Hypertriglyceridemie – současnost a budoucnost

| | ,

Hypertriglyceridemie (HTG) představuje marker zvýšených koncentrací vysoce aterogenních, na triglyceridy (TG) bohatých, tj. remnantních, částic. Tyto se zásadní způsobem podílejí na rozvoji nejen aterosklerotických cévních lézí, ale také závažných gastrointestinálních komplikací – akutních pankreatitid. Ovlivnění koncentrace TG, respektive remnantních částic, je považováno za jednu z léčebných možností ke snížení reziduálního kardiovaskulárního (KV) rizika. Základem léčebné intervence jsou režimová opatření (dieta a pravidelná fyzická aktivita), jež jsou v indikovaných případech doplněna farmakoterapií. Lékem volby zůstávají i při léčbě HTG statiny, případně kombinované s fibráty či omega-3 mastnými kyselinami (MK). V současnosti máme k dispozici (částečně v rámci studií) i nové terapeutické možnosti ovlivnění HTG, využívající například antisense oligonukleotidy či cílené protilátky.

Hypertriglyceridemie, respektive akumulace na TG bohatých remnantních částic, bývá označována nejen za nezávislý rizikový faktor aterosklerotických KV onemocnění (ASKVO), ale i za marker rizika rozvoje akutních pankreatitid.

Patogeneze vzniku akutní pankreatitidy při HTG není zcela objasněna, je však známo, že za vysoce rizikové jsou považovány koncentrace TG nad 10 mmol/l.

Podíváme-li se na význam HTG v kontextu ASKVO, nebylo dlouho jasné, zda zvýšené koncentrace TG (zejména měřené nalačno) vedou k urychlení aterosklerotického procesu.

Exkurze do historie

Spojitost částic bohatých na TG s vyšším výskytem infarktů myokardu (IM) byla poprvé popsána již v roce 1953. O dvě desetiletí později Donald Zilversmit dokládá přímou souvislost akumulace remnantních částic s akcelerací aterosklerózy, přičemž za možný patogenetický mechanismus považuje ukládání hydrolýzou triglyceridů zmenšených remnantních částic přímo do cévní stěny.

V průběhu dalších let se objevila ještě řada prací analyzujících vztah HTG s ASKVO (zejména infarkt myokardu, IM), avšak jejich výsledky byly často rozporuplné. V roce 1991 Austin a spol. publikovali výsledky dokazující, že vyšší koncentrace remnantních částic sice signifikantně zvyšují riziko výskytu ASKVO, avšak po jejich korekci na další rizikové faktory ASKVO (zejména HDL-C) se toto riziko významně snižuje. Na tuto práci pak navázala rozsáhlá metaanalýza 17 studií s více než 56 000 účastníky, přičemž základním sledovaným ukazatelem byla ve většině případů KV úmrtnost. Z výsledků jednoproměnné analýzy studie bylo patrné, že vyšší koncentrace TG nalačno významně zvyšují KV riziko. Víceproměnnou analýzou – po korekci na HDL-cholesterol (HDL-C), celkový cholesterol (TC), LDL-cholesterol (LDL-C), body mass index (BMI), krevní tlak (TK) – získané údaje pak ukázaly následující: zvýšení TG o 1 mmol/l vede k nárůstu KV rizika o 14 % u mužů a dokonce o 37 % u žen. Výsledky této práce je možno považovat za možnou odpověď na vztah HTG a ASKVO.

Od TG k remnantům

Řada studií si kladla za cíl ozřejmit, zda snížení TG povede ke snížení výskytu ASKVO, jejich výsledky však nebyly jednoznačné. Proto postupem času došlo k přehodnocení role TG, neboť na ně začalo být pohlíženo spíše jako na marker aterogenních, na TG bohatých (remnantních) částic, typicky se kumulujících v podmínkách inzulinové rezistence, diabetu či obecněji metabolického syndromu. Cholesterol nesený remnantními částicemi je vychytáván scavengerovými receptory a spolupodílí se tak na genezi pěnových buněk, jakožto základních kamenů aterosklerotických cévních lézí. Práce autorů Copenhagen Study poukázala na zajímavý fakt, že totiž relativní koncentrace cholesterolu v remnantech narůstá úměrně rostoucí koncentraci TG, proto přináší snížení koncentrací TG další přidanou hodnotu ve snížení reziduálního KV rizika, a to zejména v kontextu metabolického syndromu, respektive inzulinové rezistence. 

Jak tedy bojovat s hypertriglyceridemií?

Režimová opatření

Základem léčby jsou neodmyslitelně nefarmakologická, tj. režimová opatření – pravidelná pohybová aktivita a zejména vhodná dieta. Obecná doporučení vedoucí ke snížení koncentrací TG shrnuli ve své práci Reiner a spol., tato jsou pro přehlednost uvedena v tabulce (viz tabulka 1).

Co se týká KV prevence, podle současných doporučení pro léčbu dyslipidemie (DLP) se jeví jako nejvhodnější tzv. středomořská dieta, což doložila například studie PREDIMED, do níž bylo zařazeno takřka 5 000 pacientů ve vysokém KV riziku (avšak dosud v primární prevenci). Soubor účastníků studie byl rozdělen do tří dietních skupin, a sice: středomořská dieta + extrapanenský olivový olej, středomořská dieta + ořechy, a kontrolní skupina, jíž bylo doporučeno omezit nasycené tuky ve stravě. Primární sledovaný složený ukazatel zahrnoval tvrdá kritéria, tj. výskyt IM, cévních mozkových příhod (CMP) či KV úmrtí. Během doby sledování došlo v intervenovaných skupinách k poklesu primárního sledovaného ukazatele o 30 %, resp. o 28 % v porovnání s kontrolní skupinou.

Tabulka 1.    Nefarmakologické možnosti ovlivnění TG

Jak snížit TG?Jak to pomůže?
Snížit nadměrnou hmotnost+++
Snížit příjem alkoholu+++
Snížit příjem jednoduchých sacharidů+++
Zvýšit fyzickou aktivitu++
Užívat omega3-MK++
Používat přednostně rostlinné tuky+

Upraveno podle: Reiner Z. Managing the residual cardiovascular disease risk associated with HDL-cholesterol and triglycerides in statin-treated patients: a clinical update. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013 Sep;23(9):799–807.

Gardner a spol. publikovali v roce 2007 práci zabývající se studiem různých typů „alternativních diet“ na koncentrace TG; jako nejvhodnější se jevila tzv. Atkinsonova dieta, charakterizovaná naprostou restrikcí sacharidů v konzumované stravě.

Co se týká pohybové aktivity, bylo zaznamenáno, že nejvyššího poklesu TG je možno dosáhnout rezistentním, ale nikoliv aerobním cvičením, a to zejména u pacientů s diabetes mellitus.

Možnosti farmakoterapie HTG

*Statiny

V souladu s posledními doporučenými postupy pro léčbu DLP jsou pilířem farmakoterapie HTG statiny, jež jsou schopny snížit koncentrace TG přibližně o 7 – 20 % podle zvolené molekuly (k nejúčinnějším řadíme atorvastatin či rosuvastatin.

Mechanismus, jakým statiny ovlivňují koncentrace TG, není dosud zcela objasněn. Předpokládá se však, že dochází ke zvýšené clearance a snížené syntéze VLDL-částic v hepatocytech.

*Fibráty

Fibráty, respektive v ČR dominantně užívaný fenofibrát – agonisté jaderných receptorů PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) – jsou další stěžejním lékem v boji s izolovanou HTG či smíšenou (resp. aterogenní) DLP. V důsledku aktivace receptorů PPARα dochází k řadě změn intermediálního metabolismu, jako například ke zvýšení beta-oxidace mastných kyselin vedoucí k snížení sekrece částic VLDL (ovlivněno také sníženou expresí apoliproteinu B), dále k aktivaci lipoproteinové lipázy (LPL) či k potlačení transkripce apoliproteinu C III (apoCIII, inhibitor LPL), což v konečném důsledku vede ke zvýšené clearance a katabolismu částic bohatých na TG, tj. ke snížení plasmatických koncentrací TG.

Léčba fenofibrátem je indikována v případě trvající HTG nad 2,3 mmol/l (i přes léčbu statiny), přičemž jeho užitím můžeme docílit poklesu koncentrace TG až o 30 % (v menších studiích dokonce o 60 %).

Monoterapie fenofibrátem pak nachází uplatnění především u pacientů s izolovanou HTG (typicky >10 mmol/l), u nichž hrozí vysoké riziko rozvoje akutní pankreatitidy (primomanifestace či recidivy). Fenofibrát má dokonce kýžený účinek na postprandiální lipemii, což dobře zdokumentovala například subanalýza studie ACCORD.

*Omega-3 mastné kyseliny

Dalším milníkem v léčbě HTG v kontextu ASKVO se stala studie REDUCE-IT, v níž byl zkoumán vliv podávání icosapent-ethylu (2g 2x denně) na výskyt KV příhod. Do studie bylo zařazeno necelých 9 tisíc pacientů s DM či známou ischemickou chorobou srdeční (TG 1,52 – 5,63 mmol/l, LDL-C 1,06 – 2,59 mmol/l); primární sledovaný složený ukazatel zahrnoval KV úmrtí, nefatální IM, CMP, koronární revaskularizace a výskyt nestabilní anginy pectoris. Během 5leté doby sledování došlo k poklesu primárního ukazatele o 25 %. Nutno však podotknout, že testovaná molekula není bohužel na českém trhu dostupná.

*Ezetimib

Ezetimib – inhibitor proteinu Niemann- Pick C1-like 1 (NPC1L1) v kartáčovém lemu enterocytů, působícího jako intestinální transportér sterolů – snižuje vstřebávání cholesterolu ze střeva, a nachází tak své uplatnění zejména v kombinacích se statiny, v nichž se podílí na poklesu LDL-C tzv. duální inhibicí. V důsledku nedostatečné absorpce alimentárního cholesterolu se zvyšuje exprese LDL-receptorů na povrchu hepatocytů, a tím následně clearance LDL-částic z oběhu. Zamyslíme-li se nad mechanismem působení ezetimibu, není překvapující, že vede ke snížení fluktuace postprandiální lipemie.

Ezetimib má také pozitivní vliv na metabolismus remnantních částic, a to především u pacientů s inzulinovou resistencí, respektive diabetem 2. typu (doloženo například studií IMPROVE-IT). Vliv ezetimibu na koncentrace TG je však poměrně malý – v literatuře se uvádí snížení koncentrací TG maximálně o 10 %.

*Lomitapid

Lomitapid – selektivní inhibitor mikrosomálního TG transportujícího proteinu (MTTP) –, byl původně vyvinut pro léčbu homozygotní familiární hypercholesterolemie, avšak jeho působení významně ovlivňuje i koncentrace plasmatických TG, a to až o 60 %. MTTP zprostředkovává lipidaci apoB (v enterocytech i hepatocytech), což je kruciální krok tvorby řady lipoproteinových částic – chylomikronů, VLDL- či LDL-částic. Jinými slovy – mechanismus jeho účinku je zcela nezávislý na LDL-receptorech, proto je možno jej s výhodou využít právě u pacientů s minimální nebo žádnou receptorovou aktivitou. Díky jeho účinku je také možno jej podávat pacientům s familiární chylomikronemií. Jsou popsána kasuistická sdělení, v nichž jeho použití u pacientů s recidivujícími pankreatitidami (refrakterními na jinou léčbu) vedlo nejen k vymizení těchto komplikací, ale také k poklesu TG až o 80 %.

*Mipomersen

Mipomersen – antisense mRNA oligonukleotid 2. generace – představuje další léčebnou možnost k ovlivnění HTG. Jeho podávání interferuje s mRNA pro apolipoprotein B100 (apoB100), což má v konečném důsledku vliv na jeho translaci, a tedy i tvorbu všech lipoproteinových částic obsahujících apoB100 (VLDL-, IDL-, LDL-částic). Mipomersen byl původně testován v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, přičemž podmiňoval až 65% pokles všech apoB100-částic. Jeho působení má očekávaně dopad také na koncentrace TG, a to dokonce v populacích s primárně normální koncentrací TG (dokumentovaný pokles TG o 15 – 25 %). Metaanalýza několika studií s mipomersenem doložila dokonce průměrný pokles koncentrace TG o 36 %; současně byl také zřejmý pokles apoCIII – významného inhibitoru přirozené clearance VLDL- a LDL-částic.

*Inhibitory PCSK9

Inhibitory PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9) patří dnes již mezi rutinně užívaná hypolipidemika, která jsou zpravidla indikována u pacientů, u nichž se nedaří dosáhnout cílových hodnot LDL-C při maximální (tolerované) léčbě. V důsledku blokády proteinu PCSK9 dochází k omezení degradace povrchových LDL-receptorů hepatocytů, což vede ke zvýšené clearance LDL-C z cirkulace, a současně také k omezení tvorby endogenního cholesterolu. Z klinických studií vyplynulo, že inhibitory PCSK9 jsou schopné snížit koncentrace LDL-C až o 70 %, přičemž koncentrace TG bývá ovlivněna méně, a to nejvýše o necelých 30 % v závislosti na studované molekule a její dávce. Jejich užití při léčbě HTG je tedy spíše okrajové.

*Volanesorsen

Velmi nadějným lékem pro pacienty s těžkou HTG (např. familiární chylomikronemií) se jeví volanesorsen, uměle připravený antisense („zrcadlový“) oligonukleotid blokující formaci mRNA pro apoCIII-inhibitor LPL. V květnu 2019 byl tento lék schválen Evropskou unií pro léčbu familiární chylomikronemie, a to na základě velmi dobrých výsledků dvou studií – COMPASS a APPROACH. Během doby sledování došlo při současné léčbě fibráty a aplikaci 1x týdně k poklesu výchozích koncentrací TG až o 77 %, resp. o 19,3 mmol/l. Volanesorsen je sice velmi účinným lékem, avšak vzhledem ke značné nákladnosti této léčby zůstává otázkou, nakolik je využitelný v běžné klinické praxi.

*Evinacumab

Poslední zmínění hodnou molekulou představuje evinacumab – inhibitor  angiopoietin-like proteinu 3 (ANGPTL3, inhibitor LPL) –, jenž je důležitým prvkem metabolismu částic bohatých na TG. Z dosud provedených studií (1. fáze) s evinacumabem byl doložen pokles TG o 77 – 83 %, a to v závislosti na podávané dávce. Změny lipidového spektra jsou podobné jako u ztrátových mutací ANGPLT3 spojovaných s redukcí KV rizika. Je možno tedy předpokládat, že dopady inhibice ANGPLT3 budou mít obdobný účinek.

Léčba HTG v klinické praxi, aneb co na to doporučení

Základem léčby jsou vždy odpovídající režimová opatření (viz výše), která jsou v indikovaných případech doplněna farmakoterapií.

Podle současných doporučení zůstávají lékem volby u nejrizikovějších nemocných s TG >2,3 mmol/l statiny, jež mají být při trvající HTG kombinovány s fenofibrátem či omega-3 mastnými kyselinami (icosapent-ethyl testovaný ve studii REDUCE-IT není v ČR dostupný). Pro úplnost je shrnuta farmakoterapie HTG v tabulce (viz tabulka 2).

Tabulka 2.    Farmakoterapie HTG.

Farmakoterapie HTG
Léčba statiny je doporučována jako lék volby ke snížení KV rizika u vysoce rizikových nemocných s TG >2,3 mmol/l
U vysoce rizikových pacientů s TG 1,5 – 5,6 mmol/l (i přes léčbu statiny) by měla být zvážena léčba omega 3-MK (eicosapentethyl 2g 2x denně)
U pacientů v primární prevenci s cílovými hodnotami LDL-C, ale se zvýšením  TG >2,3 mmol/l by měla být zvážena kombinační léčba statin + fenofibrát
U pacientů ve vysokém KV riziku s cílovými hodnotami LDL-C, ale se zvýšením TG >2,3 mmol/l by měla být zvážena kombinační léčba statin + fenofibrát

Upraveno podle: Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal [online]. 2020 Jan 1;41(1):111–188. [cit. 2020-09-10]. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455. ISSN 0195-668X. Dostupné z: https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353.

Pár slov závěrem

Hypertriglyceridemie je úzce spojena s akumulací vysoce aterogenních remnantních částic, a představuje tak důležitý ukazatel reziduálního KV rizika. Základem léčby HTG jsou vždy režimová opatření, která jsou v kontextu vyššího KV rizika doplněna o odpovídající hypolipidemickou terapii. Její pilíře pak představují statiny, fibráty či vysoce dávkované omega-3-MK (tyto však nejsou bohužel na českém trhu k dispozici). Pro nejrizikovější nemocné, zejména s recidivujícími pankreatitidami, máme k dispozici moderní preparáty (lomitapid, mipomersen, volanesorsen, aj.), které mohou být pacientům podávány v rámci specifických léčebných programů či jako léčba studiová.

Literatura u autorů

MUDr. Martin Šatný, prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Předchozí

Možnosti očkování proti invazivnímu meningokokovému onemocnění

Anketa Anděl mezi zdravotníky. Hlasujte pro svého favorita!

Další