Závažné formy atopické dermatitidy mohou velmi negativně ovlivnit život pacientů. Po dlouhou dobu byly terapeutické možnosti u těchto pacientů velmi omezené. Abrocitinib je nově dostupným selektivním inhibitorem Janusovy kinázy 1, který prokázal vysokou účinnost nejen na kožní projevy atopické dermatitidy, ale také poskytuje rychlou úlevu od svědění. V rámci klinického hodnocení prokázal dobrý bezpečnostní profil a byl pacienty dobře tolerován.
Atopická dermatitida (AD) je chronické, zánětlivé kožní onemocnění způsobené imunitní dysfunkcí a poruchou funkce kožní bariéry. Hlavními příznaky onemocnění jsou svědivé až bolestivé zánětlivé projevy a suchá kůže. Atopická dermatitida je časté onemocnění, v průběhu života postihuje až 20 % dětí a kolem 5 % dospělých v naší populaci. V posledních dekádách se její prevalence v rozvinutých částech světa zvyšuje, hlavně v souvislosti se znečištěním životního prostředí. Velká část pacientů s AD trpí i na další onemocnění spojená s atopií – potravinové alergie, alergické astma a chronickou rinosinusitidu s nosní polypózou. Ačkoliv komplikace AD jen vzácně mohou ohrožovat život pacienta, chronický průběh onemocnění a výrazné svědění mají zvláště u těžkých forem AD výrazně negativní vliv na kvalitu života pacientů.
Možnosti terapie atopické dermatitidy
Mírné formy onemocnění lze zpravidla zvládat promazáváním kůže a intermitentním využíváním lokálních kortikoidů či topických imunomodulátorů. Středně závažné formy onemocnění nereagující na lokální terapii lze léčit fototerapií, která však není některými pacienty tolerována a má zpravidla pouze dočasný efekt. V takových případech či u těžkých forem onemocnění máme k dispozici klasickou systémovou léčbu, kde jediným in-label preparátem je cyklosporin. Cyklosporin je účinný lék s rychlým nástupem účinku, ale má mnoho potenciálních nežádoucích účinků, lékových interakcí a některými pacienty není tolerován. Z ostatních klasických systémových léčiv lze využít methotrexát, azathioprin či mykofenolát mofetil, jedná se však o off-label terapii. Pacientům s těžkou AD, u kterých systémová konvenční léčba selže, není tolerována či je kontraindikována, máme možnost nabídnout moderní cílenou léčbu. Mezi tato léčiva patří dupilumab (inhibitor interleukinu 4 a 13) a inhibitory Janusových kináz (JAK) abrocitinib (JAK1 inhibitor), baricitinib (JAK1, 2 inhibitor) a upadacitinib (JAK1 inhibitor).
Abrocitinib
Abrocitinib je perorální selektivní inhibitor JAK1 podávaný jednou denně, který reverzibilně a selektivně inhibuje JAK1 uvnitř buňky, čímž zabraňuje jejich aktivaci. Následkem toho dochází k inhibici signalizace JAK do jádra buňky a tím i ke snížení tvorby prozánětlivých cytokinů (IL-4, IL-13, IL-22, IL-31 aj.) i dalších buněčných reakcí. Výhodou selektivní inhibice JAK1 je snížení rizika neutropenie či anémie na rozdíl od léčiv, která blokují i ostatní JAK inhibitory. V rámci klinického hodnocení pro AD prošel abrocitinib rozsáhlým programem, ve kterém bylo zařazeno více než 3 850 dospělých pacientů i adolescentů (od 12 let věku).
Indikace a dávkování
Abrocitinib je hrazen dospělým pacientům s těžkou formou atopické dermatitidy (Eczema Area and Severity Index – EASI ≥ 21,1) po selhání (nedostatečné účinnosti) alespoň jednoho ze způsobů konvenční systémové imunosupresivní terapie (s výjimkou kortikosteroidů) nebo u pacientů, kteří systémovou terapií nemohou být léčeni z důvodu intolerance či kontraindikace. Úspěšnost terapie se vyhodnotí po 16 a po 24 týdnech od zahájení léčby a dále nejméně každých 24 týdnů. Léčba musí být ukončena, pokud není dosaženo zlepšení o 50 % (EASI-50) v 16. týdnu nebo zlepšení o 75 % oproti výchozímu stavu (EASI-75) po 24 týdnech terapie. Léčbu je taktéž nutné ukončit v případě výskytu nezvládnutelných nežádoucích účinků, při nedostatečné adherenci na terapii a při poklesu účinnosti pod 50 % (EASI-50) při dvou po sobě následujících kontrolách.
Abrocitinib je dostupný v 200 mg, 100 mg a 50 mg tabletách. Doporučená zahajovací dávka je 100 mg nebo 200 mg jednou denně na základě charakteristik jednotlivých pacientů. Zahajovací dávka 100 mg jednou denně se doporučuje u pacientů s vyšším rizikem žilního tromboembolizmu u pacientů se závažnými kardiovaskulárními příhodami a u pacientů s malignitami. Pokud pacient dostatečně neodpovídá na 100 mg podávaných jednou denně, lze dávku zvýšit na 200 mg jednou denně. Dávka 200 mg jednou denně může být vhodná pro pacienty, kteří nemají vyšší riziko žilního tromboembolizmu, závažné kardiovaskulární příhody a malignity, s vysokou zátěží onemocnění nebo pro pacienty s nedostatečnou odpovědí na 100 mg podávaných jednou denně. Jakmile bude onemocnění pod kontrolou, je možné dávku snížit na 100 mg jednou denně. Pokud se po snížení dávky nedaří udržet onemocnění pod kontrolou, lze zvážit opakování léčby 200 mg podávanými jednou denně. Podle snášenlivosti a účinnosti může být během léčby dávka snížena, nebo zvýšena. Pro dlouhodobou udržovací léčbu je doporučeno podávat nejnižší účinnou dávku.
Kontraindikace, gravidita a kojení
Abrocitinib je kontraindikován při přecitlivělosti na složky přípravku, nesmí být podáván pacientům se závažnými aktivními systémovými infekcemi (např. jako je tuberkulóza), při těžké poruše funkce jater, v těhotenství a při kojení. Ženy ve fertilním věku by měly v průběhu léčby a po dobu jednoho měsíce po poslední dávce používat účinnou antikoncepci, neboť ve studiích na zvířatech byla zjištěna reprodukční toxicita.
Účinnost
Základní dvě registrační studie (JADE MONO-1 a MONO-2) zkoumaly účinnost abrocitinibu v monoterapii (bez využití lokálních kortikoistereoidů) oproti placebu u dospělých a adolescentů nad 12 let věku. Přes 40 % pacientů v těchto studiích mělo těžkou formu AD a v minulosti již absolvovanou systémovou terapii, menší část pacientů podstoupila před vstupem do studie i biologickou léčbu dupilumabem.
Primárním hodnoceným cílem bylo zlepšit projevy atopické dermatitidy po 12 týdnech terapie alespoň o 75 % pomocí hodnocení EASI. Výsledky obou studií byly prakticky totožné, primárního cíle dosáhlo 62,7 %, respektive 61,0 % pacientů na terapii abrocitinibem 200 mg/den, 39,7 %, respektive 44,5 % pacientů užívajících abrocitinib 100 mg/den a 11,8 %, respektive 10,4 % na terapii placebem.
Další studie JADE COMPARE porovnávala účinnost abrocitinibu nejen oproti placebu, ale také dupilumabu u 837 dospělých pacientů, kteří současně směli užívat lokální kortikoidy (obrázek 1). Primárním cílem bylo zlepšit projevy atopického ekzému alespoň o 75 % (EASI-75) po 12 týdnech terapie, kterého dosáhlo 70,3 % pacientů na terapii abrocitinibem 200 mg/den, 58,7 % pacientů užívajících abrocitinib 100 mg/den, 58,1 % pacientů na léčbě dupilumabem a 27,1 % pacientů na placebu. Přísnějšího kritéria zlepšení o 90 % (EASI-90) po 12 týdnech léčby dosáhlo 46,1 % pacientů užívajících abrocitinib 200 mg/den, 36,6 % na dávce 100 mg/den, 34,9 % užívajících dupilumab a pouze 10,1 % pacientů na placebu.
Sekundárním hodnotícím kritériem bylo zmírnění svědění alespoň o 4 body při hodnocení Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) po 2 týdnech léčby. Tohoto kritéria bylo dosaženo u 49,1 % pacientů na dávce abrocitinibu 200 mg/den, 31,8 % na dávce 100 mg/den, 26,4 % na terapii dupilumabem a 13,8 % na placebu.
Velmi rychlý ústup pruritu na terapii abrocitinibem byl zaznamenám v řádech jednotek dnů po zahájení terapie a již 4. den terapie byl statisticky signifikantně vyšší než při terapii placebem i dupilumabem (obrázek 2). Léčba abrocitinibem taktéž měla ve všech sledovaných parametrech signifikantně pozitivní dopad na kvalitu života pacientů oproti placebu.
Střednědobá účinnost léčby abrocitinibem byla hodnocena v rámci studie JADE EXTEND, ve které bylo hodnoceno, kolik pacientů v průběhu 48 týdnů terapie dosáhne a udrží odpověď EASI-75 v kombinaci s lokálními kortikoidy. Výsledky této studie prokazují i velmi dobrou střednědobou účinnost terapie abrocitinibem, neboť toto kritérium splnilo 81,7 % pacientů na vyšším dávkování 200 mg/den a 66,8 % při nižším dávkování 100 mg/den (obrázek 3).
Důležitou součástí hodnocení nových léčiv je jejich úspěšnost u pacientů, kteří již selhali na biologické či systémové léčbě. V rámci studie JADE EXTEND byla provedena post hoc analýza u pacientů, kteří dostávali dupilumab a následně byli převedeni na terapii abrocitinibem. Pacienti, kteří nedosáhli EASI-75 po 16 týdnech terapie dupilumabem a byli převedeni na abrocitinib, dosáhli EASI-75 po 12 týdnech v 80 % při dávce 200 mg denně a v 68 % při dávce 100 mg denně. U pacientů, kteří dosáhli EASI-75 po 16 týdnech terapie dupilumabem a léčba byla změněna na abrocitinib, dosáhlo hodnoty EASI-75 po 12 týdnech 96 % při dávce 200 mg/den a 90 % při dávce 100 mg/den.
Bezpečnost
Bezpečnostní profil abrocitinibu byl zkoumán ve více než pěti studiích II. a III. fáze klinického hodnocení. Většina nežádoucích účinků byla mírné nebo střední závažnosti a jejich výskyt byl častější u pacientů na vyšší dávce abrocitinibu (200 mg na den). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nauzea (přibližně u 15 % pacientů), která však obvykle odezněla v prvních dvou týdnech terapie a jen zřídka vedla k přerušení léčby. Z dalších nežádoucích účinů se vykytovaly bolesti hlavy, akné, zvracení či závrať. Výskyt závažných nežádoucích účinků, který byl zaznamenán u pacientů léčených JAK inhibitory pro revmatoidní artritidu, jako je hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo infarkt myokardu, byl velmi nízký.
Mezi nejčastější infekční komplikace při terapii abrocitinibem patří běžné infekty horních cest dýchacích, ale také herpetické infekce, které se vyskytly u 4 % pacientů v klinických studiích. Ze závažných infekcí byly zaznamenány případy herpes zoster a pneumonie. Pokud se u pacienta objeví závažná infekce, sepse nebo oportunní infekce, je třeba zvážit přerušení podávání léčby až do zvládnutí infekce.
U pacientů léčených abrocitinibem byly pozorovány malignity, nicméně krátkodobý design většiny studií neumožňuje dostatečné posouzení potenciálního vztahu expozice abrocitinibu a vzniku malignit.
V laboratorních vyšetřeních je u pacientů s abrocitinibem vhodné monitorovat metabolizmus lipidů, neboť u pacientů může docházet ke zvýšení cholesterolu o nízké hustotě (LDL). Při léčbě u některých pacientů taktéž dochází ke zvyšování kreatin fosfokinázy. Většina zvýšení však byla přechodná a nevedla k přerušení léčby.
Závěr
Závažná atopická dermatitida má velmi negativní vliv na kvalitu života pacientů. Abrocitinib je novým účinným perorálním lékem i při těžkých formách atopické dermatitidy, s velmi rychlou úlevou od svědění v řádu jednotek dnů. V rámci robustního klinického hodnocení prokázal velmi dobrou účinnost i ve srovnání se současným standardem dupilumabem. Ačkoliv bezpečnostní profil JAK inhibitorů u pacientů s revmatoidní artritidou prokázal možná rizika, ve studiích pacientů s atopickým ekzémem byl abrocitinib velmi dobře tolerován a závažné nežádoucí účinky se vyskytly vzácně.
doc. MUDr. Filip Rob, Ph.D.
Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Bulovka, Praha