Imunoterapie se v posledních letech stala nedílnou součástí léčebných postupů v celé řadě onkologických diagnóz, a to jak u stadií metastatických, tak recentně i v neoadjuvanci a adjuvanci. Jednou z oblastí, kde imunoterapie znamenala průlom v léčbě a prognóze, je nemalobuněčný plicní karcinom, uplatnění ale nachází i v léčbě prognosticky velmi špatných onemocnění, kterými jsou malobuněčný plicní karcinom a pleurální mezoteliom.
Inhibitory PD-1/PD-L1 – samostatně a/nebo v kombinaci s inhibitory CTLA-4, ale také s chemoterapií, radioterapií a antiangiogenní léčbou – mají aktuálně své pevné postavení v terapii zejména nemalubuněčného plicního karcinomu (non-small cell lung cancer – NSCLC). Pokrok představují také u malobuněčného plicního karcinomu (small cell lung cancer – SCLC) a pleurálního mezoteliomu. V našem krátkém přehledu aktuálního využití imunoterapie u nádorů plic a pleury uvádíme pouze výsledky klinických studií fáze III vedoucí ke schválení regulačními autoritami, které také mají zpravidla úhradu ze zdravotního pojištění.
Pleurální mezoteliom
Jedná se o onemocnění s velmi špatnou prognózou. V léčbě neresekovatelného onemocnění je v 1. linii léčby možnost podání kombinace nivolumab + ipilimumab po dobu max. 2 let, a to na základě výsledků studie CheckMate 743. Do této studie byli zařazeni nepředléčení pacienti s neresekovatelným pleurálním mezoteliomem. Kombinace nivolumab + ipilimumab byla podávaná maximálně po dobu 2 let, ve srovnávacím rameni bylo podáno 6 cyklů chemoterapie platina + pemetrexed. Zajímavé je celkové přežití (overall survival – OS), které dosáhlo v rameni s imunoterapií mediánu 18,1 měsíce (95% CI 16,8–21,5) vs. 14,1 měsíce (95% CI 12,5–16,2), HR 0,74, 95% CI 0,61–0,89, p = 0,002). Nedávno publikovaná data ukázala 4leté přežívání 16,8 % pacientů léčených imunoterapií vs. 10,7 % pacientů léčených chemoterapií. Léčba zatím nemá v ČR stanovenou úhradu.
Malobuněčný plicní karcinom (SCLC)
Na základě randomizované studie fáze III CASPIAN je indikováno v 1. linii léčby pokročilého stadia (extensive disease – ED) ke standardní kombinaci cisplatina/karboplatina + etoposid přidání anti-PD-L1 protilátky durvalumab. Studie hodnotila kombinaci durvalumab (do progrese) + chemoterapie (platina + etoposid, 4 série) vs. chemoterapie. Medián OS dosáhl 12,9 měsíce (kombinace s durvalumabem) vs. 10,5 měsíce (chemoterapie). Benefit v celkovém přežití byl potvrzen i ve 3leté analýze. Další anti-PD-L1 protilátka atezolizumab prokázal efekt u nepředléčených pacientů s ED SCLC ve studii fáze I/III IMpower133.Srovnávaná byla karboplatina + etoposid (4 série) + atezolizumab (do progrese) s kombinací karboplatina + etoposid + placebo. Při mediánu sledování 13,9 měsíce v době primární analýzy byl medián celkového přežití 12,3 měsíce u léčby s atezolizumabem a 10,3 měsíce v rameni s placebem (HR pro úmrtí, 0,70, 95% CI 0,54–0,91, p = 0,007). Celkové přežití zůstalo stejné i při závěrečné analýze. Obě léčebné kombinace mají úhradu ze zdravotního pojištění.
Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC)
Neoadjuvantní léčba
Jde o jeden z nejzásadnějších pokroků v léčbě NSCLC. Na podkladě výsledků randomizované studie fáze III CheckMate 816 získal nivolumab chválení FDA a EMA v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k neoadjuvantní léčbě pacientů s resekovatelným NSCLC s expresí PD-L1 ≥ 1 %. V této studii byli hodnoceni pacienti s operabilním NSCLC stadia IB–IIIA, podávány byly 3 cykly nivolumabu s chemoterapií na bázi platiny, nebo 3 cykly chemoterapie samotné. V primární analýze byl medián přežití bez příhody (event-free survival – EFS) 31,6 měsíce (95% CI 30,2–nedosaženo) vs. 20,8 měsíce (95% CI 14,0–26,7) ve prospěch kombinované léčby (HR 0,63, 97,38% CI 0,43–0,91, p = 0,0052). Patologická kompletní odpověď (pathologic complete response – pCR) byla dosažena u 24 % (95% CI 18,0–31,0) vs. 2,2 % (95% CI 0,6–5,6) opět ve prospěch kombinace s nivolumabem. Nedávno prezentovaná 3letá data ukázala zajímavé výsledky pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %. Data stran OS jsou ještě nezralá, ale 3leté OS favorizuje kombinovanou léčbu s nivolumabem (85 vs. 66 %). Důležité jsou také počty pCR – 32,6 % (chemoterpaie + nivolumab) vs. 2,2 % pacientů (chemoterapie). Podání nivolumabu nemělo vliv provedení chirurgického výkonu. Nivolumab v této indikaci zatím v ČR nemá úhradu.
Adjuvantní léčba
Výsledky studie IMpower010 vedly ke schválení atezolizumabu v monoterapii v adjuvantní léčbě pacientů s NSCLC stadia II–IIIAs vysokým rizikem rekurence onemocnění, po resekci a po adjuvantní chemoterapii založené na platině. Nutná je zvýšená exprese PD-L1 – tumor proportion score (TPS) ≥ 50 % nebo exprese PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buněk, bez alterace ALK/EGFR. Studie zahrnovala pacienty s NSCLC stadia IB–IIIA po resekci a adjuvantní chemoterapii. Srovnáván byl atezolizumab s nejlepší podpůrnou péčí. Signifikantní výsledek přežití bez nemoci (disease-free survival – DFS) byl zaznamenán pro stadia II–IIIA s expresí PD-L1 ≥ 1 % (HR 0,66, 95% CI 0,5–0,88, p = 0,0039) a pro všechny pacienty stadia II–IIIA (HR 0,79, 95% CI 0,64–0,96, p = 0,020), největšího přínosu bylo dosaženo u podskupiny pacientů s PD-L1 ≥ 50 %. Podle poslední analýzy bylo stratifikované HR pro OS zajímavé zejména u stadia II–IIIA PD-L1 s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buněk – 0,43 (95 % CI 0,24–0,78).
Konsolidační imunoterapie
Je schválený a hrazený PD-L1 inhibitor durvalumab, a to u NSCLC s expresí PD-L1 ≥ 1 % nádorových buněk, pokud nedošlo k progresi po chemoradioterapii založené na platině. Indikace je založena na výsledcích studie fáze III PACIFIC, kdy byl durvalumab srovnáván s placebem u neresekovatelného NSCLC, pokud po chemoradioterapii s platinou nebyla progrese onemocnění. Podle 5letých dat bylo podání durvalumabu spojeno s výrazným zlepšením OS – v populaci pacientů PD-L1 TC ≥ 1 % dosáhl medián OS 63,1 měsíce vs. 29,6 měsíce (HR = 0,61, 95% CI 0,44–0,85).
1. linie léčby metastatického NSCLC
Standardem léčby metastatického NSCLC s vysokou expresí PD-L1 (TPS ³ 50 %) se stal pembrolizumab, v této indikaci má i v ČR úhradu. Registrační studie KEYNOTE-024 porovnávala pembrolizumab u nepředléčeného metastatického NSCLC proti chemoterapii s platinou u pacientů s vysokou expresí PD-L1 (TPS ³ 50 %), bez alterací ALK/EGFR. V primární analýze byl medián PFS 10,3 měsíce (95% CI 6,7–nedosaženo) u pembrolizumabu vs. 6,0 měsíce (95% CI 4,2–6,2) u chemoterapie (HR 0,5, 95% CI 0,37–0,68, p < 0,001). Odhadované přežití v 6 měsících činilo 80,2 % u pembrolizumabu vs. 72,4 % u chemoterapie (HR 0,6, 95% CI 0,41–0,89, p = 0,005). Tyto výsledky potvrzují již publikovaná 5letá data.
Do studie KEYNOTE-189 byli zařazeni nepředléčení pacienti s metastatickým neskvamózním NSCLC, opět bez alterace EGFR/ALK, kteří byli randomizováni buď k léčbě platinou s pemetrexedem a pembrolizumabem, nebo placebem. V první analýze bylo odhadované přežití po roce 69,2 % (95% CI 64,1–73,8) u kombinace pembrolizumabu a chemoterapie vs. 49,4 % (95% CI 42,1–56,2) u kombinace chemoterapie a placeba (HR 0,49, 95% CI 0,38–0,64, p < 0,001), zlepšení bylo pozorováno u všech zkoumaných kategorií PD-L1. Ve finální analýze bylo v rameni s pembrolizumabem zaznamenáno výrazné zlepšení OS – medián byl 22,0 měsíce (19,5–24,5) vs. 10,6 měsíce (8,7–13,6) ve prospěch pembrolizumabu. Pembrolizumab byl indikován a hrazen v kombinaci s pemetrexedem a platinou v první linií léčby metastatického neskvamózního NSCLC bez alterace EGFR/ALK.
Další studie KEYNOTE-407 posuzovala přínos pembrolizumabu vs. placeba s chemoterapií karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem u nepředléčených pacientů s metastatickým skvamózním NSCLC. V první analýze dosáhl OS 15,9 měsíce (95% CI 13,2–nedosaženo) u kombinace s pembrolizumabem vs. 11,3 měsíce (95% CI 9,5–14,8) u kombinace s placebem (HR 0,64, 95% CI 0,49–0,85, p < 0,001). Pětiletá analýza ukazuje přetrvávající benefit jak OS, tak i PFS. Pembrolizumab je indikován v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem pro léčbu skvamózního NSCLC v 1. linii, léčba je hrazená.
Jiný koncept léčby metastatického NSCLC přinesla studie CheckMate 9LA. Cílem bylo hodnocení významu zařazení dvou cyklů chemoterapie v úvodu léčby spolu s kombinací nivolumab + ipilimumab u nepředléčeného metastatického NSCLC (skvamózního i neskvamózního), bez alterací ALK/EGFR. U kombinace s imunoterapií dosáhl medián OS 15,6 vs. 10,9 měsíce při samotné chemoterapii (HR 0,66, 95% CI 0,55–0,80). Benefit byl potvrzen i ve 3leté analýze. Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem a dvěma cykly chemoterapie založené na platině je schválen v 1. linii léčby metastatického NSCLC bez alterací ALK/EGFR. Léčba je plně hrazena u pacientů s expresí PD-L1 TPS 0–49 %.
Na závěr uvedeme studii IMpower 110. Zařazeni byli pacienti s metastatickým skvamózním i neskvamózním NSCLC, s expresí PD-L1 ≥ 1 % podle skóre TC nebo IC, bez alterací ALK/EGFR. Zde byl srovnáván atezolizumab s chemoterapií založené na platině. U pacientů s nejvyšší expresí PD-L1 byl mOS lepší u atezolizumabu (20,2 vs. 13,1 měsíce, HR = 0,59, P = 0,01). V aktualizované analýze OS u podskupiny pacientů s vysokou expresí PD-L1 tento efekt pokračoval. Atezolizumab je indikován v monoterapii v první linii léčby metastatického NSCLC bez alterace ALK/EGFR s expresí PD-L1 TC ≥ 50 % nebo IC ≥ 10 %. Úhradová kritéria u exprese PD-L1 TC ≥ 50 % nebo IC ≥ 10 % podmiňují tím, že pacient není vhodný k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s pemetrexedem a platinovým derivátem.
Závěr
Imunoterapie má zejména u plicních nádorů své nezastupitelné místo. Aktuálně se vyvíjí zejména perioperační přístup – neoadjuvance a/nebo adjuvance – buď samostatně, nebo v kombinaci s imunoterapií, s cílem zabránit, resp. oddálit relaps onemocnění. Na zodpovězení otázky, která léčebná strategie je pro pacienty nejvýhodnější, si musíme zatím ještě počkat.
MUDr. Ján Podhorec
Klinika komplexní onkologické péče
Masarykův onkologický ústav, LF MU Brno
Regionální centrum aplikované molekulární onkologie (RECAMO)