Do léčby folikulárního lymfomu vstupuje řada cílených léků a modalit, které nejsou založeny na chemoterapii, a jsou tedy vhodnější i pro pacienty neúnosné k chemoterapii ať již z důvodu toxicity, nebo nízké účinnosti. Kromě již dostupných léčiv v klinické praxi (obinutuzumab, idelalisib nebo lenalidomid) je v klinických studiích testována řada dalších léků. Následující přehled shrnuje nejvýznamnější skupiny léčiv perspektivních v terapii folikulárního lymfomu. Jde zejména o inhibitor epigenetických modifikátorů (tazemetostat), léky cílící na epitop CD19 (tafasitamab, anti CD-19 CAR-T), koncepčně novým přístupem jsou bispecifické protilátky antiCD-20/CD-3.
Folikulární lymfom (FL) je nejčastějším typem indolentního non-Hodgkinova lymfomu (NHL) a druhým nejčastěji diagnostikovaným NHL v USA, Evropě i České republice. Roční incidence v ČR je cca 300 nově diagnostikovaných pacientů (data ÚZIS; Národní onkologický registr 2014–2018). Za uplynulá tři desetiletí se výrazně zlepšilo celkové přežití pacientů s FL z mediánu 6 let až k nynějšímu mediánu téměř 18 let (analýza KLS, dosud nepublikováno), data ze Spojených států uvádějí medián přežití pro FL až 20 let.
Tyto úspěchy jsou pravděpodobně spojeny se zavedením protilátky anti-CD20 do terapie, zlepšením diagnostiky a lepší úrovní podpůrné péče. Dlouhodobé výsledky tří prospektivních studií (SWOG-S0016, PRIMA a FOLL05) u pacientů s pokročilým FL a velkou nádorovou masou ukázaly, že imunochemoterapie je schopna dosáhnout mediánu PFS kolem 10 let. Na druhou stranu pacienti, kteří relabují v průběhu 2 let po iniciální imunochemoterapii, mají přežití podstatně horší (5leté přežití cca 50 %), stejně jako pacienti, kteří selžou na několika režimech (5letý PFS 23 %) nebo vyvinou transformaci do agresivního lymfomu (medián PFS 1 rok).
Tazemetostat (inhibitor EZH2)
EZH2 (enhancer of zester homolog 2) je jeden z prvních mutovaných genů modifikující histony, který byl identifikován u FL a který lze nalézt u cca 25 % případů. EZH2 je součástí prognostického indexu FL nazvaného m7-FLIPI, kde jsou kombinovány klinické parametry s biologickými – speciálně mutačním stavem 7 vybraných genů (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP a CARD11). Mutace v genech modifikujících histony jsou prokazatelné u velké většiny vzorků FL a experimenty prokázaly jejich zásadní roli v patogenezi FL. V experimentu na zvířatech se ukázalo, že zvýšená exprese EZH2 vede k hyperplazii germinálních center a v kombinaci se zvýšenou expresí BCL2 může vést ke vzniku lymfomu. EZH2 se uplatňuje i na úrovni nádorového mikroprostředí, které hraje rovněž roli v lymfomagenezi FL. Aktivační mutace EZH2 vede ke snížení závislosti B lymfocytů na TFH buňkách. Dochází tak k formaci aberantních imunologických nik, které představují časný krok ve vývoji FL.
V otevřené studii fáze I (first-in-human), která byla určena pro pacienty s B-NHL a pokročilými solidními nádory, bylo léčeno tazemetostatem v monoterapii celkem 64 pacientů (21 B-NHL a 43 s pokročilými solidními nádory). Celková odpověď byla pozorována u 8/21 (38 %) B-NHL a 2/43 (5 %) solidních nádorů.
Multicentrická studie fáze II s relabovanými/refrakterními FL zahrnovala 99 pacientů: kohortu 45 případů s mutovaným EZH2 (EZH2mut) a kohortu 54 pacientů s wild-type EZH2 (EZH2WT). Medián sledování byl 22 měsíců pro kohortu EZH2mut a 36 měsíců pro EZH2WT. Celková odpověď byla 69 % ve skupině EZH2mut a 35 % v rameni EZH2WT s kompletní odpovědí 13 % a 4 %. Medián trvání léčebné odpovědi byl v kohortě EZH2mut 11 měsíců, zatímco ve skupině EZH2WT 13 měsíců, což je pozoruhodné.
Tyto výsledky byly podkladem pro schválení tazemetostatu FDA (Federal Drug Agency) ve Spojených státech v červnu 2020 pro léčbu dospělých pacientů s R/R FL, kteří relabují po dvou a více liniích léčby a mají v nádoru prokázanou mutaci EZH2. Pokud ovšem pro R/R není dostupná žádná jiná alternativa, lze tazemetostat podat i bez ohledu na mutační status EZH2.
Tafasitamab
Antigen CD19 je analogicky jako CD20 přítomen konstantně na povrchu B lymfoidních buněk, včetně maligních B lymfomů, ale není exprimován hemopoetickými kmenovými buňkami. Humanizovaná anti CD19 protilátka s modifikovaným Fc receptorem je tedy potenciálně využitelným lékem u pacientů B lymfoidními malignitami.
V klinické studii fáze 2 byla účinnost anti CD19 studována u dospělých pacientů s R/R B-NHL, kteří měli progresi alespoň po jedné linii léčby s rituximabem. Pacienti byli ve studii léčeni v rámci subtype specifických kohort: difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), folikulární lymfom (FL), jiné indolentní (i)NHL a mantle cell lymfom (MCL). Léčba byla podávána v dávce 12 mg/kg intravenózně, týdně po dobu 8 týdnů. Pacienti s alespoň stabilní chorobou mohli pokračovat v léčbě další 4 týdny. Pacienti v remisi (PR/CR) po 12 týdnech léčby mohli absolvovat extendovanou léčbu (12 mg/kg, měsíčně nebo à 14 dní) do progrese. Celkem bylo zařazeno 92 pacientů: DLBCL (n = 35), FL (n = 34), jiné iNHL (n = 11) a MCL (n = 12). Odpověď byla pozorována u pacientů s DLBCL, FL a jiných iNHL (26 %, 29 % a 27 %) a trvala ≥ 12 měsíců u 5/9 pacientů s DLBCL, 4/9 s FL a 2/3 s jinými iNHL. Léčba byla dobře tolerována, nejčastějším nežádoucím účinkem byla reakce spojená s infuzí (12 %) a neutropenie (12 %), toxicita stupně 4 byla pozorována pouze v řádu jednotek procent, žádná mortalita v souvislosti s léčbou. V současné době probíhá řada studií s tafasitamabem v kombinaci s dalšími cílenými léky a chemoterapií.
CAR-T CELL (chimeric antigen receptor T-cell = T lymfocyt s chimérickým antigenovým receptorem)
Autologní CAR-T lymfocyty představují koncepčně zcela nový způsob léčby, který lze efektivně použít v léčbě různých nádorů včetně lymfomů. Povrchový antigen T lymfocytů pacienta je pomocí virového vektoru upraven tak, aby reagoval na vybraný antigen přítomný na nádorových buňkách. Po podání modifikovaných T lymfocytů zpět je tumor likvidován pomocí cytotoxicity těchto T lymfocytů. V současné době jsou dostupné v klinické praxi v ČR dva preparáty cílící na strukturu CD19 na B lymfocytech: axicabtagene ciloleucel (= axicel; Yescarta) a tisagenlekleucel (= tisacel; Kymriah), které se liší v technologii procesu, použitém vektoru a designu chimérické molekuly. Tyto léky jsou prozatím dostupné pro pacienty s difuzním velkobuněčným B lymfomem a akutní B lymfoblastickou leukemií. V případě folikulárního lymfomu jsou k dispozici výsledky dvou nezávislých studií s oběma preparáty.
Studie ZUMA-5 (jednoramenná, multicentrická studie fáze 2) zkoumala efekt axicelu u pacientů s indolentními nehodgkinovými lymfomy (folikulární lymfom a lymfom marginální zóny), kteří zrelabovali po alespoň dvou liniích léčby (včetně anti-CD20 a alkylačního agens). Celkem bylo zařazeno 153 pacientů v období 2017–2020, 148 z nich dostalo v době analýzy CAR-T, 124 (84 %) mělo folikulární lymfom. Medián sledování byl 17,5 měsíce (IQR 14,1–22,6), celková léčebná odpověď dosáhla 92 % (95% CI; 85–97) se 74 % kompletních remisí.
Podle předběžných výsledků druhé publikované studie fáze 2 ELARA s tisacelem u 98 dospělých pacientů s r/r FL po dvou a více liniích léčby nebo relabujících po autologní transplantaci periferních kmenových buněk byla úroveň kompletních remisí 69,1 % (95% CI, 58,8–78,3) a ORR 86, 2% (95% CI, 77,5–92,4) při mediánu sledování 16,59 měsíce. Tolerance i toxicita byly velmi přijatelné (grade ≥ 3 v řádu jednotek procent) a s nulovou mortalitou.
Bispecifické protilátky
Bispecifické protilátky představují novou skupinu imunoterapie, které jsou schopny současné vazby na antigeny (zpravidla CD20 nebo CD19) maligních B buněk a CD3 na imunitních efektorových T buňkách, čímž usnadňují tvorbu imunitních synapsí a aktivaci T buněk. Poskytují velmi slibné výsledky v léčbě relabujících pacientů s indolentními B lymfomy. Jejich účinek je podobný efektu CAR-T, ale bez nutnosti aferézy, podání lymfodepleční léčby a nutné technologické a logistické prodlevy. Blinatumomab (bispecifická protilátka CD19/CD3) byl testován ve studii fáze 1 u pacientů s FL a jiných lymfomů (do věku 80 let). Celková odpověď u 15 pacientů s FL byla 80 % se 40 % pacientů s dosažením kompletní odpovědi (CR). Nicméně podání blinatumomabu je komplikováno potřebou kontinuálních intravenózních infuzí trvajících týdny a také výskytem neurologické toxicity grade ≥ 3 u 22 % podání. Mosunetuzumab je CD20/CD3 bispecifická protilátka, jejíž podání v indikaci FL schválila FDA. Studie fáze 1 s mosunetuzumabem u relabovaných/refrakterních CD20+ lymfomů obsahovala také 62 pacientů s FL, z nichž 68 % odpovědělo na léčbu a 50 % dosáhlo CR. Pacienti, kteří dosáhli CR, ji udrželi v 74 % s mediánem sledování 20 měsíců. Asi třetina pacientů vyvinula nežádoucí účinky spojené s léčbou stupně 3/4, avšak většinou šlo o laboratorní odchylky (neutropenie), ale nebyl pozorován žádný „cytokine release syndrom“ nebo neurotoxicita stupně 3/4. Mosunetuzumab byl testován specificky v populaci starších a křehkých („unfit“) pacientů s DLBCL (medián věku 84 let, rozmezí 67–100) ukazující podobný profil toxicity. Díky vysoké účinnosti a nízké toxicitě je mosunetuzumab dále testován ve studiích jak s relabujícími/refrakterními, tak i dosud neléčenými FL/MZL. Jiné bispecifické protilátky designu CD20/CD3, které jsou zkoušeny ve studiích s FL/MZL, zahrnují epcoritamab, glofitamab a odronextama.
Závěr
V klinických studiích je v současné době testováno velké množství zcela rozdílných cílených preparátů s velmi slibnými výsledky. Lze tedy očekávat, že pacientům s folikulárním lymfomem budeme moci v blízké budoucnosti nabídnout širší škálu léčiv s příjemným profilem toxicity, a tím dále prodloužit a zkvalitnit jejich přežití.
doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno