Endometrióza je onemocnění, které postihuje průměrně každou 10. ženu v reprodukčním věku. Nejčastější projevy jsou silná a bolestivá menstruace, chronické bolesti v podbřišku (CPP), bolesti při pohlavním styku a problémy s otěhotněním. U některých žen může probíhat zcela bezpříznakově. Je to s podivem, ale i v současné době je průměrná doba od výskytů obtíží ke stanovení diagnózy 5–7 let. Včas stanovená diagnóza a správná léčba mohou ulevit pacientkám od obtíží a snižují pravděpodobnost přechodu do chronických bolestí, které mnohdy vlivem dlouhodobé senzitizace CNS perzistují i po úspěšné léčbě.
Endometrióza se nejčastěji vyskytuje na pobřišnici, vaječnících ve stěně dělohy, tzv. adenomyóza. Pokud endometrióza prorůstá více než 5 mm do spodiny postiženého orgánu, hovoříme o hluboké infiltrativní endometrióze (DIE). Z orgánů mimo genitální systém se endometrióza nejčastěji vyskytuje na střevu a v močovém měchýři, může být ale přítomna i například v plicích. Endometriální ložiska se nacházejí nejčastěji v cavum Douglasi a v levé polovině malé pánve.
Staging
Stejně jako u jiných onemocnění i u endometriózy je snaha o jednotnou klasifikaci k popisu rozsahu onemocnění. Již v roce 1979 vznikla klasifikace rASRM. Má 4 stupně, které korelující s pravděpodobností spontánního otěhotnění. Její nevýhodou je, že nepopisuje hlubokou infiltrativní endometriózu. V roce 2010 vznikla klasifikace EFI, která velmi dobře koreluje se spontánní možností otěhotnění. V německy mluvících zemích vznikla v roce 2005 topograficky popisná klasifikace Enzian. Nejedná se o skórovací systém, ale o popis lokalizace hluboké infiltrativní endometriózy. Jeho poslední revize z roku 2020 nově zahrnuje i hodnocení peritoneální a ovariální endometriózy a stavu vejcovodů.
Etiopatogeneze onemocnění
Vznik onemocnění není dodnes přesně znám, předpokládá se, že je multifaktoriální. Výraznou roli hraje retrográdní menstruace, kterou se dostanou buňky endometria do dutiny břišní. Ke vzniku endometriózního ložiska je ale zapotřebí i dalších kroků: vymanění se z imunitního systému, ulpění na peritoneu, invaze epitelu, vznik lokální neurovaskularity a další růst ložiska.
V buňkách endometriózy se vyskytuje up-regulace antiapoptotického genu BCL 2 a současně dochází ke zvýšení proliferační aktivity endometriózních buněk. Tím je zajištěn růst buněk. V ložiscích endometriózy je vyšší aktivita enzymu aromatázy, která způsobuje místní nadprodukci estradiolu, a snížená exprese 17 beta hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2, která transformuje estradiol na méně aktivní estriol a aktivuje hydroxyprogesteron na progesteron. Těmito mechanismy dochází k nekompletní přeměně endometria z proliferační fáze do fáze sekreční a k posílení buněk endometria k vyšší schopnosti přežití a implantace.
Progesteron působí proti tvorbě endometriózy. U žen, které mají endometriózu, však vlivem metylace progesteronových receptorů dochází ke vzniku progesteronové rezistence. Současně dochází v ložiscích endometriózy k nižší produkci receptorů pro progesteron.
Další nutnou podmínkou je vymanění se z imunitního systému. U zdravých žen dochází ke zničení endometriálních buněk na peritoneu imunitním systémem. U žen s endometriózou byla zjištěna rezistence endometriózních buněk na působení NK buněk, která je vysvětlována ztrátou intracelulární adhezní molekuly 1 (ICAM 1). Imunitní faktor vzniku je podporován pozorováním, že u žen s endometriózou se ve větší míře vyskytují autoimunitní onemocnění (SLE, RA, Sjögrenův syndrom, autoimunitní tyreoiditida), dále alergie, astma a ekzémy.
Aby buňky dále rostly a vytvářely ložiska endometriózy, je nutná jejich invaze na cizím povrchu a tvorba cévního zásobení. I přes to, že se jedná o benigní onemocnění, vykazuje v tomto endometrióza určité známky malignity. Za invazi je zodpovědná stromální složka buněk endometria, která se uchytí na poškozené části mezoteliálních buněk peritonea. Poškození mezoteliálních buněk vzniká na základě retrográdní menstruace. Na buňkách peritonea lze u žen s endometriózou pozorovat up-regulaci matrixové metaloproteinázy (MMP), up-regulaci ICAM 1, transforming growth faktoru beta (TGFβ) a interleukinu IL-6. MMP „naleptají“ peritoneum a umožní adhezi buněk endometriózy. TGFβ umožní invazi endometria do peritonea. Exprese MMP je u zdravých žen utlumena progesteronem v luteální fázi cyklu, u žen s endometriózou je však MMP je exprimována stále.
Vznik nové vaskulární sítě je nezbytný pro přežití endometriózních buněk. Peritoneum je totiž ve srovnání s bazální vrstvou endometria prakticky avaskulární. Cytokiny IL-8 a TNF podporují proliferaci a adhezi, která společně s VEGF směřuje k neovaskulogenezi. VEGF je opakovaně detekován ve zvýšeném množství v peritoenální tekutině (PF) u žen s endometriózou a zdá se, že koreluje se stadiem postižení. VEGF je vytvářen glandulární složkou endometria a je také vylučován aktivovanými makrofágy. Pokud buňky endometria zvládnou všechny tyto fáze, vzniká z nich tzv. červené ložisko endometriózy. Z něho postupně vzniká černé ložisko a jako poslední stupeň vývoje fibrózní léze. Většina lézí směřuje k jizvení a tvorbě pevných srůstů. Cyklická zánětlivá reakce endometriózních ložisek může vést ke vzniku Allen-Masters oknu. Důležitou roli ve výskytu onemocnění hraje genetika. Dcery žen, u nichž byla diagnostikována endometrióza, mají až šestinásobně vyšší pravděpodobnost, že se u nich nemoc projeví.
Etiopatogeneze bolesti
Bolest bývá dominantním projevem endometriózy. Pacientky nemají pouze jeden druh bolesti, ale často jde o jejich kombinaci. Nejčastěji se vyskytuje ve formě dysmenorey, chronické pánevní bolesti, dyspareunie, dyschezie nebo dysurie. Bolest negativně ovlivňuje pacientku v osobním, partnerském a rodinném životě, v sociální a ekonomické sféře. Mechanismus endometriózou vyvolané bolesti je stejně složitý jako nemoc samotná a neexistuje korelace mezi stupněm postižení a mírou bolesti. Bolest může být nociceptivní, neuropatická nebo kombinace obou. Nejčastěji se vyskytuje kombinace všech tří typů. Faktory psychologické, fyzický stres a aktuální hormonální stav mohou ovlivnit vnímání bolesti. Jeden typ bolesti většinou bývá dominantní a tato bolest většinou reaguje na specifickou léčbu. Je pravděpodobné, že mechanismus vzniku bolestí při menstruaci, CPP a funkční bolesti je rozdílný. Cyklická menstruační bolest je způsobena aktivací mechanoreceptorů, náhle vzniklá bolest zánětem a lokální produkcí prostaglandinů, za centrální bolestí je zodpovědná senzitizace neuronů. Vnímání bolesti a její intenzita často nekorespondují s detekovanou lézí, bolest se často propaguje do jiných oblastí a současně bývá spojena s chronickou dysfunkcí pánevního dna. Množství literatury dokazuje přítomnost nových nervových vláken (neuroangiogeneze) v endometriotických implantátech. To nastolilo otázku, zda tato nervová vlákna mohou přispívat ke tvorbě bolesti související s endometriózou. PF žen s endometriózou obsahuje vysoké hladiny nervového růstového faktoru (NGF), klíčového hráče ve vývoji neuronů. Obsahuje také další neurotrofiny, například brain derived neurotrofický faktor (BDNF) nebo neurotrofin 4 a 5 (NT4/5), což naznačuje roli těchto neurotrofinů při modulaci inervace spojené s endometriózou a s ní související bolestí. Neurotrofiny (proteiny, které regulují přežití, proliferaci a diferenciaci neuronů, růst axonů, neurotransmisi, synaptické děje a plasticitu) způsobí přímou senzitizaci periferních nervových vláken přes specifické povrchové receptory, a tím zesílení místní zánětlivé odpovědi a akcentaci vnímání bolesti
U ložisek hluboké infiltrativní endometriózy je pozorována hustší síť nervových vláken. Neexistuje žádná souvislost mezi typem nervových vláken a mírou vnímané bolesti. V ložiscích endometriózy a jejich okolí je pozorována menší hustota sympatických nervových vláken (se současnou zhuštěnou sítí v nepostižených místech) a zvýšení hustoty senzorických nervových vláken v ložiscích a jejich okolí. Předpokládá se, že tento jev je významný v udržení místní prozánětlivé aktivity ložiska. Na vnímání bolesti se spolupodílí i pánevní meziorgánová senzitizace, kdy senzorická část jednoho neuronu končí ve více orgánech. To může vysvětlit, proč mají ženy s endometriózou častější výskyt intersticiální cystitidy a nespecifických střevních obtíží.
Psychofyziologické faktory přebírají roli v centrální senzitizaci
Aktivace reakce na stres snižuje práh bolesti u zvířat i lidí, vysoká hladina strachu je spojená s vyšší citlivostí na bolest. Mnoho studií potvrdilo souvislost mezi chronickou pánevní bolestí, kterou předcházel strach, deprese, fyzické nebo psychické trauma. To podporuje názor, že dřívější dysregulace CNS může centrální senzitizací způsobit CPP. Mezi ženami s endometriózou můžeme pozorovat vysoké procento úzkostných a depresivních stavů. Ženy s endometriózou mají i horší kvalitu života. Na myším modelu s endometriózou bylo prokázáno, že myši trpí vyšší hladinou stresu, bolesti a úzkosti, která u některých přetrvává i po kompletním odstranění ložisek endometriózy. Genová analýza odhalila, že na úzkosti a vnímání bolesti se podílí oblast inzuly, hipokampu a amygdaly. Ve všech těchto strukturách byla odhalena up i down regulace určitých genů, která se projeví změnami EEG vyúsťujícími v CPP, deprese a úzkosti. Přes všechny známé výzkumy zatím není jasno, zda je CPP způsobená periferní či centrální neurosenzitizací. Ženy s endometriózou vykazují celkovou horší kvalitu života a jsou náchylnější ke vnímání bolesti. Současně hůře snášejí bolest. Několik studií poukazuje na skutečnost, že určité psychosociologické faktory ovlivňují vnímání bolesti, bolestí způsobený stres a výsledek léčby endometriózy. Bylo například prokázáno, že u žen, které v mládí byly vystaveny sexuálnímu zneužívání, psychickému týrání a emočnímu zanedbávání, je vyšší výskyt endometriózy. U zneužívaných dívek se vyskytuje bolestivá forma endometriózy bez infertility. Chronicita a akumulace negativních psychosociologických faktorů zvyšuje riziko vzniku endometriózy
Neplodnost
Pravděpodobnost otěhotnění zdravé ženy v jednom menstruačním cyklu je 15–20 %. U žen s endometriózou je snížena na 2–10 %. 47 % žen, kterým se nepodařilo otěhotnět v předchozích 12 měsících při normální ovulaci a jejichž partneři mají normální spermiogram, má endometriózu. Z toho 67 % z nich minimální až střední stadium. Neplodnost je způsobena jednak mechanicky tvorbou srůstů, které mohou znemožnit průchod oocytu z ovarií přes vejcovody do dělohy. Endometrióza dále biocemicky ovlivňuje kvalitu a funkci spermií a oocytů. PF žen s endometriózou inhibuje spermie, snižuje jejich mobilitu a schopnost kapacitace spermií ve vejcovodech. V interakci spermie-oocyt endometrióza snižuje vazbu spermie k zona pellucida a akrosomální reakci spermií. Na myších modelech bylo prokázáno, že endometrióza zabraňuje rýhování u dvoubuněčného embrya a zabraňuje jeho implantaci. Tvorbou cyst na ovariích endometrióza zmenšuje objem zdravé funkční ovariální tkáně. Ta se rovněž snižuje při chirurgickém zákroku na ovariu. Endometrióza také negativně působí na dělohu. Lokálním působením cytokinů a imunitních faktorů vzniká snížená receptivita endometria pro implantaci embrya
Diagnostika
V diagnostice onemocnění je velmi důležitá správně odebraná anamnéza s cílenými otázkami na přítomnost bolestí:
- v období menses (dysmenorea);
- bolesti při pohlavním styku (dyspareunie);
- bolesti při stolici v období menses (dyschezie);
- přítomnost krve ve stolici nebo v moči;
- přítomnost nepravidelného vaginálního krvácení;
- současné je vhodné pátrat po tom, zda žena nemá problém otěhotnět.
Pokud vznikne podezření na endometriózu, je vhodné pacientku odeslat do centra specializujícího se na toto onemocnění. Diagnostika v centru spočívá v detailním odebrání anamnézy a následném vyšetření. To spočívá v bimanuálním vaginálním vyšetření, v případě potřeby doplněném o vyšetření per rectum, a v ultrazvukovém vyšetření, které by mělo být vždy doplněno o ultrazvuk ledvin. Tím, jak dochází k vývoji lepších a lepších ultrazvukových přístrojů, tak ultrazvuk poskytuje téměř stejnou přesnost zobrazení jako magnetická rezonance. A má k tomu i několik dalších výhod – možnost dynamického vyšetření vztahu jednotlivých orgánů malé pánve a v naprosté většině případů je vyšetření prováděno přímo operatérem, který tak má před operací přesnou představu o rozsahu onemocnění. V případě potřeby lze využít i magnetickou rezonanci. S přibývajícím počtem pracovišť magnetické rezonance se zkracují čekací doby, ale současně dochází k nepřesnostem v hodnocení nálezů. Nevýhodou magnetické rezonance proti ultrazvukovému vyšetření je to, že ho nepopisuje gynekolog ale radiolog, který nemá vždy přesnou informaci o tom, kde endometriózu hledat. Nejlepších výsledků v hodnocení magnetických rezonancí je dosaženo společnou konzultací gynekologa a radiologa. Gynekolog, který pacientku vyšetří, má poměrně přesnou topografickou orientaci o přítomnosti endometriózy z ultrazvukového vyšetření, a tak může radiologa navést do oblastí, kde má podezření, že by mohla být.
O laparoskopii se hovoří jako o zlatém standardu v diagnostice endometriózy. K potvrzení diagnózy endometriózy je vždy nutné, aby byla histologicky ověřená. V praxi to znamená, že je nutno provést operaci, kde se odstraní ložiska způsobující problémy, a ta se odešlou k histologickému vyšetření. O prokázané endometrióze se hovoří až v případě, že patolog toto onemocnění potvrdí.
Terapie
Léčba onemocnění je symptomatická – hormonální terapie a léky tišící bolest. V případě neúspěchu symptomatické léčby nebo v případě neúspěšné snahy o graviditu, je indikováno operační řešení, které si klade za cíl odstranění ložisek endometriózy a úlevu od potíží. Ženám lze nabídnout i alternativní léčbu ve formě homeopatie, akupunktury, rehabilitace a psychoterapie.
Laparoskopie je operační metoda, která postupně nahrazuje klasický operační přístup v břišním řezu (laparotomie). V porovnání s klasickým břišním řezem umožní lepší vizualizaci nitrobřišních nálezů a výrazně zrychluje fázi rekonvalescence. Zkušený chirurg je schopen laparoskopicky vyřešit naprostou většinu nálezů endometriózy. Jelikož se jedná o benigní onemocnění, neexistuje centralizace a operace jsou vykonávány prakticky na všech pracovištích. Ne všechna pracoviště jsou ale připravena na nejsložitější typy výkonů, které svou náročností mnohdy překonávají onkologické operace a vyžadují úzkou spolupráci chirurga a urologa. Pokud se gynekolog na operačním sále dostane do situace, kdy před sebou vidí nečekaný rozsáhlý nález endometriózy, je nejlepší provést histologickou verifikaci onemocnění a dále v operaci nepokračovat. Následně klientku edukovat o operačním nálezu a odeslat ji do centra, které je schopno tyto nálezy ve spolupráci s ostatními specialisty vyřešit. Cílem každé operace u symptomatické pacientky je maximální snaha o odstranění všech ložisek. Jinak hrozí, že se pacientka dostane do bludného kruhu opakovaných operací a dojde k výraznému snížení kvality života a její rezignaci na možnost řešení problému klasickou medicínou.
Odstranění ložisek mírné formy endometriózy snižuje vnímání bolestí, zvyšuje šanci na přirozené otěhotnění, zvyšuje šanci na donošení těhotenství. U případů těžších forem endometriózy (DIE, ovariální endometriomy, obliterace cavum Douglasi) nejsou data na zlepšení výše uvedeného tak průkazná, protože neexistují randomizované kontrolní studie. Existují ale nekontrolované, vysoce kvalitní studie, které zlepšení výše uvedeného potvrzují. Ověřenou podpůrnou metodou k hormonální i chirurgické léčbě je psychoterapie.
Nedílnou součástí léčby u žen, kterým se nedaří otěhotnět, jsou metody asistované reprodukce. U žen s endometriózou jsou horší výsledky IVF než u žen léčených pro tubární faktor. Výrazně horších výsledků je dosahováno metodami umělé inseminace. V případě adenomyózy je někdy nutno podat hormonální terapii, která vyvolá umělý přechod a následně zvýší receptivitu endometria. Metody asistované reprodukce jsou zdravotními pojišťovnami hrazeny do věku 39 let.
Kdy je vhodné začít s léčbou?
S léčbou je vhodné začít co nejdříve. Při silné a bolestivé menstruaci by lékař měl informovat klientku o možnosti tlumení bolestivých příznaků preparáty hormonální antikoncepce. V současnosti lze ve společnosti pozorovat spíše odklon k užívání těchto preparátů, a proto by klientka měla být informována o tom, že neřešená dlouhodobá akutní bolest může přejít centrální neuromodulací ve špatně řešitelnou bolest chronickou. Pokud klientka i přesto hormonální terapii odmítne, měla by být poučena o vhodnosti užívání nesteroidních antiflogistik, která je vhodné začít užívat 2–3 dny před termínem menses. Tím dojde ke snížení produkce prostaglandinů a k efektivnějšímu tlumení bolestí.
Alternativní léčba
Chirurgická a hormonální terapie je pro mnoho pacientek pro své vedlejší účinky nepřijatelná, a proto hledají alternativní cesty k řešení svých obtíží. Zde je nutno podotknout, že mnoho žen hledajících alternativní léčbu, tak činí z pocitu nedostatečného chápání jejich obtíží ze strany ošetřujícího lékaře. Více jak polovina žen nehodnotí hormonální terapii jako účinnou ve vztahu k úlevě od bolesti. Největší procento žen využívá jako doplňkovou terapii k hormonální léčbě působení tepla na malou pánev. Účinnost je podobná jako po podání nesteroidních antiflogistik. Užívání léčebného konopí snižuje nutnost užívání analgetik na polovinu. Relaxační metody (hypnóza, meditace, mindfulness) hodnotí 70 % klientek příznivě. Masáže malé pánve a zad ulevují od dysmenorey a premenstruačního syndromu. Jóga a fyzické cvičení redukují bolestivé symptomy. Tradiční čínská medicína ulevuje od symptomů a má nízké procento výskytu nežádoucích účinků.
Lze stravou ovlivnit výskyt endometriózy?
Celosvětově existuje mnoho studií, které se zabývají vlivem stravy na výskyt endometriózy. Výsledky jednotlivých studií si často protiřečí a v současnosti není známa žádná dieta, která by měla protektivní vliv na vznik onemocnění. Je ovšem známo, že existují potraviny, které zhoršují bolesti způsobené endometriózou. Patří mezi ně alkohol a potraviny s vysokým obsahem histaminu.
Závěr
Naší společnou snahou musí být myslet na přítomnost endometriózy u symptomatických žen a nabízet jim možnosti, jak projevy tohoto onemocnění zmírnit. Klinicky ověřené jsou zatím pouze přístupy klasické medicíny (hormonální léčba, chirurgická léčba, psychoterapie). Existují ale i ženy, pro které tyto metody nejsou akceptovatelné. V případě odmítnutí možností klasické medicíny lze nabídnout metody alternativní. Jejich výsledky sice zatím nejsou vědecky dostatečně ověřeny, ale z referencí klientek se zdá, že mohou pomoci. Chirurgickou léčbu endometriózy je vhodné směřovat na oddělení, která se na onemocnění specializují.
MUDr. Martin Němec
MUDr. Kateřina Šugarová
MUDr. Hana Kreutzigerová
Centrum pro léčbu endometriózy, Nemocnice ve Frýdku-Místku p. o.