Myelodysplastický syndrom (MDS) 5q– (5q minus) patří do kategorie MDS nízkého rizika s dobrou prognózou. Léčba lenalidomidem může účinně vést k dosažení transfuzní nezávislosti i navození cytogenetické remise se zlepšením celkového přežití pacientů.
Myelodysplastický syndrom (MDS) je skupina klonálních onemocnění krvetvorby vycházející z poškození kmenové hematopoetické buňky, které vede ke vzniku patologického klonu s růstovou výhodou. V časných fázích choroby je typickým obrazem buněčně bohatá, dysplastická kostní dřeň, jež kontrastuje s cytopenií v krevním obraze (nejčastěji anemie). V pokročilé fázi MDS dochází k nárůstu nestability genomu s nárůstem počtu blastů ve dřeni a k možné transformaci do akutní myeloidní leukemie (AML).
MDS je onemocnění starších osob s mediánem věku při stanovení diagnózy 70 let, pouze desetina případů se vyskytuje u osob mladších 50 let. Ve věku nad 70 let je incidence MDS 20 až 40 nových případů na 100 000 obyvatel ročně. Ve většině případů onemocnění vzniká primárně, avšak 10 – 20 % případů se rozvine jako sekundární forma po předchozí expozici rizikovým faktorům (cytostatická či radioterapeutická léčba, opakovaný kontakt s chemikáliemi – organická rozpouštědla, benzen, pesticidy). Pro sekundární formu MDS je typický nepříznivý cytogenetický nález a výrazně horší prognóza nemocných.
Klasifikace a prognóza MDS
Nálezy v krevním obraze a kostní dřeni jsou u nemocných velmi variabilní. Stanovení přesného podtypu MDS vychází z klasifikace WHO z roku 2016 na základě počtu cytopenií v krevním obraze, počtu dysplastických linií a blastů ve dřeni a cytogenetickém nálezu. U pacientů je dále nutno určit rizikové faktory podle mezinárodních prognostických skórovacích systémů (IPSS nebo IPSS-R). Na základě stanovené hodnoty pacienty dělíme na kategorii nižšího a vysokého rizika MDS, které se liší svojí prognózou a léčebným přístupem.
Dvě třetiny pacientů s MDS při diagnóze spadají do skupiny nízkého rizika, u níž se medián přežití pohybuje mezi 3 až 8 lety. Hlavním léčebným cílem u této skupiny pacientů je ovlivnění symptomů anemie, prevence komplikací (infekce, krvácení) a ovlivnění rozvoje přetížení železem způsobené transfuzemi. Asi třetina těchto pacientů je již v době diagnózy závislá na transfuzích, a během trvání choroby trpí anemií až 90 % pacientů.
U pacientů vysokého rizika je vysoké riziko progrese choroby do AML s mediánem přežití mezi 0,5 až 1 rokem. Z tohoto důvodu u pacientů mladších 65 let bez významných přidružených chorob by měla být vždy zvážena možnost provedení alogenní transplantace krvetvornými buňkami, která představuje jedinou kurativní metodu.
Syndrom MDS 5q–
SyndromMDS 5q– (na 5. chromosomu chybí dlouhé raménko q) je podtyp choroby z kategorie MDS nízkého rizika, jenž tvoří 10 – 15 % případů skupiny s MDS. Toto onemocnění se velmi často vyskytuje u žen, poprvé bylo popsáno Van den Berghem v roce 1974. V krevním obraze je přítomna různě závažná makrocytární anemie s možnou další cytopenií, a často bývá přítomna trombocytóza. K základním projevům choroby patří projevy anemického syndromu. Podezření na tuto diagnózu zpravidla vznikne již na základě morfologického vyšetření aspirátu kostní dřeně (typické abnormality megakaryocytární řady – viz obrázek 1), potvrzení diagnózy následně přinese typický cytogenetický nález – nález delece dlouhého raménka 5. chromosomu (viz obrázek 2). Podle poslední klasifikace WHO je přípustná přítomnost ještě jedné cytogenetické změny, nesmí se však jednat o změnu 7. chromosomu.
Léčba syndromu MDS 5q–
U anemických pacientů je první volbou léčba preparáty stimulujícími erytropoezu (ESA – erythropoiesis-stimulating agents), avšak tato léčba bývá často neúčinná. Druhou linii léčby představuje imunomodulační léčba lenalidomidem. Lenalidomid má účinky antiangiogenní, antiapoptotické, inhibuje TNF-α, stimuluje T-NK buňky a IL-2. Dále zvyšuje senzitivitu erytroidních prekurzorů k erytropoetinu. U preparátu se rovněž zvažuje přímý cytotoxický účinek na buňky klonu 5q–. V posledních letech se objevují práce, které vztahují účinnost lenalidomidu k aberantní expresi genů na deletovaném úseku 5q, u nichž byla popsána haploinsuficience.
Před zahájením léčby lenalidomidem je doporučeno vyšetření mutace genu TP53, jež má prognosticky negativní význam na přežití pacientů a nemocní méně často reagují na léčbu. Při přítomnosti mutace je nutné přehodnotit riziko pacienta a u mladších pacientů zvážit intenzivnější možnosti léčby.
Doporučená zahajovací dávka lenalidomidu je 10 mg p. o. jednou denně po dobu 21 dnů v opakovaných 28denních cyklech s týdenní pauzou. Léčba by neměla být zahájena při hodnotě trombocytů <25 x 109/l a absolutního počtu neutrofilů <0,5 x 109/l. Podle výsledků studie MDS-003 bylo u 67 % pacientů dosaženo transfuzní nezávislosti a u 45 % pacientů kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR – complete cytogenetic response). Ve studii MDS-004 byla porovnávána dávka lenalidomidu 10 mg s dávkou 5 mg. Transfuzní nezávislosti bylo dosaženo u 61 % pacientů ve větvi s lenalidomidem 10 mg v porovnání s 51 % ve skupině užívající 5 mg, dosažená CCyR byla 29 % vs. 16 %. Výsledky v běžné klinické praxi v ČR kopírují výše zmíněné výsledky studií, a je známo, že nejlepší odpovědi dosahují pacienti pouze s delecí 5. chromosomu. Pokud není dostatečný účinek na léčbu, můžeme účinek synergicky posílit přidáním ESA nebo kombinace ESA s menší dávkou kortikoidu. Zlepšení odpovědi při této kombinované léčbě je pozorováno až u poloviny pacientů.
Po zahájení léčby lenalidomidem je nutná monitorace parametrů krevního obrazu. Rozvoj neutropenie různého stupně se objevuje u 55 – 75 % pacientů a trombocytopenie u 30 – 40 % pacientů, přičemž k největšímu poklesu parametrů dochází v 1. a 2. cyklu léčby. Podle hodnot se léčba musí přerušit a případně snížit dávky lenalidomidu v dalších cyklech. Výskyt hluboké žilní trombózy se pohybuje mezi 1 – 6 % s vyšším rizikem výskytu při léčbě dávkou 10 mg. U rizikových pacientů je z tohoto důvodu doporučeno profylaktické podávání nízkomolekulárních heparinů. K častějším nehematologickým projevům toxicity patří únava, vyrážka, parestezie, gastrointestinální potíže či zhoršení renálních funkcí. Všichni nemocní ve fertilním věku musí být poučeni o teratogenním účinku lenalidomidu.
Z dlouhodobých účinků byly popsány u 6 % nemocných abnormality funkce štítné žlázy. Léčba není spojena se zvýšeným rizikem sekundárních malignit. V minulosti byla diskutována otázka, zda léčba lenalidomidem nezvyšuje riziko transformace do AML. Na základě retrospektivní analýzy skupiny pacientů se syndromem 5q minus bez léčby lenalidomidem a skupiny léčené bylo prokázáno, že léčba lenalidomidem není spojena se zvýšeným rizikem progrese do AML. Pokud tato situace nastane, příčinou je biologie chování choroby u daného pacienta.
Podle doporučení zatím není určeno, jak dlouho by léčba lenalidomidem u pacientů s optimální odpovědí (hematologická a cytogenetická remise) měla trvat. Někteří autoři ponechávají léčbu trvale, naopak jiní po určité době (např. po 1 roce léčby a trvání CCyR) léčbu přerušují. Podle literatury se po vysazení lenalidomidu pohybuje medián trvání hematologické odpovědi kolem dvou let, ale byly již popsány případy s velmi dlouhým trváním této remise. Stejné zkušenosti máme u dvou pacientek také, neboť u obou pacientek po vysazení léčby lenalidomidem trvá hematologická remise již pět let.
Závěr
Syndrom MDS 5q– patří do skupiny MDS s nízkým rizikem a dobrou prognózou onemocnění. Dosažení hematologické odpovědi a dosažení jakékoliv cytogenetické odpovědi při léčbě lenalidomidem významně zlepší dlouhodobé přežití pacienta.
MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika, LF UK a FN Hradec Králové