Pro kontrolu dyslipidemie máme k dispozici velmi účinné léky. Nejzávažnější komplikací je, že pacienti tyto, většinou až desítkami let prověřené, léky neodůvodněně neužívají. Je proto vhodné o domnělých či skutečných komplikacích hypolipidemické terapie vědět a řešit je, nejlépe ve spolupráci s pacienty.
Možná si stále neuvědomujeme, že naprosté většině pacientů, kteří jsou v ohrožení kardiovaskulární příhodou, umíme velmi účinně pomoci přímo v našich ambulancích. Prostředky k tomu máme. Jedním z důvodů, proč často nefungují, je, že spolupráce především asymptomatických pacientů k preventivní léčbě bývá často nízká. Léčba dyslipidemie většinou pacientům nepřináší výrazné subjektivní potěšení, nezbavuje je obtíží, naopak, byť vzácně, může některé domnělé či skutečné problémy způsobit a postižené od léčby zcela odradit. Řešením je vysvětlit pacientovi/rizikové osobě, že hlavním cílem léčby dyslipidemií je prodloužit a zkvalitnit život, nikoliv snižovat hodnoty lipidů v krvi. Jejich sledování slouží pouze k průběžné monitoraci účinnosti a bezpečnosti léčby.
Současné možnosti léčby dyslipidemií jsou skutečně rozsáhlé, zaměřené především na LDL cholesterol, jehož cílové hodnoty se pohybují hluboko pod předchozími v rozmezí 1,0–3,0 mmol/l a zahrnují léčbu statiny, jejich kombinaci s ezetimibem, inhibitory proprotein konvertázy subtilizin kexin 9 (iPCSK9) a v nejtěžších případech LDL aferézu.
Jedná se o velmi účinné metody doslova zachraňující životy rizikovým osobám. Je však nutné znát jejich, byť vzácné, nežádoucí účinky. Ze zmíněných léků jsou nejčastěji používány inhibitory 3-methyl 3-glutaryl CoA reduktázy (statiny), které jsou v současnosti doporučovány v nejvyšších dávkách těch nejúčinnějších (atorvastastin 80 mg nebo rosuvastatin 40 mg denně). Proto se jimi budeme zabývat podrobně. U LDL aferézy se téměř vždy jedná o obtíže během vlastních procedur, nejčastěji hypotenzi, vzácněji infekční komplikace, ale touto metodou jsou léčeny dvě až tři desítky pacientů v celé České republice. V případě iPCSK9 (jedná se řádově o tisícovky pacientů léčených u nás) se většinou jedná o lokální reakce v místě vpichu (jsou to vakcíny podávané podkožně 1–2× měsíčně), ojediněle pacienti opouštějí léčbu pro příznaky faryngitidy, případně polymorfní obtíže zahrnující i bolesti svalů.
Statiny
Přínos statinů je řádově vyšší než jejich nežádoucí účinky. Nejvíce nežádoucím účinkem je, když vysoce rizikový pacient statiny zbytečně neužívá. Vzhledem k tomu, že statiny jsou nyní podávány ohromnému množství osob a tento počet by v dohledné době na celém světě mohl dosáhnout až jedné miliardy, je jasné, že i přesto, že nežádoucí účinky této léčby jsou vzácné, budou více vidět.
S nárůstem léčby statiny se s nimi setkávají častěji i lékaři různých odborností, a i ti jsou někdy vystaveni zkratkovitým informacím z médií. Pro negativní mediální zprávy neodborných periodik dochází k tomu, že pacienti, kterým tato léčba může zachránit a zkvalitnit život, statiny bez opodstatnění vysazují, a to se závažnými následky – zvýšením úmrtnosti na srdeční infarkty. Na druhou stranu, i když jsou nejzávažnější komplikace při hypolipidemické terapii extrémně vzácné, je třeba na ně myslet. K potenciálně nejnebezpečnějším patří myopatie.
Myopatie
Většinou se jedná o bolesti větších svalových skupin (stehenních svalů a svalů proximální paže), které začínají do 14 dnů po nasazení léčby. V běžné populaci se nejčastěji uvádí výskyt myopatií přibližně 10 %. Klasicky pacienti vnímají bolesti stehen, když vstávají ze židle či ještě spíše ze záchodové mísy. Řešení: Přítomnost závažnější statinové myopatie ověříme stanovením kreatinkinázy (CK) v krvi. Pokud je v normě, pacientům jejich obtíže věříme, snížíme dávku statinu, doplníme léčbu vitaminem D v menší dávce, případně koenzymem Q (pacienti si musí koupit v lékárně). U pacientů bez anamnézy ischemické choroby srdeční, ischemické choroby dolních končetin, anamnézy ischemické cévní příhody je tento postup poměrně bezpečný. U pacientů s již přítomným klinickým aterosklerotickým onemocněním je situace složitější. Zde je také nutné většinou statin vysadit, ale je důležité ponechat či nasadit alespoň ezetimib, případně doplnit nutraceutikum a pacienta poslat ke zvážení nestatinové léčby (iPCSK9) na příslušné pracoviště. Velice vzácně může dojít k rhabdomyolýze, tedy těžkému postižení příčně pruhovaných svalů s následným renálním selháním a případně fatálními či trvalými následky.
Skutečně nejzávažnější komplikací je autoimunní nekrotizující myopatie navozená statiny, v anglosaské literatuře nazývaná SAAM (statin associated autoimmune myopathy). Je udáván výskyt 1–2 na 100 000 léčených osob, ale autor tohoto článku má zkušenosti již se 2 případy a v ambulanci tolik léčených pacientů jistě nemá. Výskyt bude tedy asi o něco vyšší a záleží na tom, jak často se na tuto komplikaci myslí. Její projevy jsou totiž zpočátku poměrně zrádné. Bolesti svalů začínají s odstupem několika měsíců i let po zahájení statinové terapie, a to na základě vzniku protilátek proti svalové 3-methyl 3-glutaryl CoA reduktáze. Navíc po přerušení léčby statiny bolesti neustupují (protilátky jsou stále přítomné), a proto je zde velké nebezpečí, že si souvislost s léčbou statiny neuvědomujeme. Řešení: Věřit pacientům i po letech podávání, že je náhle začaly bolet svaly, a ověřit si přítomnost myopatie co nejrychleji stanovením CK, případně myoglobinu. Pokud jsou tyto hodnoty vyšší než 5násobek referenčních hodnot, je statiny nutné hned vysadit a stanovit protilátky proti 3-methyl 3-glutaryl CoA reduktáze k ověření diagnózy; jsou již poměrně dostupné ve větších laboratořích. Vhodné je doplnit vyšetření štítné žlázy stanovením thyreoideu stimulujícího hormonu (TSH). Pokud jsou obtíže závažné a limitující, je nutné konzultovat revmatologické pracoviště ke zvážení imunosupresní léčby, zahrnující kortikoidy, ale i další imunosupresiva. Z hlediska prevence kardiovaskulárních příhod je vhodné pacienty ponechat na léčbě ezetimibem, nutraceutiky a vyjednat léčbu iPCSK9. Postup u myopatií shrnuje tabulka 1.
Elevace jaterních testů
Elevace jaterních testů jsou ve srovnání s myopatiemi ještě vzácnější. Mírné, asymptomatické a izolované zvýšení alanin aminotransferázy, aspartát aminotransferázy a/nebo gama glutamyl transferázy (do 3násobku referenčních hodnot) při léčbě statinem není klinicky závažné. U pacientů s takto mírným zvýšením jaterních testů v důsledku steatózy nebo steatohepatitidy statinová terapie tento stav dokonce zlepšuje. Podle většiny odborných doporučení není pravidelné sledování jaterních enzymů při léčbě statiny odůvodněné.
Přítomnost autoimunitního onemocnění, většinou štítné žlázy a diabetes mellitus 1. typu, však může riziko závažnější hepatopatie signalizovat a u těchto pacientů bych jaterní testy kontrolovat doporučil. Řešení: Při elevaci jaterních testů do 3násobku referenčních hodnot stačí pouze kontrolovat s 2–3měsíčním odstupem jejich hodnoty. U výrazněji zvýšených hodnot je zásadní pátrat spíše po dalších lécích, ale i nutričních doplňcích s potenciální hepatotoxicitou. Při průkazu autoimunního postižení jater ve spojitosti se statinovou léčbou může včasné nasazení imunosupresiv výrazně pomoci. Pravidelná kontrola jaterních testů je také vhodná u pacientů s vyšším příjmem alkoholu užívajících více léky s potenciální hepatotoxicitou (paracetamol), u pacientů s nespecifickými déletrvajícími „virovými“ obtížemi (únava, nevýkonnost).
Statiny a diabetes mellitus (DM)
Léčba statiny je spojena s mírně zvýšeným rizikem nově vzniklého DM. Jedná se o přibližně jeden případ z 1 000 pacientů léčených statiny jeden rok; ve stejném období ale tato léčba zabrání pěti novým kardiovaskulárním příhodám. Lidé s metabolickým syndromem nebo prediabetem mají riziko vzniku DM při léčbě statiny vyšší a přechod k DM se většinou projeví v této skupině. Řešení: Pacienti by měli být ujištěni, že výhody statinů v prevenci kardiovaskulárních onemocnění daleko převažují nad potenciálním rizikem vyšší plazmatické glykemie. Pokud pacientovi (nejčastější s již přítomným metabolickým syndromem) začne při léčbě statiny stoupat glykemie, případně glykovaný hemoglobin, je zásadní zdůraznit režimová opatření a zvážit i doplnění či navýšení antidiabetické léčby. Statiny není vhodné vysazovat ani jejich dávky snižovat.
Statiny a renální funkce
Léčba statiny není spojena s klinicky významným zhoršením funkce ledvin. Je vhodná menší dávka vysoce účinných statinů u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Přímé působení statinů na ledviny je podle většiny studií převážně příznivé, i když zatím není spolehlivě prokázané. V jedné studii byl pozorován nežádoucí účinek rosuvastatinu v dávce 40 mg (ve srovnání s atorvastatinem 80 mg, ale i s rosuvastatinem 10 mg) na pokles renálních funkcí u pacientů s proteinurií diabetického i nediabetického původu. Řešení: U pacientů s proteinurií buďme opatrní s léčbou rosuvastatinem v dávce 40 mg. U výrazně snížené renální funkce (glomerulární filtrace menší než 60–30 ml/s) je vhodné zvážit skutečný přínos maximálních dávek atorvastatinu (80 mg) či rosuvastatinu (40 mg) a spíše se spokojit s dávkami polovičními a jejich doplnění ezetimibem.
Další, spíše hypotetické nežádoucí účinky statinů
Patří spíše do oblasti polymorfních a nezávažných obtíží, ale je dobré o nich vědět, aby pacienti tuto léčbu často na základě mediálních zpráv zbytečně nevysazovali.
■ Krvácivé mozkové příhody: Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) došlo při léčbě atorvastatinem 80 mg k mírnému nárůstu krvácivých mozkových příhod u pacientů s předchozí ischemickou mozkovou příhodou. Tento nález nebyl již nikdy potvrzen v žádné z dalších studií podobného zaměření. Krvácivé mozkové příhody byly téměř výhradně spojeny s nižším cholesterolem, tedy bez ohledu na léčbu statiny, a byly velmi vzácné. Naproti tomu je efekt statinů na ischemické cévní mozkové příhody ohromný; léčba statiny snižuje riziko první nebo opakované ischemické cévní mozkové příhody o 15–35 % na 1 mmol/l poklesu LDL cholesterolu. Řešení: Naprosto zásadní je i pacienty s ischemickou cévní příhodou léčit maximální tolerovanou dávkou vysoce účinných statinů k dosažení velmi nízkých koncentrací LDL cholesterolu, nižších než 1,4 mmol/l (případně dosáhnout alespoň 50 % poklesu). Drtivě převažuje prospěch této léčby nad velmi malým a hypotetickým rizikem mozkového krvácení.
■ Kognitivní funkce: Všechny relevantní studie se statiny byly z tohoto pohledu neutrální, nebo dokonce prokázaly jejich mírně příznivý účinek. Řešení: Pokud pacient popisuje zhoršení paměti, je vhodné se zaměřit na možnost vaskulární demence, tedy intervenovat rizikové faktory vaskulárních onemocnění včetně statinů. U starších pacientů s DM příliš agresivně léčených antidiabetickou léčbou je nutné vyloučit opakované hypoglykemie. To vše by mělo předcházet snižování či dokonce vysazování statinů.
■ Katarakta: Léčba statiny není spojena se vznikem katarakty. Řešení: Při přítomnosti katarakty či při podezření na ni statiny určitě nevysazovat ani nesnižovat jejich dávky.
■ Komplikace v těhotenství: I když zde stále panují rozpaky a doporučení jsou založena na kazuistikách, a ne na větších studiích, statiny by se v těhotenství užívat neměly. Řešením je tedy dohodnout se na plánovaném těhotenství. Na druhou stranu, pokud těhotná žena nedopatřením užívá statin i během těhotenství, není to rozhodně důvodem k jeho přerušení. V naprosté většině případů nedochází k poškození plodu.
Rizikové skupiny
Za přibližně 60 % skutečných komplikací při léčbě statiny zodpovídají lékové interakce. Proto je třeba být opatrní u pacientů užívajících větší množství léků. Zejména riziková jsou imunosupresiva, makrolidová antibiotika, vzácněji antagonisté kalciových kanálů. Další rizikovou skupinou jsou pacienti se sníženou funkcí ledvin a jater. Všechny předešlé skupiny spojuje vyšší věk, především nad 80 let. Rizikovou skupinou jsou také pacienti s již přítomnou myopatií či neuropatií. Řešení: U rizikových osob i osob s větším množstvím léků (i těch, které nejsou na seznamu) začít menšími dávkami statinů, upozornit je na možné nežádoucí účinky a dávky statinů postupně zvyšovat.
Shrnutí: praktický přístup
Při nasazení statinů vysvětlíme pacientovi důvod podávání statinů, kterým je především prevence závažných srdečně cévních příhod. Léčenou osobu upozorníme na možné nežádoucí účinky, zdůrazníme, že jsou vzácné. Při první kontrole se ptáme, jak pacient terapii snáší, současně kromě lipidogramu stanovíme CK, u části pacientů i jaterní testy. Při bolestech svalů kontrolujeme kromě CK i funkci štítné žlázy, podle aktuálních nálezů upravujeme terapii. Při absenci obtíží stačí kontrola lipidů jednou za 6–12 měsíců bez dalších laboratorních kontrol. Největší komplikací léčby dyslipidemie je, že není dostatečná a nezabrání úmrtí či hospitalizaci pacienta zaviněné kardiovaskulární příhodou aterosklerotického původu.
Tato práce byla podpořena MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).
prof. MUDr. Jan Piťha, CSc.
Klinika kardiologie, Centrum experimentální medicíny, IKEM, Praha