Inhibitory PARP blokují funkci poly-ADP-ribózo polymerázy, která je nutná k zajištění reparace zlomů vláken DNA. V případě nádorové buňky s již primárně narušeným mechanizmem reparace zlomů DNA (deficit homologní rekombinace), obzvláště s přítomností mutace genu BRCA (breast cancer), a v případě navíc medikamentózně blokované aktivity PARP dochází k již fatální kumulaci zlomů bez možnosti řádné reparace s následným navozením buněčné apoptózy.
V zavedené onkologické praxi se můžeme setkat s využitím jak olaparibu (vybrané typy karcinomu ovaria, prsu, pankreatu a prostaty), tak niraparibu (vybraný typ karcinomu ovaria a prostaty). Jejich mechanizmus účinku je prakticky shodný, některé další charakteristiky jsou však odlišné. Zvláštní pozornost je nutno věnovat výskytu nežádoucích účinků (především hematologická toxicita) a některým lékovým interakcím.
Cílená léčba s využitím olaparibu a niraparibu ze skupiny inhibitorů PARP
Léčba olaparibem a niraparibem má svoji významnou a prakticky nezastupitelnou roli v udržovací léčbě u pacientek s dosažením alespoň parciální léčebné odpovědi po chemoterapii na bázi platiny u pokročilého (stupeň III–IV) high-grade karcinomu ovaria, tuby a primárně peritoneálního, resp. po platina senzitivní recidivě. Primárním krokem k volbě vhodné molekuly je v první řadě ohled na stanovenou indikaci léčiva, většinou užší indikace pro úhradu léčby, a ohled na odborná doporučení. Dále pak samozřejmě ještě další důležité faktory.
Indikační kritéria
Oba léky mají v základu shodnou indikaci pro udržovací léčbu pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním karcinomem vaječníků (stadia FIGO III a IV), vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) po dokončení první linie chemoterapie založené na platině, nebo se jednalo o platina senzitivní rekurenci. Indikace pro niraparib ale není vázána na přítomnost mutace BRCA1/2. V případě olaparibu je potřebný průkaz mutace BRCA1/2 v rámci první linie léčby, nebo v případě, že byl v kombinaci zde využit také bevacizumab, je možné doložit jiný nález odpovídající svým charakterem stavu genomové instability, resp. poruchy homologní rekombinace.
Úhradová kritéria
Úhradová kritéria u obou léků (stav k 1/2024) pak navíc vymezují histologický podtyp karcinomu, celkový stav pacientů na ECOG 0–1, podmínku nepředléčenosti bevacizumabem při úhradě v 1. linii. Pro olaparib navíc platí podmínka k zahájení udržovací léčby do 8 týdnů po poslední dávce platinového derivátu s omezením 2 let léčby (platí pro stav kompletní remise v úhradě v 1. linii). Pro niraparib platí zahájení do 12 týdnů a s trváním léčby nejdéle po dobu 3 let, nicméně úhrada je stanovena jen, na rozdíl od olaparibu, pro 1. linii.
Výsledky studií
Z pohledu odborných společností a doporučení, resp. výsledků studií, nejsou pochybnosti o účinnosti olaparibu (studie SOLO1, PAOLA-1) nebo niraparibu (studie PRIMA, PRIME) a udržovací léčbě s nimi. Přímé srovnání mezi oběma léčivy prováděno nebylo a nedá se očekávat, že k němu někdy dojde. Obě mají své srovnatelně ohodnotitelné místo v národních i mezinárodních doporučeních k využití v léčbě pacientek s ovariálním karcinomem v rámci svých platných indikací. V případě pacientek s BRCA1/2 mutací bývá obvykle preferován olaparib před niraparibem (ESMO Clinical Practice Guideline, ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale).
V případě volby prakticky obdobně účinných a obdobně dostupných léčiv se vzájemně odpovídajícím naplněním indikačních podmínek pak rozhodování o výběru jednoznačně ovlivňují další okolnosti, jakou jsou bezpečnost, jednoduchost užívání, možnost individualizace dávkování a fakt možných lékových interakcí. V neposlední řadě jsou to faktory na straně pacientek, které po řádném poučení a s ohledem na svůj stav, preference, hodnoty a vnímání kvality života mají zásadní roli ve finálním rozhodování o volbě léčby.
Nežádoucí účinky léčby
Podíváme-li se na spektrum nejčastějších nežádoucích účinků, které nejvíce doprovázely užívání olaparibu (studie SOLO-1: olaparib vs. placebo) a niraparibu (studie PRIMA: niraparib vs. placebo), vidíme jednoznačně dominující toxicitu hematologickou a symptomatologii nežádoucích účinků z oblasti zažívacího traktu. Srovnávat údaje nelze přímo, ale orientačně výskyt v případě olaparibu a niraparibu byl: anémie 39 a 63 %, neutropenie 23 a 42 %, trombocytopenie 11 a 66 %, nevolnost 77 a 57 %, zvracení 40 a 22 %, průjem 34 a 20 %, zácpa 28 a 39 %, únava a slabost 64 a 36 %.
K následnému snížení výskytů nežádoucích účinků při léčbě s niraparibem (např. pokles výskytu anémie na 52 % a trombocytopenie na 54 %) přispělo a přispívá doporučení ke snížení úvodní dávky léčiva u pacientek s hmotností pod 77 kg a hladinou trombocytů pod 150 × 109/l. V případě olaparibu prospěl k lepší toleranci přechod na lékovou formu tabletovou z původních kapslí. V případě niraparibu je vhodné upozornit pacienty na možnost rozvoje hypertenze s náležitým pravidelným monitoringem krevního tlaku v prvním měsíci à týden, to samé platí pro sledování hodnot krevního obrazu.
Ukončení léčby niraparibem a olaparibem z důvodu nežádoucích účinků bylo v obou studiích PRIMA a SOLO1 shodně 12 %. Podle recentních retrospektivních analýz (např. Arend et al. Adv Ther. 2022) je patrná potřeba snížení dávky u významně (P < 0,05) nižšího počtu při olaparibu (21 %) než u niraparibu (35 %) a současně i vyšší perzistence (stav bez mezery v léčbě delší než 90 dnů) při olaparibu (62,2 %) oproti niraparibu (35,9 %).
Hodnocení dopadu na kvalitu života
Důležitým parametrem při hodnocení tolerance léčby, je kromě samotného výskytu jednotlivých nežádoucích účinků také celkový dopad na kvalitu života pacienta. Ideální je situace, kdy námi podávaná onkologická léčba pacientovi kvalitu života zřetelně zlepšuje, když přispívá k ústupu obtíží způsobených onkologickým onemocněním. V případě léčiv typu olaparibu a niraparibu v indikaci udržovací léčby karcinomu ovaria ale nebylo žádné zlepšení prokázáno, což bylo víceméně očekávatelné s ohledem na to, že léčba byla realizována v situaci dosažení remise, a tedy fakticky bez příznaků malignity. Ani zkušenosti naší denní klinické praxe nepřinesly nepříznivé výsledky ze základního šetření na malém souboru 14 pacientek na udržovací léčbě s niraparibem (64 %) a olaparibem (36 %). Přes aktuální výskyt nežádoucích účinků u jedné třetiny respondentek jich hodnotilo svoji kvalitu života jako velmi dobrou 14 %, dobrou 65 % a jako ani špatnou, ani dobrou 21 % (nikdo nehodnotil kvalitu jako špatnou). Se svým životem bylo velmi spokojeno a spokojeno celkem 86 %, ani spokojeno, ani nespokojeno 7 % a nespokojeno jen 7 % pacientek s tím, že největší problémy byly vnímány v oblasti fyzického zdraví, závislosti na lékařské péči a zvládání pracovních a každodenních činností (V. Bucharová, S. Vokurka, Studentská vědecká konference LF Plzeň, 17.5. 2023).
Výskyt nežádoucích účinků léčby, rozličných komplikací a přítomnost komorbidit a stárnutí populace mají vedle přímého dopadu na zdraví pacientů také potenciál přispívat k navýšení rizika lékových interakcí.
Lékové interakce
Narůstající počet užívaných léků je prediktorem pro potenciální lékové interakce. Tato problematika se týká také olaparibu a niraparibu.
Olaparib je metabolizován prostřednictvím CYP3A, a proto silné a středně silné inhibitory CYP3A (např. itrakonazol, klarithromycin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil grapefruitová šťáva) mohu zvyšovat expozici olaparibu a jeho dávkování by mělo být sníženo. Naopak silné induktory CYP3A (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) mohou účinnost olaparibu podstatně snížit. Olaparib ale také sám o sobě je mírným inhibitorem CYP3A, induktorem řady dalších enzymů a transportéru a P-gp, což může vést k ovlivnění hladin, potažmo toxicity a účinnosti dalších léčiv, jako jsou především klinicky relevantní lékové interakce se simvastatinem, rosuvastatinem, dabigatranem, digoxinem, fentanylem, kvetiapinem, methotrexátem a metforminem.
Niraparib je primárně metabolizován přes karboxyl esterázu, což vysvětluje i odlišný profil lékových interakcí a jeho ovlivnění ze strany inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je prakticky nevýznamné a nejsou doporučovány úpravy dávek. Na druhé straně může ovlivnit hladiny jiných léčiv a opatrnost je doporučována při komedikaci s např. simvastatinem, rosuvastatinem, kvetiapinem, theofylinem, metothrexátem a metforminem.
Závěr
V souhrnu lze tedy upozornit na nezanedbatelné riziko nežádoucích účinků, které si mohou přirozeně u obou léčiv vyžádat přerušení, redukce dávkování a také u některých pacientek ukončení cílené léčby s PARPi. Je potřeba věnovat pozornost rozvoji nežádoucích účinků a včas na ně reagovat, dodržovat doporučené klinické a laboratorní kontroly. Kvalita života léčených pacientek může být v jejich subjektivním vnímání spíše dobře či alespoň neutrálně vnímaná. Účinnost a toxicitu PARPi, respektive komedikaci, mohou ovlivnit vzájemné lékové interakce a na tuto problematiku je třeba také myslet. V každém případě význam olaparibu a niraparibu je u indikované podskupiny pacientek s tuboovariálním karcinomem nesporný.
prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.
Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK v Plzni a FN Plzeň