Nastal čas na 2. linii léčby primární biliární cholangitidy

| | ,

Primární biliární cholangitida (PBC) je nejčastější autoimunitní onemocnění jater postihující převážně ženy a progredující do cirhózy. Onemocnění je léčitelné, část pacientů však neodpovídá na základní léčbu kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA). Tito nemocní mohou profitovat z léčby 2. linie kyselinou obeticholovou (OCA). Jak se liší osud léčených a neléčených pacientů, co říkají dlouhodobá data z klinických studií a z reálné praxe, jaké jsou perspektivy nemocných se špatnou odpovědí na léčbu 1. linie a s pokročilým onemocněním, to byla hlavní témata sympozia společnosti AOP Health, které proběhlo v rámci letošních Májových hepatologických dnů (11.–13. května 2022 v Olomouci). Předsedajícím sympozia byl prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., přednosta IV. interní kliniky – gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze a předseda České hepatologické společnosti ČLS JEP.

PBC – chronické onemocnění progredující do cirhózy

Základní informace o PBC prezentovala v úvodním příspěvku MUDr. Soňa Fraňková, Ph.D., z Kliniky hepatogastroenterologie Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) v Praze.

PBC je chronické autoimunní cholestatické onemocnění jater charakterizované přítomností typických sérologických markerů (AMA) s histologickým obrazem chronické nehnisavé, granulomatózní cholangitidy malých žlučovodů. U části pacientů se PBC vyvíjí do fáze fibrózy a cirhózy se všemi riziky a komplikacemi „end stage liver disease“ (ESLD). Včasná léčba významně zlepší prognózu pacientů a sníží riziko vzniku cirhózy a nutnosti transplantace jater.

V klinickém obraze PBC dominuje únava (78 %), která významně snižuje kvalitu života. Častý je dále pruritus (20–70 %), sicca syndrom, kostní choroba (30 %) s vyšším rizikem osteoporózy a hyperlipidemie s typickou elevací HDL cholesterolu. Jak připomenula MUDr. Fraňková, PBC je heterogenní onemocnění s odlišnou rychlostí progrese u jednotlivých pacientů. V zásadě se odlišují dvě formy – mírná, s dobrou odpovědí na UDCA a PBC s rychlou progresí, špatnou odpovědí na UDCA a z toho vyplývajícím vysokým rizikem úmrtí či nutnosti transplantace. Klíčovým parametrem progrese onemocnění jsou hodnoty ALP a bilirubinu.

Pro potvrzení diagnózy PBC musí být splněny dvě ze tří kritérií:

  • zvýšení ALP na 1,5násobek po dobu více než 24 týdnů,
  • pozitivita AMA v titru vyšším než 1 : 40,
  • jaterní biopsie s nálezem nonsupurativní cholangitidy a interlobulárního postižení žlučovodů (v současnosti není nezbytná).

Léčba PBC v 1. a 2. linii

Cílem léčby PBC je oddálení ESDL a léčba přidružených onemocnění s důrazem na zlepšení kvality života. Základem léčby je kyselina ursodeoxycholová. Pacienty, kteří nedostatečně odpovídají na léčbu 1. linie UDCA, je třeba včas identifikovat a odeslat do specializovaného centra, kde je možné zahájit léčbu 2. linie kyselinou obeticholovou. Přežití pacientů bez odpovědi na léčbu kyselinou ursodeoxycholovou ukazuje graf 1.

Hodnocení léčebné odpovědi v průběhu léčby UDCA je tedy důležité. Využívají se při něm skórovací systémy (nejčastěji barcelonská nebo pařížská kritéria).

Pacient neodpovídá na léčbu 1. linie v případě, že:

  • je prokázána rostoucí hladina ALP > 1,5 × ULN po 1 roce léčby UDCA,
  • hladina bilirubinu je vyšší než norma,
  • jsou zjištěny rostoucí biochemické ukazatele na léčbě UDCA.

(Pozornost je podle přednášející třeba věnovat mladším pacientům, zejména mužům, u nichž může být rychlá progrese, pokud pacient nereaguje na léčbu UDCA a stoupají hodnoty ALP.)

Jak MUDr. Fraňková shrnula, PBC je nejčastější autoimunitní onemocnění jater. Plíživý průběh nemoci někdy neumožní včas rozpoznat progresi onemocnění, proto je důležitá pravidelná kontrola biochemických ukazatelů, zejména ALP a bilirubinu. Časné zahájení léčby významně zlepší prognózu nemocných. V případě nedostatečné odpovědi na UDCA má být včas zahájena léčba 2. linie kyselinou obeticholovou.

OCALIVA® – dlouhodobá léčba a oddálení ESLD

Perspektivám léčby 1. a 2. linie u PBC se věnoval další příspěvek, který přednesl prof. Radan Brůha.

Jak bylo uvedeno výše, včasná léčba PBC může zamezit vývoji do ESLD a významně prodloužit přežití pacientů. To, že UDCA zlepšuje přežití bez transplantace u pacientů s PBC, prokázala data ze souboru téměř 4 tisíc pacientů z 8 zemí, zařazených do Global PBC Study Group. Studie současně ukázala, že nedostatečná biochemická odpověď na léčbu UDCA se vyskytuje u 25–50 % pacientů s PBC. Identifikace těchto pacientů a včasné zahájení léčby 2. linie jsou důležité pro prevenci komplikací a zabránění nepříznivému vývoji onemocnění. Z výsledků studie vyplynulo, že jaterní komplikace a progrese choroby jsou častější u pacientů s nedostatečnou odpovědí na UDCA.Po 2 letech léčby mělo závažnou jaterní komplikaci 10 % pacientů s neadekvátní odpovědí oproti 1 % pacientů, kteří na UDCA odpověděli adekvátně. Po 6 letech léčby to pak bylo 20 % pacientů s neadekvátní odpovědí vs. 2–3 % pacientů s dobrou odpovědí na UDCA. Ukázalo se též, že po první závažné jaterní komplikaci významně klesá přežití pacientů léčených UDCA a pacienti s pokročilou fibrózou mají horší přežívání bez ohledu na biochemickou odpověď.

Kyselina obeticholová v léčbě PBC

Nadějí pro pacienty s nedostatečnou odpovědí na UDCA přinesla kyselina obeticholová. OCA je selektivní agonista FXR – cca 100× silnější než přirozené ligandy žlučových kyselin. OCA je určena k léčbě primární biliární cholangitidy v kombinaci s UDCA u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na UDCA nebo jako monoterapie u dospělých pacientů, kteří UDCA netolerují. Důležité milníky začlenění OCA do léčebného managementu PBC shrnuje tabulka 1.

OCA byla registrována na podkladě výsledků studie POISE. Analýza dvojitě zaslepené studie POISE a otevřené fáze OLE hodnotila bezpečnost a účinnost obeticholové kyseliny po 72 měsících léčby. Ve studii 46 % pacientů splnilo primární cíl po 12 měsících léčby OCA, 50–56 % jej dosáhlo po 48–72 měsících léčby. Recentní studie dále potvrdily, že OCA stabilizuje histologický nález v játrech a stabilizuje neinvazivní markery fibrózy jater v průběhu 6 let léčby (graf 2, graf 3).

Prof. Brůha zmínil rovněž otázku, zda léčit pacienty s PBC ve stadiu cirhózy. Farmakologická léčba zde podle něj představuje určitý problém. Data z reálné praxe (D´Amato a kol., 2021) však naznačují, že i u pacientů ve stadiu kompenzované cirhózy lze zvažovat léčbu kyselinou obeticholovou.

Inovativní srovnávací analýza léčených a neléčených pacientů

V zajímavé analýze Pereze et al. z roku 2021 byli pacienti ze studie POISE porovnáváni s pacienty dvou velkých kohort z reálné klinické praxe, kteří nebyli léčeni kyselinou obeticholovou. Výsledky tohoto srovnání ukázaly, že pacienti léčení OCA měli významně lepší interval přežití bez transplantace než externí kontroly bez OCA. Studie má své limity, nicméně na podkladě dosavadní evidence lze podle prof. Brůhy uzavřít, že OCA prokázala významný příznivý efekt na snížení hodnot klíčových prognostických markerů PBC. Přes metodologické a etické problémy s případným uspořádáním kontrolované randomizované studie se podařilo robustní analýzou potvrdit příznivý efekt OCA ve srovnání se standardní léčbou, a to ve dvou největších nezávislých kohortách pacientů s PBC.

PBC a transplantace jater

Na otázku, kdy zvažovat transplantaci jater u PBC, se v posledním příspěvku pokusil odpovědět doc. MUDr. Jan Šperl, CSc., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM. Jak v úvodu konstatoval, počet pacientů transplantovaných pro PBC celosvětově klesá, neboť díky časné diagnóze a účinné léčbě většina pacientů s PBC transplantaci jater nepotřebuje. Častěji potřebují transplantaci pacienti diagnostikovaní v mladším věku, u nichž také častěji selže léčba UDCA. Riziko selhání léčby UDCA současně stoupá s dobou trvání choroby.

Mezi indikace k transplantaci patří:

  • dekompenzovaná cirhóza,
  • nepřijatelná kvalita života (neztišitelný pruritus, léčbou neovlivnitelná jaterní encefalopatie),
  • malý hepatocelulární karcinom.

Transplantace se naopak nedoporučuje tam, kde je předpokládané přežití po transplantaci nižší než 50 % za 5 let. Graf 4 ukazuje průměrné přežití po transplantaci jater pro PBC ve srovnání s ostatními diagnózami. Pacienti po transplantaci pro PBC udávají výrazné zlepšení kvality života. Týká se to zejména ústupu pruritu, který je mezi symptomy nemoci snášen nejhůře. Ve srovnání s ostatními diagnózami mají pacienti po transplantaci jater pro PBC vyšší riziko rejekce. Důvodem je podle doc. Šperla nejspíš to, že PBC je imunitně zprostředkovaná systémová choroba. S délkou doby po transplantaci stoupá riziko rekurence PBC. Tu lze prokázat pouze histologicky a může být přítomna i při normálních hodnotách jaterních testů. Ukázala to například studie Montana-Lozy, která sledovala osud 785 pacientů v období 1983–2016. Riziko ztráty štěpu po transplantaci jater pro PBC je relativně nízké ve srovnání s ostatními diagnózami.

Díky možnosti časné léčby se změnil vývoj PBC, přičemž jen malé procento pacientů progreduje do chronického selhání jater a vyžaduje transplantaci jater. Ta zůstává jedinou možností léčby ESLD při PBC, má však excelentní dlouhodobé výsledky. Rekurence PBC v jaterním štěpu je častá, málokdy však vede k nutnosti retransplantace, shrnul v závěru doc. Šperl.

MUDr. Andrea Skálová

Předchozí

Stabilizace onemocnění u pacienta s metastatickým karcinomem rekta

Novinky v léčbě folikulárního lymfomu

Další