I letos se můžete těšit na pokračování cyklu webinářů Cardio Academy, o nichž jsme vás na stránkách časopisu Profi Medicína informovali v průběhu loňského roku. Problematika kardiovaskulární prevence a související témata jsou zde nahlížena jak z multidisciplinárního, tak z úzce specializovaného pohledu. V aktuálním příspěvku přinášíme souhrn nejdůležitějších poznatků, které zazněly na březnovém webináři zaměřeném na benefity moderních hypolipidemik. Pořadatelem vzdělávacího cyklu je II. interní klinika VFN v Praze, partnerem akcí společnost Sanofi.
Jaké jsou hlavní benefity zástupce PCSK9 inhibitorů – alirokumabu, kdo z něj bude profitovat, jaký efekt od něj můžeme očekávat u periferních ischemických příhod a kdy tento lék optimálně nasadit, to byla témata tří přednášek, v nichž se i tentokrát kardiologové podělili o zkušenosti s touto skupinou léků.
Kde nejvíce pomůže alirokumab?
Nad tím, kdo nejvíce profituje z intenzivní hypolipidemické léčby po akutním koronárním syndromu (AKS) se zamýšlel v prvním příspěvku prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z Kardiovaskulárního centra Nemocnice na Homolce v Praze.
Pacienti po AKS zůstávají navzdory dostupnosti moderní léčby ve velmi vysokém riziku následné kardiovaskulární (KV) příhody. Roční mortalita po AKS přesahuje 10 %, jak ukázala i data z kardiologického pracoviště Nemocnice na Homolce. Uvedenou skutečnost zohledňují guidelines ESC/EAS z roku 2019. U pacientů po AKS byly stanoveny léčebné cíle: LDL-C pod 1,4 mmol/l a jeho současná redukce o více než 50 % proti vstupní hodnotě. Ještě ambicióznější cíl (pod 1 mmol/l) je určen pro nemocné s opakovanou KV příhodou v průběhu 2 let na maximálně tolerované dávce statinu. Těchto cílů lze dosáhnout pomocí intenzivní hypolipidemické léčby, která se zahajuje statiny, v případě nedosažení cílových hodnot se přidává ezetimib a v dalším kroku inhibitor PCSK9 (PCSK9i).
Jak prof. Ošťádal připomenul, excelentní výsledky s alirokumabem v indikaci po AKS přinesla studie ODYSSEY-OUTCOMES s 18 tisíci zařazených pacientů. Léčba alirokumabem zde byla spojena nejen se snížením KV rizika, ale i s o 15 % nižší celkovou mortalitou oproti placebu. V následné analýze (Schwartz et al., 2019) se ukázalo, že alirokumab numericky snižoval nejen KV mortalitu, ale na hranici významnosti ovlivnil i non-KV mortalitu. Vysvětlení nabízí asociace mezi fatálními non-KV příhodami a nefatálními KV příhodami při léčbě alirokumabem. Autoři uzavřeli pozorování konstatováním, že po AKS existuje významný vztah mezi rizikem nefatální KV příhody a non-KV mortalitou. Statisticky i klinicky vysoce významný účinek alirokumabu na snížení rizika nefatální KV příhody tak může mít vliv i na snížení non-KV mortality a podílet se na nižší celkové mortalitě.
Přínos PCSK9 inhibitorů podle rizikových faktorů
Prof. Ošťádal se dále věnoval přínosu léčby alirokumabem u vybraných podskupin nemocných po AKS podle přítomnosti rizikových faktorů, které mohou ovlivnit riziko následné KV příhody:
- Hladina lipoproteinů: Z léčby alirokumabem nejvíce profitovali nemocní s nejvyšší vstupní hladinou LDL-C (nad 2,6 mmol/l), a to z pohledu KV i celkové mortality. K nejvyšší redukci KV rizika došlo dále u pacientů s nejvyšší vstupní hladinou apolipoproteinu B (Apo B) a nejvyššími hladinami lipoproteinu (a) – Lp(a).
- Pohlaví: Při srovnání účinku alirokumabu na KV příhody u žen a mužů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi pohlavími.
- Věk: Nejvíce profitovali z léčby starší nemocní (nad 65 let). Čím vyšší byl věk, tím výraznější byl účinek alirokumabu.
- Rozsah aterosklerózy: Nejvíce profitovali z léčby PCSK9i pacienti s postižením všech tří povodí (koronárním, periferním a cerebrovaskulárním).
- Diabetes mellitus: Zatímco relativní riziko KV příhody bylo alirokumabem obdobně sníženo u pacientů s diabetem a bez diabetu, absolutní riziko bylo výrazněji ovlivněno u nemocných s diabetem. U pacientů s diabetem byl tedy prokázán větší benefit z PCSK9i.
- Metabolický syndrom: Efekt alirokumabu u pacientů podle přítomnosti metabolických rizikových faktorů (dysglykemie, hypertriglyceridemie, hypertenze, nízký HDL-C a BMI nad 30) sledovala analýza autorů Ošťádal et al., publikovaná roku 2022 v Lancetu. Z léčby alirokumabem zde profitovali nejvíce nemocní s více než třemi rizikovými faktory, přičemž čím více bylo rizikových faktorů, tím lepší byl účinek PCSK9i. To platilo jak u pacientů s diabetem, tak u těch, co diabetes mellitus neměli.
- Srdeční selhání: Naopak analýza autorů White et al., publikovaná v roce 2022 v European Heart Journal, ukázala, že z léčby alirokumabem pravděpodobně neprofitují nemocní s anamnézou srdečního selhání. Platí to však i naopak – z léčby PCSK9i profitují více pacienti bez anamnézy srdečního selhání.
Souhrnně ukazuje profit z léčby alirokumabem u jednotlivých podskupin pacientů tabulka 1.
Alirokumab a periferní ischemické příhody
Jaký je potenciál PCSK9 inhibitoru pro ovlivnění rizika periferní ischemické příhody, vysvětlila v dalším příspěvku doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.
Periferní ischemickou nemocí v tomto příspěvku chápeme zejména ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK). Ukazuje se, že pacienti s ICHDK bývají hůře odhalováni a méně často léčeni oproti pacientům s ICHS. Ve srovnání s populací bez ICHDK je pak nemoc spojena s vyšší celkovou mortalitou, horší kvalitou života a rizikem amputace končetiny. Data z registru nemocných po periferních intervencích dále ukazují, že polovina těchto pacientů nemá optimální farmakoterapii, což celkovou mortalitu a riziko velkých amputací ještě zvyšuje.
Mezi tradiční rizikové faktory (RF) patří věk, kouření, diabetes mellitus, dyslipidemie a hypertenze. K netradičním RF se pak řadí rasa, genetická predispozice, onemocnění ledvin, zánět, hyperkoagulační stavy, obezita/metabolický syndrom a hodnoty Apo B a Lp(a). Nejvýznamnějším rizikovým faktorem ICHDK je kouření. Vedle potřeby zanechat kouření je důležitá antitrombotická léčba, která se liší u stabilních vs. polymorbidních pacientů. V rozhodování o volbě antitrombotické léčby je nutno přihlížet ke stadiu ICHDK, přítomnosti komorbidit, míře KV rizika a rizika krvácení. V léčbě diabetes mellitus se ustupuje od starších léků s častými nežádoucími účinky a přiklání se k novým antidiabetikům s kardioprotektivním a nefroprotektivním efektem. Hypolipidemická léčba dnes umožňuje dosahovat požadovaných nízkých cílových hodnot LDL-C. Kromě statinů, které představují základ této terapie, se významným terapeutickým cílem staly PCSK9.
Jak dále uvedla doc. Karetová, asi dvě třetiny pacientů s ICHDK mají koronární nemoc a čtvrtina pacientů s koronární nemocí má postižené periferní řečiště. A jak vyplynulo ze studie ODYSSEY-OUTCOMES, polyvaskulární pacient má vyšší riziko KV příhod. Účinek alirokumabu na výskyt periferních příhod byl samostatně analyzován i ve 2,8leté follow up této studie, a to v souvislosti s hladinou Lp(a). Výsledky potvrdily, že alirokumab měl významnější vliv na vznik ischemie končetin a žilní trombózy ve srovnání s placebem. PCSK9i zabránil jak ischemickým, tak žilním příhodám (PAD nebo VTE: 133 ve skupině s alirokumabem vs. 192 v placebové skupině) (graf 1).
Na podkladě této analýzy lze tedy konstatovat, že léčba alirokumabem je spojena se snížením Lp(a) při redukci ischemických a tromboembolických příhod. Přidání PCSK9i ke statinu je pravděpodobně přínosné v prevenci příhod dolních končetin zejména u nemocných s vysokou hladinou Lp(a). Potvrzení potenciálu PCSK9i pro redukci žilního tromboembolizmu by měly přinést další studie.
Jak postupovat v léčbě klaudikací – kazuistika
Pacient, 68letý sportovec, byl vyšetřen pro půl roku trvající bolesti hýždí při chůzi. V anamnéze ICHDK od r. 2006, stav po PTA/stent AIC. Užíval kyselinu acetylsalicylovou + statin, který byl později vysazen. Při vyšetření celkový cholesterol 6,9 mmol/l, LDL-C 4,8 mmol/l. Nález na CT angiografii: kompletní uzávěr nad bifurkací aorty, nyní je indikován k aorto-bifemorálnímu bypassu.
Kazuistika ilustruje, že ne vždy stačí k řešení případu medikace. V rámci rozhodování o revaskularizaci je nezbytné multioborově zvažovat individuální faktory. Proti revaskularizaci stojí v souladu s doporučením ESC kuřáctví, přidružené těžší choroby (CHOPN, CMP, ICHS), dlouhé uzávěry tepen, víceetážové postižení a distálně uložené léze. Vedle toho je pro volbu terapeutického postupu rozhodující rozsah onemocnění, přítomnost komorbidit a operační riziko.
Jak shrnula doc. Karetová, ICHDK je ekvivalentem ICHS a cerebrovaskulární nemoci. Často přítomná vysoká aterosklerotická nálož zde vyžaduje intenzivní hypolipidemickou medikaci s cílem dosažení LDL-C pod 1,4 mmol/l. Pacienti jsou indikováni k léčbě PCSK9i, pokud nedosahují cílových hodnot LDL-C na maximální tolerované statinové léčbě. Důležitá je též antitrombotická medikace podle stadia nemoci, eventuálně typu revaskularizace. Revaskularizaci je nutné provést při ohrožení končetiny nebo limitujících klaudikacích. V neposledním případě je třeba upravit životosprávu včetně zařazení speciálního cvičení a trvat na nekouření.
LDL-C: čím dříve a níže, tím lépe
Benefity intenzivní a časné léčby PCSK9 inhibitorem prezentoval v interaktivní kazuistice MUDr. Jiří Veselý z Kardiologické ambulance EDUMED v Jaroměři.
Pacient, nar. 1961, s ICHS, užívá v současnosti kombinaci tří hypolipidemik. Při poslední kontrole v lednu 2023 byl LDL-C 0,5 mmol/l. MUDr. Veselý položil v úvodu dotaz, zda má být ošetřující lékař s touto hodnotou spokojen, případně některé léky redukovat nebo vysadit. V další části se věnoval pacientově anamnéze a léčbě, která předcházela dosažení cílové hodnoty.
Pacient je léčen od roku 2019 pro hypertenzi a dyslipidemii, dále hypotyreózu, hyperurikemii.
V prosinci 2019 prodělal akutní infarkt myokardu, byla provedena angioplastika (PCI), následně hypo/akineze anteroapikoseptálně EF LK 50 %, LDL-C 3,2 mmol/l. Medikace při propuštění: atorvastatin, perindopril, metoprolol, klopidogrel, thyroidální substituce.
Při kontrole v lednu 2020 hodnota LDL-C 2,8 mmol/l, přidán ezetimib. Následně v dubnu 2020 pokles LDL-C na 2,1 mmol/l. V červnu 2020 provedena zátěžová scintigrafie myokardu, která neprokázala větší ischemii (do 7 %). V dané situaci by cílová hodnota LDL-C měla být pod 1,4 mmol/l. V příštích měsících léčby statinem + ezetimibem zaznamenán pokles LDL-C na 1,4 mmol/l, avšak následně v březnu 2021 opět vzestup na 2,3 mmol/l.
V listopadu 2021 pacient hospitalizován pro oprese na hrudi. Podle EKG 80% stenóza RIA, po provedení koronární intervence pacient propuštěn. Požadovaná cílová hodnota LDL-C je nyní pod 1 mmol/l. Při kontrole v únoru 2022 však LDL-C 2,9 mmol/l. Pacient odeslán do PCSK9 centra, kde zprvu nesplňoval podmínky pro nasazení PCSK9i, nicméně po dalším odeslání v prosinci 2022 byla léčba nasazena. V lednu 2023 bylo dosaženo cílové hodnoty LDL-C 0,5 mmol/l. Léčbu PCSK9i se však podařilo zahájit až po třech letech sledování, po druhé revaskularizační terapii.
Odložené nasazení může přijít „příliš pozdě“
Podle MUDr. Veselého by pacient profitoval z dřívější léčby PCSK9 inhibitory, avšak vzhledem k úhradovým podmínkám byla tato léčba nasazena až poté, co si progrese koronárního nálezu vyžádala další revaskularizaci. Posun úhradových podmínek, který by zvýšil dostupnost této efektivní léčby dalším rizikovým pacientům, je více než žádoucí.
Stručný souhrn doporučení pro dlouhodobou péči o nemocné po infarktu myokardu autorů Ošťádal a kol. z roku 2022 uvádí, že u pacienta s hodnotu LDL-C vyšší než 2,5 mmol/l, léčeného vysokou dávkou statinů, existuje medicínský důvod pro nepodání ezetimibu a zahájení časnější léčby PCSK9 inhibitorem. Toto doporučení je v souladu i se Společným stanoviskem odborných společností k předepisování PCSK9i z roku 2018. V souladu s Doporučením ILEP pro hypolipidemickou léčbu po AKS u pacientů v extrémním riziku ASKVO z roku 2021 by extrémně rizikový pacient v budoucnu mohl již během hospitalizace obdržet trojkombinaci hypolipidemik s cílem zkrátit dobu do dosažení cílových hodnot (schéma 1).
Jak shrnul MUDr. Veselý, gap mezi tím, „co bychom mohli a co reálně můžeme podle úhradových podmínek“, bývá někdy velký. Pokud pacient nesplňuje úhradové podmínky, je vhodné mu navrhnout i možnost samoplátcovství. Po další koronární příhodě nebo progresi onemocnění do stadia srdečního selhání už totiž může být s nasazením účinné léčby pozdě.
MUDr. Andrea Skálová
Literatura
Ostadal P, Steg PG, Poulouin Y, et al. Metabolic risk factors and effect of alirocumab on cardiovascular events after acute coronary syndrome: a post-hoc analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(5): 330–340.
White HD, Schwartz GG, Szarek M, et al. Alirocumab after acute coronary syndrome in patients with a history of heart failure. Eur Heart J. 2022; 43(16): 1554–1565.