Benigní hyperplazie prostaty (BHP) je onemocnění mužů středního a vyššího věku, kdy dochází postupně ke zvětšování objemu prostaty. Toto zvětšení může mít za následek zhoršení močení. I když se jedná o benigní onemocnění, často přechází do chronicity, která dokáže významně ovlivnit kvalitu života pacientů. Bez včasné intervence může progredovat a skončit až selháním dolních, později i horních močových cest. Základní léčebnou modalitu tohto onemocnění představuje farmakoterapie.
BHP je charakterizována vznikem subvezikální obstrukce, která se klinicky manifestuje příznaky dolních močových močových cest, tzv. lower urinary tract symptoms(LUTS). Patří mezi ně evakuační (obstrukční) příznaky, jako je retardace startu mikce, slabý až přerušovaný proud moči, prodloužení mikce. Mezi jímací (iritační) příznaky řadíme urgence, urgentní inkontinenci, časté a bolestivé močení, nykturii, které pro pacienta představují leckdy významné snížení kvality života. LUTS se vyskytují u 30 % mužů starších 65 let.
Není-li zahájena léčba, dochází dále k nevratnému poškození močového měchýře přestavbou jeho svaloviny a vzniku trabekulizace, která přechází do vzniku pseudodivertiklů a divertiklů. Detruzor dále není schopen vyvíjet dostatečný tlak k vyprázdnění močového měchýře, a to má za následek nárust postmikčního rezidua až retenci, úplnou nemožnost močový měchýř vyprázdnit. Tlak moči v měchýři se pak může přenášet až na horní močové cesty za vzniku hydronefrózy, která postupně vede k selhání ledvin a ohrožení pacienta na životě.
Moderní farmakoterapie si klade za cíl zlepšení symptomů dolních močových cest, předcházení progrese onemocnění a vzniku komplikací a taky zlepšení kvality života pacienta. Základními skupinami léků jsou alfablokátory, inhibitory 5α -reduktázy, anticholinergika, beta3-agonisté, jejich kombinace a další.
Alfablokátory
Patří mezi nejčastěji používanou skupinu léků v léčbě BHP. Tato skupina léků působí na α1 receptory, které se vyskytují zejména v hladké svalovině močových cest. Dělí se několik subtypů, subtypy α1A (převážně hrdlo močového měchýře, prostata, uretra), α1B (cévy) a α1D (močový měchýř – detruzor, intraprostatické cévy). Blokádou těchto receptorů dochází k uvolnění subvezikální obstrukce snížením tonu hladké svaloviny hrdla močového měchýře, prostaty a jejího pouzdra.
Mezi aktuálně používané alfablokátory patří selektivní alfa1-blokátory: alfuzosin, doxazosin, silodosin, tamsulosin a terazosin. Nejvyšší uroselektivitu (tedy afinitu k α1A subtypu) vykazují tamsulosin a silodosin.
Účinnost všech alfablokátorů je srovnatelná a vede ke zlepšení symptomatologie o 30–40 % a zvýšení maximálního průtoku moči (Qmax) o 20–40 %. Tyto léky neovlivňují hodnotu PSA, progresi onemocnění, nesnižují riziko akutní retence moči, ani nutnosti operačního řešení. Výhodou je rychlý nástup účinku v řádu několika dnů, k rozvoji plného efektu dochází v průběhu týdnů. Alfablokátory tak představují lék první volby u mužů se středními (skóre IPSS nad 8) až těžkými (skóre IPSS nad 20) příznaky LUTS zejména z důvodu vysoké účinnosti a rychlého nástupu účinku.
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou slabost závratě, bolesti hlavy, únava, ortostatická hypotenze, a retrográdní ejakulace. Nejnižší výskyt retrográdní ejakulace byl zaznamenán u léčby alfuzosinem, a je proto vhodný pro mladší muže. Doxazosin a terazosin mají největší vazodilatační účinek a proto u pacientů s dalšími antihypertenzní terapií je lepší volit jiný preparát. Tamsulosin a silodosin jsou spojeny s nejnižším výskytem ortostatických hypotenzí, a jsou proto vhodné i pro starší pacienty. Tamsulosin taky nejvýrazněji snižuje frekvenci nykturie. Zejména s tamsulosinem (ojediněle i u ostatínch alfablokátorů) je zmiňovám i syndrom tzv. vlající duhovky (intraoperative floppy iris syndrome – IFIS), který může způsobit komplikace během chirurgického výkonu a u pacientů, u nichž je plánována operace katarakty, je proto vhodné tuto léčbu nenasazovat nebo přerušit.
Inhibitory 5alfa-reduktázy
Mezi druhou nejčastěji používanou skupinu léků patří inhibitory 5α-reduktáza. Tento enzym je odpovědný za konverzi testosteronu na dihydrotestosteron (DHT), který následně aktivuje androgenní receptory. Fyziologický růst prostaty stejně jako patologická hyperplazie je podmíněn aktivací androgenních receptorů. Enzym 5α-reduktáza se vyskytuje ve dvou izoformách. První typ se nachází v prostatě, mimo prostatu pak v játrech a kůži, zatímco 2. typ je omezen pouze na prostatu a převažuje zde. Inhibicí 5α-reduktázy dochází k útlumu proliferace buněk prostaty a k redukci jejího objemu.
Mezi zástupce této lékové skupiny patří finasterid selektivně se vázající na 2. typ 5α-reduktázy, a dutasterid, inhibitor 1. i 2. typu. Přestože užívání dutasteridu vede k výraznějšímu snížení plazmatického DHT oproti selektivnímu finasteridu, jsou účinnost i nežádoucí účinky obou léčiv obdobné. Inhibitory 5α-reduktázy představují léčebnou volbu pro pacienty se zvětšenou prostatou (> 30–40 ml) a/nebo hodnotou PSA > 1,4 ng/ml.
Při dlouhodobém užívání dochází ke zlepšení mikčních obtíží o 15–30 %, zvýšení Qmax o 1,5–2 ml/s, zmenšení objemu žlázy o 20–30 % a navíc ke snížení rizika akutní retence moči i nutnosti chirurgického výkonu. Mimo to ovlivňují vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), a tím snižují riziko hematurie při BPH. Efekt léčby se objevuje po 2 měsících užívání a maxima dosahuje po 6 měsících, proto je potřeba pacienta před nasazením terapie edukovat o nutnosti dlouhodobého podávání těchto přípravků. Mezi nejčastějšími nežádoucí účinky patří především ztráta libida, erektilní dysfunkce a snížené množství ejakulátu. Léčba je spojená s poklesem hodnoty PSA až o 50 %, ke které dochází při nástupu maximálního účinku, tedy zhruba 6. měsíc jejich podávání.
Kombinovaná léčba alfablokátory a inhibitory 5α-reduktázy
U pacientů s vysokým rizikem progrese onemocnění (objem prostaty > 30–40 ml, hladina PSA > 1,5 ng/ml, věk > 50 let, tíže symptomů LUTS) volíme kombinovanou léčbu.
Bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání kombinované léčby snižuje riziko akutní močové retence a nutnosti chirurgické léčby, proto by se se zahájením nemělo otálet. Kombinovaná léčba by měla být taky podávána dlouhodobě.
Z fixních kombinovaných preparátů je dostupná kombinace dutasteridu a tamsulosinu.
Anticholinergika
Jak již bylo zmíněno výše, iritační symptomy BHP jsou nemocnými špatně tolerovány a významně snižují kvalitu života. Některé studie uvádí souběh projevů LUTS a hyperaktivním močovým měchýřem až v 75 %. Anticholinergika působí na muskarinové receptory (M-receptory) v hladké svalovině stěny měchýře. Dále jsou M-receptory přítomny také na buňkách urotelu, ve slinných žlázách, v centrálním i periferním nervovém systému. Anticholinergika první generace (oxybutinin, trospium, propiverin) se vyznačují neselektivní inhibicí M1–M3 receptorů, tato skupina léků se vyznačuje vyšším výskytem nežádoucích účinků. Preparáty druhé generace (tolterodin, fesoterodin, darifenacin, solifenacin) vykazují vyšší afinitu k M2 a M3 receptorům a při srovnatelné účinnosti mají méně nežádoucích účinků.
Aktuálně se anticholinergika uplatňují v léčbě LUTS/BPH většinou v kombinaci s alfablokátory.
V monoterapii jsou vhodná k ovlivnění symptomů hyperaktivního močového měchýře. U pacientů s výraznou obstrukcí je namístě opatrnost při preskripci těchto léků, jelikož mohou zvyšovat postmikční reziduum. Pravidelné kontroly klinického stavu jsou v těchto případech nutné. Limitujícím faktorem při léčbě anticholinergiky jsou jejich nežádoucí účinky. Mezi nejčastější patří sucho v ústech (až v 16 %), obstipace (4 %), závratě (5 %) a potíže s močením (2 %).
Beta3-mimetika
Představitelem této skupiny léků je mirabegron, selektivní agonista adrenoreceptorů β3, používaný v léčbě hyperaktivního močového měchýře. Jeho účinkem dochází ke snížení frekvence kontrakcí detruzoru v průběhu plnicí fáze bez ovlivění mikčínho tlaku. Dochází tak ke snížení počtu urgencí a frekvence močení, epizod urgentní inkontinence, ale i snížení frekvence nykturií. Při přetrvávajících iritačních symptomech BHP na terapii alfablokátorem je přidání mirabegronu spojeno se zlepšením symptomatologie i kvality života bez signifikatního nárůstu nežádoucích účinků či zhoršení vyprazdňování měchýře. Mezi nežádoucí účinky patří tachykardie, bolesti hlavy či zvýené riziko vzniku infekce močových cest.
Inhibitory fosfodiesterázy 5. typu v léčbě LUTS
Tato skupina léků je tradičně využívaná k terapii erektilní dysfunkce. V léčbě LUTS je od roku 2012 z této lékové skupiny schválen tadalafil 5 mg. Ke zmírnění symptomů spojených s LUTS/BHP léčbou tadalafilem může dojít nejen díky uvolnění hladkého svalstva v prostatě, ale také přímým účinkem na močový měchýř. Dlouhodobé podávání navíc pozitivně ovlivňuje prokrvení orgánů dolních močových cest. Při užívání tadalafilu 5 mg bylo popsáno snížení IPSS o 22–37 %. I přes zlepšení symptomatologie nedochází k signifikantnímu ovlivněním Qmax. U mužů se současným výskytem LUTS/BPH i erektilní dysfunkce dochází ke zlepšení obou onemocnění. Z této léčby tak profitují zejména mladší, sexuálně aktivní muži se středně závažnými až závažnými příznaky LUTS se současnou erektilní dysfunkcí. Mezi nejčastější patří bolesti hlavy, závratě, nazální kongesce, flush a myalgie. Absolutní kontraindikací podání tadalafilu jsou závažné kardiální onemocnění a současné užívání nitrátů.
Fytofarmaka
Jedná se o skupinu preparátů, většinou na bázi rostlinných extraktů. U pacientů jsou oblíbená nejen pro svoje účinky, ale i pro svoji dostupnost. Většina preparátů je volně prodejných.
Nejčastěji jsou používány extrakty plodů trpasličí palmy Serenoa repens, kopřivy dvoudomé či vrbovky malokvěté. U jednotlivých preparátů není přesně znám mechanizmus působení, uvádí se inhibiční vliv na 5α-reduktázu či inhibici α-receptorů, antiandrogenní, antiestrogenní a protizánětlivý účinek. Vzhledem k velké heterogenitě této skupiny preparátů, odlišnému složení, mechanizmu účinku chybí studie, které by prokazatelně potvrdily efekt fytofarmak. K léčbě pacientů s BHP, i přes svoji oblíbenost u pacientů, nejsou doporučovány.
Výzkum nových léků
V léčbě LUTS/BHP i nadále probíhá výzkum nových léků, které by bylo možné použít k léčbě. Jedná se např. o skupiny látek zahrnující antagonisty alfa-receptorů s velmi vysokou afinitou k subtypu α1A, endogenní nitráty, látky antagonizující vasopresinový receptor V1A atd. Zatím však chybí klinické studie.
Závěr
Základem léčby LUTS/BHP je v současné době farmakoterapie, s jejíž nasazením neotálíme. V první linii se uplatňují alfablokátory, které volíme u pacientů se středními až těžkými příznaky LUTS podle IPSS. U pacientů s prostatou o objemu nad 30–40 ml, vyšším PSA (1,5 ng/ml a více), se středními až těžkými příznaky LUTS volíme inhibitory 5α-reduktázy, zároveň u pacientů s vysokým rizikem progrese nasazujeme kombinovanou léčbu alfablokátor + inhibitor 5α-reduktázy. V případě iritačních symptomů při BHP volíme anticholinergika nebo mirabegron, v monoterapii nebo v kombinaci s alfalytiky. Tadalafil v dávce 5 mg ovlivňuje nejen přidruženou erektilní dysfunkci, ale dlouhodobé podávání v dávce 5 mg pozitivně působí i na zmírnění symptomů LUTS.
Z výše uvedeného vyplývá, že farmakoterapie LUTS/BHP v posledních letech zaznamenala výrazný pokrok a již dávno není limitována pouze na monoterapii. Správně zvolenou kombinací léčiv je možné dosáhnout výrazné zlepšení kvality života pacientů s tímto onemocněním.
MUDr. Martina Tomašov
Urosanté, Praha