K dosažení cílových hodnot krevního tlaku podle aktuálních doporučení může být nutné kromě základních antihypertenziv použít rezervní léky ze skupiny centrálně působících antihypertenziv, alfablokátorů nebo přímých vazodilatancií. V následujícím textu je věnována pozornost moxonidinu jako často užívanému rezervnímu antihypertenzivu, jež však v některých klinických situacích může představovat alternativu základních léčiv (např. při jejich intoleranci či kontraindikaci).
Hypertenze rezistentní na léčbu je definována jako arteriální hypertenze, kterou nelze korigovat nefarmakologickými i farmakologickými opatřeními na cílové hodnoty krevního tlaku (TK) ani při použití tří různých tříd antihypertenziv v dostatečném dávkování, včetně diuretika. Podle obecně přijímané cílové hodnoty TK < 140/90 mm Hg se to týká přibližně 10–15 % všech pacientů s hypertenzí. Až 20 % pacientů má sekundární formu hypertenze, především primární onemocnění ledvin, hemodynamicky relevantní stenózu renální tepny, primární hyperaldosteronizmus nebo syndrom obstrukční spánkové apnoe při obezitě a hypertenzi. Velmi vzácné jsou feochromocytom, hyperkortizolizmus, manifestní hypertyreóza, stenóza aortálního istmu nebo monogenní formy hypertenze. Je třeba věnovat pozornost léčivům, která oslabují účinek antihypertenziv, zejména nesteroidní antiflogistika a perorální antikoncepce.
Kdy volit rezervní antihypertenziva
U řady nemocných se nezdaří korigovat TK základními antihypertenzivy (tedy blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron, blokátory kalciových kanálů, diuretiky včetně mineralokortikoidních antagonistů a betablokátory). Po ověření, že užitá kombinace obsahuje diuretikum, které by mělo být zařazeno do kombinace nejpozději jako třetí léčivo, a že bylo užito adekvátních dávek, je pak často nutné volit rezervní antihypertenziva. Zástupci rezervních lékových skupin se mimo jiné liší svými mechanizmy účinku a profilem nežádoucích účinků, a proto by měla být léčba volena v závislosti na komorbiditách a také na souběžné medikaci, aby bylo dosaženo co největšího přínosu a synergií při minimu nežádoucích účinků.
Nejčastěji mezi tato léčiva patří sympatolytika, v současnosti dominantně moxonidin.
Moxonidin je stejně jako klonidin imidazolinový derivát a používá se při esenciální hypertenzi, nepatří však aktuálně mezi léky první volby. Není výslovně zmíněn ani v současných evropských pokynech pro arteriální hypertenzi, přesto představuje často užitečné a efektivní antihypertenzivum. Podobně jako klonidin se používá off-label jako doplněk při odvykání opiátů ke zmírnění abstinenčních příznaků, jeho přednost představuje metabolická neutralita a dobrý efekt u pacientů se zvýšenou psychickou tenzí.
Mechanizmus účinku moxonidinu
Moxonidin působí jako agonista na centrální postsynaptické α2-adrenoceptory a na centrální imidazolinové receptory, což vede k potlačení aktivity sympatického nervového systému. Kromě toho moxonidin stimuluje periferní presynaptické α2-adrenoceptory, čímž inhibuje uvolňování noradrenalinu. Tento komplexní mechanizmus účinku navozuje snížení TK, srdečního výdeje a srdeční frekvence. Souvislost mezi aktivací sympatiku, mortalitou u chronického srdečního selhání a příznivým účinkem betablokátorů, vedla ke zkoumání terapeutické účinnosti centrální inhibice sympatiku také pomocí moxonidinu. Přestože moxonidin účinně snižoval plazmatické hladiny noradrenalinu a dal by se očekávat příznivý efekt na vývoj srdečního selhání v podobě snížení mortality, časné údaje ukázaly vyšší úmrtnost ve skupině s aktivní léčbou ve srovnání se skupinou s placebem (studie MOXCON). Z toho důvodu je moxonidin u pacientů s chronickým srdečním selháním kontraindikován.
Moxonidin se dobře a rychle vstřebává enterálně, biologická dostupnost se uvádí 88 %. Plazmatický poločas je přibližně 2–3 hodiny. Přibližně 10–20 % moxonidinu se metabolizuje. Hlavní metabolit 4,5-dehydro-moxonidin je farmakologicky aktivní a zprostředkovává přibližně 10 % antihypertenzního účinku moxonidinu. Eliminace je z velké části renální. Moxonidin má lipofilní vlastnosti a prochází hematoencefalickou bariérou, což vysvětluje jeho účinky na centrální nervový systém.
Dávkování
S léčbou moxonidinem je třeba začít postupně – nejprve 0,2 mg ráno. Dávka by měla být zvýšena nejdříve po třech týdnech, jinak hrozí riziko ortostatické dysregulace. Dávku moxonidinu lze zvýšit na maximálně 0,6 mg denně (po 0,3 mg ráno a večer). Maximální jednotlivá dávka je 0,4 mg. Pacient by neměl moxonidin náhle vysadit, přestože riziko rebound fenoménu se zdá nízké. Vzhledem k tomu, že příjem potravy neovlivňuje farmakokinetiku moxonidinu, lze tablety užívat nezávisle na jídle s dostatečným množstvím vody.
Možné nežádoucí účinky
Mezi nežádoucí účinky terapie moxonidinem patří sedace, sucho v ústech, ortostatická hypotenze po prudké vertikalizaci, spíše vzácně snížení libida. Na druhou stranu je však nutné si uvědomit, že ve většině případů je moxonidin užíván v kombinaci s několika antihypertenzivy, prakticky vždy s diuretiky, a proto je v praxi obtížné přiřadit výše uvedené nežádoucí účinky jednoznačně moxonidinu. Například sucho v ústech se zvýšeným pocitem žízně patří mezi nežádoucí účinky diuretik velmi často.
Terapii moxonidinem je nutné zvažovat zvláště pečlivě při sklonu k obstipaci, depresivnímu syndromu, abnormalitách atrioventrikulárního vedení. Vždy je nutné posoudit přínos léčby (např. dosažení cílových hodnot TK) vůči možným nežádoucím účinkům (např. zhoršení zácpy, prohloubení melancholie). Mezi další relativní kontraindikace patří bradykardie (absolutní kontraindikací je pokles srdeční frekvence pod 50/min), závažná porucha funkce jater a ledvin, angioedém v anamnéze. Vzhledem k výsledkům výše zmírněné studie MOXCON představuje kontraindikaci léčby moxonidinem těžké srdeční selhání.
Lékové interakce
Moxonidin může interagovat s jinými léky. Patří mezi ně neuroleptika, hypnotika, sedativa, tricyklická antidepresiva a alkohol – při jejich současném užití se může zvýšit účinek moxonidinu, případně může dojít k prohloubení mírného sedativního efektu. Databáze ABDA varuje před závažnými interakcemi v podobě rizika bradykardie při současném užívání modulátorů sfingosinfosfátových receptorů, jako jsou fingolimod, ozanimod, ponesimod nebo siponimod. Podle očekávání se může dále zvýšit účinek při kombinaci s jinými antihypertenzivy.
Těhotenství a kojení
O použití moxonidinu v těhotenství neexistují dostatečné údaje. Několik dokumentovaných těhotenství sledovaných na berlínském specializovaném pracovišti (Poradenské centrum pro embryonální toxikologii) neprokázalo žádné zvýšené riziko malformací nebo malformačních vzorců. Zodpovědné posouzení rizik není v současné době možné. Během kojení je podávání moxonidinu kontraindikováno, protože moxonidin pravděpodobně přestupuje do mateřského mléka a mohl by vést k sedaci kojence.
Pro koho je moxonidin vhodný
Dominantně je užíván jak v kombinaci s ostatními antihypertenzivy, ale (méně často) i v monoterapii, nejsou-li jiná antihypertenziva tolerována. Specifickou indikaci může představovat i hypertenze u pacientů závislých na návykových substancích, u nichž snižuje stavy cravingu, „bažení“. Jeho výhodou je spolehlivý efekt umožňující podávání 1× denně. Terapie moxonidinem je spojena s potenciálním příznivým ovlivněním více komponent metabolického syndromu, což je v souladu s aktuálním trendem preference metabolicky příznivých či alespoň neutrálních antihypertenziv. Zkušenost dále ukazuje, že moxonidin je pro své mírně sedativní účinky vhodný u pacientů s psychickou tenzí.
Závěr
Moxonidin je perorální antihypertenzivum ze skupiny sympatolytik 2. generace, v současnosti je řazen mezi rezervní antihypertenziva. U pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí snižuje moxonidin TK stejně účinně jako většina antihypertenziv první volby, pokud je užíván v monoterapii, a je také účinnou doplňkovou léčbou v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Zlepšuje metabolický profil u pacientů s hypertenzí a diabetem či prediabetem, je velmi dobře snášen, má nízký potenciál lékových interakcí a s výjimkou maximálních dávek se podává 1× denně. Využívá se v praxi zejména u pacientů s těžšími formami hypertenze, zejména jako přídatná léčba u pacientů s metabolickým syndromem nebo s psychickým stresem.
MUDr. Jan Vachek
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze