Přes pokročilou diagnostiku a léčbu zůstávají onemocnění srdce a cév nejvýznamnější příčinou lidské mortality a morbidity1. Společným jmenovatelem většiny těchto nemocí je ateroskleróza. Předpokladem její léčby je stanovení kardiovaskulární rizikovosti pacienta. Toto se provádí na základě zjištění přítomnosti a rozsahu jednotlivých rizikových faktorů. Následná léčba sestává z intervence co nejvíce z těchto onemocnění a nevhodných životních návyků.
S odhalením patofyziologie aterosklerózy dochází k pokračující osvětě mezi laickou i odbornou veřejností a s tím spojenému snížení prevalence některých rizikových faktorů, především kouření. Naopak, i přes veškeré vynaložené úsilí stoupá množství pacientů s nadváhou a diabetem2, 3.Navíc s postupným stárnutím populace a zvýšením efektivity terapie stoupá i množství pacientů s více rizikovými faktory současně. Léčba těchto komplexních stavů představuje jednu z hlavních výzev medicíny 21. století.
Stanovení kardiovaskulárního rizika
Základem intervence rizikových faktorů aterosklerózy je zhodnocení jejich závažnosti. K tomu jsou využívány různé skórovací systémy. V současnosti je na základě doporučených postupů kardiovaskulární (KV) prevence Evropské kardiologické společnosti (ESC) upřednostňován systém SCORE2 a SCORE-OP (pro osoby nad 65 let)4. Systém SCORE2 posuzuje závažnost efektu kombinace věku, kouření, krevního tlaku, hladiny non-HDL cholesterolu a pohlaví na pacientovo riziko fatálních i nefatálních závažných KV příhod v následujících deseti letech. Každá evropská země má přiřazenu hladinu rizikovosti, pro Českou republiku se jedná o „vysoké“ riziko.
Pacienti s diabetem jsou automaticky ve vyšším riziku. Nepočítá se primárně SCORE2, ale rizikové kategorie se přiřazují na základě délky a tíže onemocnění. Pacienti s diabetem krátkého trvání (pod 10 let), bez známek orgánového poškození a bez dalších rizikových faktorů aterosklerózy jsou řazeni do středního rizika. Pacienti s déletrvajícím diabetem bez dalších rizikových faktorů jsou vysoce rizikoví. Ve velmi vysokém KV riziku jsou pacienti s diabetem a orgánovým poškozením nebo dalšími závažnými rizikovými faktory (tabulka 1). Tyto kategorie se týkají i pacientů s diabetes mellitus (DM) 1. typu starších 40 let.
Léčba hypertenze u diabetiků
Arteriální hypertenze je vysoce prevalentní v populaci diabetiků. Diabetes sám o sobě vede ke zvýšení tlaku nárůstem množství extracelulární tekutiny a zvýšením tuhosti cévní stěny. Množství extracelulární tekutiny je zvýšeno aktivací kotransportéru glukóza/sodný kationt (SGLT) v ledvinném parenchymu. Zpětné vychytávání zvýšeného množství glukózy vede zároveň k retenci sodíku a na něj navázané tekutiny5.Zvýšená tuhost tepen je způsobena glykací proteinů a následně urychlením rozvoje aterosklerózy6.
Benefit diabetiků z léčby hypertenze je velmi významný. Normotenzní diabetici mají nižší riziko makro- i mikrovaskulárních komplikací diabetu. Redukce krevního tlaku o 10 mm Hg systolického tlaku (při krevním tlaku nad 140 mm Hg) vede ke snížení celkové mortality o 13 %7.
Podle současných doporučených postupů ESC pro léčbu hypertenze by všichni diabetici stejně jako většina hypertenzních pacientů měli mít krevní tlak v ordinaci (office blood pressure) ideálně mezi 120/70 a 130/80 mm Hg, léčba by měla být zahájena při více než 140/90 mm Hg, přičemž u rizikovějších pacientů ji lze zvážit i při více než 130/85 mm Hg8. U starších pacientů (nad 65 let) je doporučeno nesnižovat systolický tlak pod 130 mm Hg. Na začátku léčby by měl být zároveň vždy proveden pokus o změnu životosprávy, neměla by se však oddalovat účinná farmakoterapie.
Výběr jednotlivých druhů antihypertenziv není podle evropských i amerických doporučených postupů tak zásadní jako dosažení normotenze (respektive co nejvyšší snížení krevního tlaku po výše zmíněný limit). U pacientů s diabetickou nefropatií se však ukazuje, že obzvlášť benefitují z blokace RAA systému zpomalením progrese nefropatie. Existují data, že větší efekt mají ACE inhibitory než sartany. V metaanalýze studií s více než 32 000 pacientů s diabetem 2. typu snižovaly ACE inhibitory celkovou i KV mortalitu vůči placebu, zatímco v této metaanalýze stejný efekt u sartanů zjištěn nebyl9. Tento rozdíl však může být zapříčiněn nižší nemocností pacientů ve studiích se sartany. Kombinace ACE inhibitoru a sartanu není doporučována vůbec a je kontraindikována.
Podle doporučených postupů ESC pro hypertenzi by se měla ve většině případů nasadit iniciálně dvojkombinace antihypertenziv. K ACE inhibitoru je lék další volby buď thiazidové či thiazidům podobné diuretikum, nebo dihydropyridinový blokátor Ca kanálu. U diabetiků je však lepší užít metabolicky neutrálního blokátoru Ca kanálu. Thiazidová diuretika mají negativní vliv na glukózový metabolizmus zvýšením glykemie10. Ve studii ALLHAT kohorta užívající chlorthalidon měla signifikantně vyšší incidenci primomanifestace diabetu 2. typu oproti větvi s amlodipinem nebo lisinoprilem (11,6 oproti 9,8 a 8,1 %)11. Ve studii ACCOMPLISH posuzující kombinační terapii benazeprilu a buď amlodipinu, nebo hydrochlorothiazidu bylo v diabetické populaci 6 946 pacientů zjištěno, že kombinace ACE inhibitoru a Ca blokátoru vedla k signifikantně nižší incidenci primárního endpointu kombinace smrti z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody, hospitalizace pro anginu pectoris, resuscitace pro náhlou srdeční smrt a koronární revaskularizace, 8,8 % oproti 11 % ve větvi ACE inhibitor a thiazidové diuretikum12.
Při nasazení ACE inhibitoru nebo sartanu je třeba myslet na jejich kontraindikaci v těhotenství. U žen ve fertilním věku je nutné se těmto lékovým skupinám vyhnout.
U diabetiků se srdečním selháním nebo pokročilou renální insuficiencí se snižuje efekt thiazidových a thiazidům podobných diuretik, v tomto případě je lépe využít diuretika kličkového (především furosemidu).
Indapamid se považuje vzhledem k diabetu za metabolicky prakticky neutrální antihypertenzivum, obzvlášť pokud je u pacienta zajištěna normokalemie, protože inzulinová sekrece je kalium dependentní13.
Ve studii ADVANCE bylo zjištěno, že diabetici 2. typu profitují z léčbykombinací indapamidu s perindoprilem oproti placebu. Primární endpoint (riziko pro makro- a mikrovaskulární komplikace byl signifikantně snížen o 9 % (p = 0,04)). Významného poklesu bylo dosaženo také u dalších cílů: snížení celkové mortality o 14 % (p = 0,025), kardiovaskulární mortality o 18 % (p < 0,027) a relativního rizika vzniku koronárních příhod o 14 %, (p < 0,02)14.
Betablokátory je vhodné nasazovat, jen pokud se jedná o pacienty s diabetem a zároveň vhodnou komorbiditou, například ischemickou chorobou srdeční, fibrilací síní nebo srdečním selháním. U méně rizikových diabetiků je lepší se betablokátorům vyhnout.Post hoc analýza studie ACCORD ukázala, že pacienti s diabetem léčení betablokátory mají vyšší riziko závažné hypoglykemie a vzniku závažných KV příhod15.
Léčba dyslipidemie u diabetiků
Mezi lipidogramem diabetiků a ostatní populací jsou patrné rozdíly.Diabetici 2. typu mají vyšší hladinu LDL cholesterolu a triacylglycerolů a nižší hladinu HDL cholesterolu16.Vyšší hladina TAG a nízká HDL se nazývá aterogenní dyslipidemie a je pro diabetiky specifická. Tento lipidový profil přispívá ke zhoršení aterosklerózy a tím k vyššímu KV riziku.Diabetici mají i vyšší riziko KV komplikací při stejné hladině cholesterolu než zdravá populace17.To je pravděpodobně zapříčiněno změnou složení lipoproteinů18.Ačkoli lze snížit i prakticky normalizovat lipidogram dietou a změnou životního stylu (především cvičením), je nutné u většiny diabetiků zahájit farmakoterapii19.
Podle doporučených postupů ESC pro léčbu dyslipidemie (2019) je cílem léčby pacientů s hypercholesterolemií a diabetem ve velmi vysokém KV riziku LDL cholesterol pod 1,4 mmol/l a současně o více než 50 % oproti výchozí hodnotě. Pokud jsou tito pacienti jen ve vysokém riziku, pak je cíl pod 1,8 mmol/l a současně o více než 50 % oproti výchozí hodnotě. U pacientů s diabetem a středním KV rizikem je cílová hodnota LDL pod 2,6 mmol/l20.
Statiny
Základem farmakologické léčby dyslipidemie jsou statiny. Snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l statinovou terapií vede u diabetiků k 9% redukci celkové mortality a k 21% redukci incidence kardiovaskulárních příhod21.Moderní statiny mají nízké množství nežádoucích účinků a jsou dobře tolerovány. Vzácný nežádoucí účinek – rhabdomyolýza – bývá popisován při nadlimitních dávkách statinů, při lékových interakcích nebo při koterapii s některými fibráty (gemfibrozil)22.
Existují důkazy o mírně vyšší incidenci vzniku diabetu u pacientů léčených statinem.V metaanalýze statinových studií zahrnující 91 140 pacientů se ukázalo, že toto riziko je malé a rozhodně nepřevyšuje benefit statinové léčby23. K manifestaci diabetu u jednoho pacienta je nutné léčit 255 pacientů po dobu 4 let. Navíc se jedná spíše o urychlení manifestace než vznik poruchy glukózového metabolizmu de novo. Takový pacient (podobně jako vyšší incidence diabetu u thiazidových diuretik) by se pravděpodobně do stadia manifestovaného diabetu dostal stejně, jen o něco později23. S klesajícím věkem pacientek s diabetem je třeba mít na paměti, že terapie statiny je kontraindikována v těhotenství.
V případě nedosažení doporučené hodnoty koncentrace cholesterolu statinovou monoterapií je indikace k přidání ezetimibu. Ezetimib jako přídavek ke statinům snižuje hladinu LDL cholesterolu průměrně o dalších 24 % a snižuje riziko závažných kardiovaskulárních příhod24.V diabetické podskupině pacientů studie IMPROVE-IT přidání ezetimibu ke statinu mělo větší efekt na redukci incidence infarktu myokardu a cévních mozkových příhod než stejná léčba v populaci pacientů bez diabetu. V obou kohortách se jednalo o KV rizikové pacienty po akutním koronárním syndromu24.
PCSK9 inhibitory
Další linií léčby dyslipidemie jsou PCSK9 inhibitory. U diabetiků i nediabetiků byla prokázána podobná efektivita na LDL cholesterol, u diabetiků však díky vyšší KV rizikovosti vede léčba PCSK9 i k vyšší absolutní redukci počtu závažných KV příhod25.
Nejen LDL je cíl farmakoterapie. Aterogenní dyslipidemie (především vyšší hladina TAG) je specificky ovlivnitelná terapií fibráty. U pacientů s diabetem však v současné době nepanuje jasná shoda, jestli přidání fibrátu ke statinu, a tím snížení hladiny TAG, má vliv na redukci incidence závažných KV příhod20.
Nefarmakologické ovlivnění kombinace rizikových faktorů
Nefarmakologická opatření často efektivně vedou ke snížení více rizikových faktorů zároveň, například zanechání kouření vede ke snížení hladiny cholesterolu i snížení krevního tlaku. Guidelines ESC k léčbě diabetu a prediabetu doporučují snížení hmotnosti u pacientů s obezitou a nadváhou, častější pohyb, přestat kouřit, omezit alkohol a sůl a častěji konzumovat ovoce, zeleninu a nízkotučné mléčné produkty22. Všechna tato opatření zlepšují kompenzaci diabetu, hypertenze i dyslipidemie.
Nejúčinnější je snížení hmotnosti. U již rozvinutého diabetu vede zhubnutí a udržení hmotnosti samo o sobě ke snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu.
Pozitivní KV efekt má, nezávisle jen na snížení hmotnosti, zvýšení pohybové aktivity. U diabetiků se doporučuje více než 150 minut středně a více intenzivní pohybové aktivity týdně. Měla by sestávat jak z aerobního cvičení, tak posilování22.
Zásadním úskalím nefarmakologických životosprávných opatření je především pacientská adherence. Je třeba doporučovat taková opatření, která je pacient schopen dodržet a v jejich implementaci vydržet co nejdéle, ideálně navždy.
Farmakologické ovlivnění kombinace rizikových faktorů
V minulosti byl hojně diskutován koncept souhrnné kardiovaskulární pilulky („polypill“) obsahující šest lékových složek. Lék měl řešit hypertenzi třemi antihypertenzivy, hyperlipidemii statinem, primární prevenci aspirinem a hyperhomocysteinemii kyselinou listovou. V případě nasazení u všech lidí starších 55 let byla slibována redukce incidence závažných KV příhod o 80 %26. To se zatím v praxi uskutečnit nepodařilo. Na světovém i českém trhu se však rozvíjí kombinační terapie více onemocnění v jedné lékové formě. Kromě fixních dvojkombinací statinů s blokátorem Ca kanálu nebo ACE inhibitorem je k dispozici i trojkombinační přípravek složený ze statinu, blokátoru Ca kanálu a ACE inhibitoru. Vzhledem k tomu, že snížení množství indikovaných jednotlivých tablet významně zvyšuje adherenci pacientů k medikaci, dá se očekávat další vývoj směrem k zázračné „polypill“.
Fixní kombinace zasahující současně více diagnóz navíc prokázaly synergický efekt účinných látek na jednotlivá onemocnění. Zásadní je také dlouhodobý účinek na zlepšení adherence a tím prognózy pacientů.Výsledky 16letého sledování pacientů zařazených do studie ASCOT – ASCOT Legacy prokázaly, že pacienti, kteří měli po dobu aktivní studie k antihypertenzní terapii přidán atorvastatin, dlouhodobě významně profitovali oproti pacientům léčeným pouze antihypertenzivy. Přestože se po uzavření studie ASCOT léčba statinem postupně rozšířila i do srovnávací placebové skupiny, benefit z léčby atorvastatinem v průběhu aktivní studie přetrval i po letech27.
Závěr
Vzhledem k životnímu stylu současné populace bude do budoucna množství komplexních kardiovaskulárně rizikových pacientů pravděpodobně stále narůstat. Péče o pacienty s více komorbiditami bude jedním z hlavních úkolů medicíny 21. století. Naštěstí existují způsoby, jak jednotlivé rizikové faktory účinně a včas intervenovat, a tím snižovat riziko vzniku a progrese kardiovaskulárních onemocnění. Kromě životosprávných opatření existují i farmakologické prostředky, které zvyšují adherenci a ovlivňují více onemocnění zároveň.
Literatura 1–27 u autora ([email protected]).
MUDr. Libor Jelínek
Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace, FN Olomouc
prof. MUDr. Jan Václavík, PhD., FESC
Interní a kardiologická klinika, FN Ostrava