onemocnění je doporučována paliativní systémová léčba (chemoterapie). V případě dobrého stavu pacienta a regrese onemocnění (změna potenciální resekability) lze po restagingu zvažovat i případné chirurgické řešení.
V jakémkoliv stadiu onemocnění lze pacienty zařadit do klinických studií.
Systémová léčba
Resekabilní onemocnění
Primární léčbou je radikální resekce. Po radikální operaci je doporučována adjuvantní chemoterapie po dobu 6 měsíců. U pacientů v dobrém stavu je první volbou režim FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotekan + leukovorin + 5-fluorouracil). U pacientů v horším stavu gemcitabin v monoterapii nebo režim 5-fluorouracil + leukovorin, případně kombinace gemcitabin + kapecitabin.
Pooperační kombinace chemoterapie + radioterapie se může použít u R1 resekcí (mikroskopicky neradikální výkon).
Hraničně resekabilní onemocnění
Zvažuje se podání neoadjuvantní chemoterapie (režimy jako u pokročilého onemocnění) s výhledem k radikálnímu operačnímu řešení, případně dále pokračování jako paliativní režim. Obecně neoadjuvantní léčba může vést ke zmenšení nádoru a omezení jeho šíření lymfatiky či jinak do okolí a současně nezvyšuje riziko komplikací po chirurgickém výkonu.
Neresekabilní onemocnění
Je doporučována paliativní chemoterapie (režimy jako u metastatického onemocnění), případně je ke zvážení kombinace chemoterapie + radioterapie u vybraných pacientů bez progrese po minimálně tříměsíční léčbě.
Metastatické onemocnění
Doporučuje se podání paliativní chemoterapie. U pacientů v dobrém celkovém stavu je režimem první volby FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotekan + leukovorin + 5-fluorouracil), případně kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel. U pacientů v horším celkovém stavu se doporučuje monoterapie gemcitabinem. Kombinace gemcitabin + cisplatina je alternativou pro pacienty s hereditárním karcinomem pankreatu. Nově lze u pacientů s prokázanou mutací BRCA ½ po iniciální standardní chemoterapii použít olaparib (při absenci progrese onemocnění) nebo přípravek Onivyde (derivát irinotekanu) při progresi onemocnění. Ve druhé linii léčby se používá režim s 5-fluorouracilem (eventuálně v kombinaci s oxaliplatinou).
Chirurgická léčba
Kritéria resekability
Jedinou potenciálně kurativní metodou léčby je radikální resekce. Resekabilita onemocnění, resp. její posouzení je závislé na faktorech anatomických, klinických (performance status – PS) a laboratorních (CA 19-5 pod či nad 500 kU/l).
Resekabilní onemocnění je takové, kde z hlediska anatomického není nádor v kontaktu s významnými cévami (truncus coeliacus, hepatická arterie, horní mezenterická arterie, horní mezenterická žíla, portální žíla), nejsou známky diseminace onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních (uzliny, metastázy) a pacient je v celkově dobrém stavu.
Lokálně pokročilé – neresekabilní onemocnění lze anatomicky definovat jako invazi nádoru či jeho kontakt s více než polovinou obvodu s truncus coeliacus nebo horní mezenterické arterie, invazi nebo kontakt nádoru s aortou, hepatickou arterií nebo zúžení, či úplný uzávěr mezenterické či portální žíly dosahující dolní hranice duodena.
Nejkomplikovanější je tzv. hraničně resekabilní onemocnění. Anatomicky je definováno jako kontakt nádoru s méně než polovinou obvodu truncus coeliacus nebo horní mezenterické tepny bez známek deformity či stenózy, kontakt nádoru s hepatickou arterií nebo kontakt nádoru s mezenterickou či portální žílou nedosahující dolní hranice duodena.
Vlastní operační výkon
Podle lokalizace nádoru v pankreatu může být indikována proximální pankreatoduodenektomie, distální pankreatektomie a výjimečně totální pankreatektomie.
- Proximální pankreatoduodenektomie
Tento typ výkonu je indikován v případě nádoru lokalizovaného v oblasti hlavy pankreatu či jeho krčku. Výkon zahrnuje cholecystektomii, resekci ductus choledochus, odstranění duodena a hlavy pankreatu (enbloc). Klasická operace (Whipple) zahrnuje i resekci distální části žaludku, modifikace podle Traverse–Longmireho ponechává žaludek bez resekce. Součástí výkonu je i lymfadenetomie, která zahrnuje odstranění lymfatických uzlin (celé pojivové tkáně) z ligamenta hepatoduodenale, a. hepatica a vpravo od a. mesenterica superior. Během výkonu se pro ověření radikality resekce odesílají i vzorky z resekční linie (pankreas, příp. žlučovod) k histologickému peroperačnímu vyšetření. Po dokončení resekční fáze následuje fáze rekonstrukční, při které konstruujeme anastomózy mezi pahýlem pankreatu a kličkou jejuna, dále mezi pahýlem žlučovodu a jejunem a mezi žaludkem (či jeho pahýlem) a jejunem. Existuje více modifikací rekonstrukce této oblasti včetně anastomózy mezi pankreatem a žaludkem (obrázek 3, 4).
- Distální pankreatektomie
V případě lokalizace nádoru v těle či kaudě pankreatu je indikována distální (levostranná) pankreatektomie. Z chirurgického hlediska jde o výkon v porovnání s proximální resekcí jednodušší. Resekuje se distální část pankreatu (linie resekce nejčastěji v oblasti krčku). Lymfadenektomie zahrnuje uzliny podél pankreatu a truncus coeliacus, případně v hilu sleziny. Pahýl pankreatu se většinou ošetřuje suturou (obrázek 5).
- Totální pankreatektomie
Totální pankreatektomie není standardním plánovaným výkonem, výjimkou může být pouze multifokální výskyt nádoru, případně může být dokončena při jiném typu resekce a pozitivitě bioptického vyšetření resekčního okraje.
Rozšířené resekce
U tzv. hraničně resekabilního onemocnění lze uvažovat o rozšířené resekci, především při kontaktu s mezenterickou či portální žilou. Podle definice resekability jde o postižení portální či mezenterické žíly nedosahující dolní hranice duodena, v tomto případě zvažujeme resekci žil ať už s následnou rekonstrukcí suturou, či za použití implantátu. Resekce tepen není v našem regionu považována za standardní výkon a obvykle je podezření na postižení tepen kontraindikací k chirurgickému řešení. Nicméně jsou pracoviště, která resekce tepen s jejich následnou rekonstrukcí i v této indikaci provádějí.
Komplikace resekcí pankreatu
I přes relativně nízkou mortalitu spojenou s výkony na pankreatu zůstává morbidita – procento komplikací po výkonu – relativně vysoká. Je třeba si uvědomit, že komplikace po operaci nejen že mají vliv na kvalitu života pacienta, ale také oddalují nasazení systémové adjuvantní léčby, a mohou být dokonce příčinou jejího nenasazení. Redukce postoperačních komplikací by měla být jednou z priorit chirurgické léčby, a jejich řešení by proto mělo být v rukou zkušeného multidisciplinárního týmu (radiologem navigovaná drenáž apod.).
K akutním pooperačním komplikacím patří pankreatický leak (únik pankreatické šťávy) a s ním související zevní pankreatická píštěl, leak z jiné anastomózy (biliární, enterické), krvácení do GIT a pooperační pankreatitida.
K pozdním komplikacím patří především pozdní vyprazdňování žaludku.
Podpůrná a paliativní léčba
Podpůrná a paliativní léčba by měly být zahájeny co nejdříve, tzn. pokud pacient není indikován k jiným modalitám léčby, a nemělo by se čekat na významnou symptomatologii jak fyzickou, tak psychickou. Zajímat se musíme o léčbu bolesti, nutriční podporu, psychologickou podporu, stejně tak o řešení komplikací onemocnění, jako jsou biliární či žaludeční obstrukce, ascites či tromboembolické komplikace.
Léčba bolesti
Je třeba nasadit účinnou léčbu bolesti, která provází výrazně většinu pokročilých onemocnění. Uplatnit se zde může jak léčba medikamentózní, tak chemo- či radioterapie i léčba intervenční. K léčbě medikamentózní patří neodmyslitelně léčba opiáty, v případě neuropatické bolesti i antiepileptiky. Adjuvantně můžeme využít i kortikosteroidy. Kontrola bolesti patří k sekundárním cílům chemoterapeutických i radioterapeutických režimů. K intervenční léčbě patří blokáda coeliackého plexu lokálními anestetiky (dočasně, nebo trvale), jako neurolýza alkoholem či fenolem. Nejčastěji se provádí punkčně pod CT kontrolou, možná je i při endoskopii pod kontrolou ultrazvuku.
Komplikace onemocnění
Biliární či žaludeční obstrukce jsou řešitelné primárně endoskopicky zavedením stentu do žlučových cest (či žaludku), další možností je zevní biliární drenáž (PTD) a také řešení chirurgické – biliodigestivní spojka a gastroenteroanastomóza. Chirurgické řešení je obvykle indikováno v případě peroperačně zjištěné neresekability onemocnění.
Ascites, který může doprovázet pokročilé onemocnění, je obvykle řešen opakovanými punkcemi, medikamentózně diuretiky, případně zavedením permanentního katétru do peritoneální dutiny.
Souhrn léčebných postupů
Resekabilní onemocnění
Pacienty s diagnostikovaným tumorem pankreatu (zobrazovacími metodami) s resekabilními kritérii bez významných rizikových faktorů a komorbidit indikujeme primárně k chirurgickému řešení – resekci. V případě rizikových faktorů, a pokud zvažujeme neoadjuvantní terapii, by měla být provedena biopsie pod endoskopickou ultrasonografickou kontrolou, případně zavedení biliárního stentu při obstrukci. Zvážit by se měla i stagingová laparoskopie k vyloučení generalizace. Pokud indikujeme neoadjuvantní terapii, po jejím skončení a restagingu znovu zvažujeme resekabilitu se směřováním k radikálnímu výkonu.
Po radikální resekci je indikováno podání adjuvantní systémové léčby.
Hraničně resekabilní onemocnění
V případě hraničně resekovatelného onemocnění by měla být provedena biopsie pod endoskopickou ultrasonografickou kontrolou, případně zavedení biliárního stentu při obstrukci a zvážena stagingová laparoskopie. Pokud není biopsií potvrzena malignita, biopsie by se měla opakovat. Při pozitivní biopsii by měli být pacienti zvažováni k podání neoadjuvantní terapie. Po restagingu po jejím skončení opět zvažujeme resekabilitu se směřováním k radikálnímu výkonu. V případě nedosažení radikálního operačního výkonu pacient pokračuje v léčbě systémovou léčbou v režimu pokročilého onemocnění.
Lokálně pokročilé – neresekabilní onemocnění
V případě neresekovatelného onemocnění by měla být provedena biopsie pod endoskopickou ultrasonografickou kontrolou, případně zavedení biliárního stentu při obstrukci. Při potvrzení malignity by měla být provedena molekulární diagnostika tumoru. U pacientů v neuspokojivém celkovém stavu zvažujeme paliativní systémovou léčbu (nejčastěji monoterapie), radioterapii či jen podpůrnou symptomatickou léčbu. Pacienti v dobrém celkovém stavu pokračují v léčbě systémovou léčbou v režimu pokročilého onemocnění.
Dispenzarizace pacientů po léčbě
V případě dokončení radikální léčby (operace + adjuvantní terapie) je doporučováno klinické vyšetření a odběr CA 19-9 do dvou let à 3 měsíce, dále do 5 let à 6 měsíců a dále 1× ročně. Vyšetření CT je indikováno při symptomech či elevaci CA 19-9.
MUDr. Miroslav Levý, Ph.D., MBA
Chirurgická klinika 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha