Prognóza pacientů s chronickou myeloidní leukemií doznala radikálního zlepšení díky moderní léčbě cílené na podstatu onemocnění, zavedené do klinické praxe počátkem milénia. Nabídka 5 inhibitorů tyrosinkinázy BCR::ABL1 – imatinibu, nilotinibu, dasatinibu, bosutinibu a ponatinibu – se nedávno rozrostla o přípravek asciminib, jehož odlišný mechanizmus účinku dává předpoklad spojení efektivity se sníženou zátěží nežádoucími účinky.
Po dosažení přežití srovnatelného s celkovou populací jsou při nutnosti dlouhodobého užívání právě dostatečná účinnost a uspokojivá tolerance jedněmi z hlavních cílů léčby, v ideálním případě s možností jejího ukončení a udržení remise bez nutnosti opětovného nasazení.
Chronická myeloidní leukemie (CML) je klonálním myeloproliferativním onemocněním, charakterizovaným přítomností chromozomu Philadelphia (Ph1), vznikajícího reciprokou translokací částí dlouhých ramének chromozomů 9 a 22. Z translokace rezultující fúzní gen BCR::ABL1 a zejména pak jím kódovaná konstitutivně aktivovaná tyrosinkináza BCR::ABL1, zodpovídají za patogenezi onemocnění a všechny jeho projevy. Ty jsou nespecifické a až u poloviny pacientů chybí. Onemocnění je pak zjištěno náhodně při odběru krve za jiným účelem. Pro potvrzení diagnózy je klíčové cytogenetické vyšetření kostní dřeně s průkazem Ph1 chromozomu a molekulárněbiologické vyšetření pomocí PCR, které potvrdí přítomnost BCR::ABL1 transkriptu.
Incidence CML se pohybuje v rozmezí 1–2 pacienti na 100 000 obyvatel/rok a onemocnění představuje asi 15 % všech leukemií v dospělosti a asi 3 % dětských leukemií.
Prognóza pacientů diagnostikovaných v chronické fázi (CP) se co do přežití téměř vyrovnala celkové populaci díky zavedení ATP kompetitivních inhibitorů BCR::ABL1 tyrosinkinázy (tyrosine kinase inhibitor – TKI), podávaných v podobě tablet prakticky výhradně v ambulantním režimu. Alogenní transplantace krvetvorby (aloTKB), pro kterou byla do roku 2001 CML hlavní indikační kategorií, zůstává rezervní možností v situaci, kde selhává více linií TKI či dojde k progresi do pokročilých fází onemocnění – akcelerované fáze (AP), zejména pak blastické fáze (BP), jejíž projevy a prognóza se blíží spíše akutní leukemii.
Cíle léčby a hodnocení její účinnosti
Hlavním cílem léčby pacientů s CML je prevence progrese do pokročilých fází, dosažení přežití, jehož délka ani kvalita se nebudou odlišovat od celkové populace, a v optimálním případě možnost léčbu ve vhodném okamžiku ukončit, aniž by následně došlo k návratu onemocnění.
Za účelem správné navigace léčebné strategie jak v samém úvodu po stanovení diagnózy, tak potom zejména v průběhu terapie, byly identifikovány jednak faktory vyplývající z povahy samotného onemocnění před zahájením léčby, jednak parametry odpovědi na léčbu hodnocené pomocí kvantitativní PCR z PK, odebírané ve stanovených intervalech. Díky zmíněným parametrům je možno předurčit prognózu pacientů ve smyslu zkráceného přežití, jako je tomu v případě vysokého rizika podle EUTOS Long Term Survival (ELTS) skóre, zohledňujícího vstupní parametry, jakými jsou věk, velikost sleziny a počet blastů a trombocytů v PK (kalkulátor je dostupný na https://www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/), nebo v případě přítomnosti vysoce rizikových přídatných chromozomálních abnormalit, např. přídatného Ph chromozomu či trizomie chromozomu 8.
Analogicky, v případě, kdy není dosaženo tzv. časné molekulární odpovědi (early molecular response – EMR), tj. poklesu hladiny transkriptů BCR::ABL1 ≤ 10 % na mezinárodní škále (International Scale – IS) do 6 měsíců od zahájení léčby a poklesu hladiny transkriptů BCR::ABL1 ≤ 1 % na IS do 12 měsíců, a/nebo se v průběhu terapie objeví rezistentní mutace BCR::ABL1 kinázové domény či již výše zmíněné přídatné cytogenetické abnormality, jedná se o tzv. selhání léčby podle doporučení panelu expertů Evropské leukemické sítě z roku 2020, tedy situaci spojenou s horším přežitím a vybízející ke změně za účinnější přípravek (tabulka 1).
Naopak dosažení EMR do 3 měsíců, velké molekulární odpovědi (major molecular response – MMR), tj. poklesu hladiny transkriptů BCR::ABL1 ≤ 0,1 % na IS do 12 měsíců, a konečně hluboké molekulární odpovědi (deep molecular response – DMR), tj. poklesu hladiny transkriptů BCR::ABL1 ≤ 0,01 % na IS, je hodnoceno jako optimální odpověď, která je spojená s lepším přežitím a vyšší mírou ochrany před progresí do pokročilých fází. Poslední zmíněná kategorie je navíc základním předpokladem pro možnost vysazení terapie a pokus o dosažení remise bez nutnosti léčby (treatment-free remission – TFR). Setrvalá TFR je novým ambiciózním cílem léčby pacientů s CML, z řady důvodů však dosažitelným jen u necelé čtvrtiny z nich. Pro většinu pacientů je tak léčba pomocí TKI dlouhodobou až celoživotní záležitostí, kladoucí důraz na její dobrou snášenlivost a včasné a adekvátní řešení nežádoucích účinků (NÚ).
Léčba pacientů s nově zjištěným onemocněním
V úvodu léčby CML, často ještě před potvrzením diagnózy, je možno snížit často výraznou leukocytózu a/nebo trombocytemii pomocí cytoredukční léčby, ať již konzervativní v podobě perorálně podávané hydroxyurey či přístrojové aferézy. Následuje specifická terapie pomocí některého ze 4 TKI schválených pro první linii léčby. V podmínkách ČR je možno volit mezi generickým imatinibem v dávce 400 mg 1× denně, nilotinibem v dávce 300 mg 2× denně či dasatinibem, též již dostupným v podobě generik, v dávce 100 mg 1× denně. Bosutinib v našich podmínkách nemá schválenu úhradu ani pro první, ani další linie, je ale možno o něj zažádat příslušnou zdravotní pojišťovnu.
Všechny zmíněné přípravky jsou z hlediska celkového přežití rovnocenné, ale ve studiích, které porovnaly TKI 2. generace, tj. nilotinib, dasatinib a bosutinib vůči imatinibu, bylo dosaženo prvními třemi jmenovanými vyššího podílu MMR i DMR, a naopak nižšího výskytu progresí do AP/BP. Pokud je tedy hlavním cílem léčby vyšší míra ochrany před progresí, jako je tomu např. u pacientů s vysokým rizikem podle ELTS nebo přídatnými cytogenetickými abnormalitami, jsou TKI 2. generace lékem volby. Stejně tak v situaci, kdy je ideálním cílem dosažení TFR, jako například u mladých fertilních žen, kdy je podání TKI v graviditě či období laktace kontraindikováno. V situaci, kdy je hlavním cílem zajistit dostatečnou účinnost za optimální tolerance léčby, jako například u starších polymorbidních pacientů, je naopak imatinib se svým přijatelným bezpečnostním profilem ideální volbou.
Právě unikátní profil NÚ jednotlivých TKI hraje při výběru vhodného přípravku zásadní roli (tabulka 2). U diabetiků, pacientů s hyperlipidemií či kardiovaskulárním onemocněním není vhodný nilotinib pro významně vyšší výskyt hyperglykemie, hyperlipidemie a tepenných uzávěrů ve srovnání s imatinibem. Pro výskyt pleurálních výpotků prakticky u třetiny pacientů léčených dasatinibem a sice malého, ale závažného rizika vzniku plicní arteriální hypertenze zase není doporučováno jeho podání u pacientů se závažnějším plicním onemocněním. Kromě samotné volby přípravku je pak nezbytné monitorovat a adekvátně řešit vzniklé NÚ, ať již přerušením podávání léku, úpravou jeho dávky či změnou za jiný přípravek, podobně jako v situaci selhání léčby co do její účinnosti.
Léčba ve druhé a dalších liniích
Při volbě vhodného TKI do druhé a dalších linií jsou zohledňovány podobné principy co do snížení rizika výskytu NÚ na straně jedné a současně snahy o udržení stávajících přidružených onemocnění v kompenzovaném stavu. Ponatinib, donedávna jediný zástupce 3. generace TKI na trhu, má ve svém portfoliu NÚ zvýšený výskyt závažných komplikací charakteru arteriálních uzávěrů (tabulka 2). Současně se ale ukázal být zejména ve 3. a dalších liniích nejúčinnějším dosud dostupným přípravkem a v případě výskytu multirezistentní mutace T315I jediným, který lze v této situaci v evropských podmínkách použít. Ve snaze vybalancovat účinnost a toxicitu přípravku je na základě výsledků randomizované studie OPTIC doporučeno dávku ponatinibu po dosažení léčebné odpovědi snížit ze standardních 45 mg/den na 30 či 15 mg 1× denně.
Novou nadějí pro svízelnou léčbu v pokročilých liniích představuje asciminib, první z řady tzv. Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket (STAMP) inhibitorů, který vazbou do myristoylové kapsy kinázy ABL mimikuje její autoinhibiční působení a změnou konformace kinázy ji inaktivuje (obrázek 1). Od všech výše uvedených inhibitorů se liší nejen místem vazby, ale také selektivním působením na ABL kinázu bez ovlivnění jiných kináz. Ve studii ASCEMBL prokázal asciminib ve 3. a dalších liniích v porovnání s bosutinibem nejen vyšší účinnost, ale také příznivější bezpečnostní profil. V současnosti je zažádáno o schválení úhrady léku pro plné klinické využití.
Variantou při selhání vícero linií TKI či jejich nesnášenlivosti zůstává stále aloTKB, bez které se pak zpravidla neobejde léčba pokročilých fází onemocnění, zejména pokud dojde k progresi během léčby TKI.
Remise bez nutnosti terapie
Nejen ve snaze snížit riziko NÚ a ekonomickou zátěž plynoucí z dlouhodobého podávání TKI, ale i díky narůstajícímu podílu pacientů dosahujících velmi nízkých hodnot zbytkové měřitelné choroby na úrovni DMR vyvstala otázka, zda je možno léčbu bezpečně ukončit, aniž by došlo ke ztrátě léčebné odpovědi. Nejprve v klinických studiích a nyní již i v klinické praxi mají kontrolované pokusy o vysazení asi 50% úspěšnost, kdy se přibližně polovina pacientů musí k léčbě vrátit z důvodu vzestupu hladiny BCR::ABL1 transkriptů nad hranici DMR či častěji MMR. Obnovení terapie je spojeno s promptním navrácením MMR a u většiny pacientů i DMR. Kromě faktu, že vysazování není zdaleka úspěšné u všech vhodných pacientů, neexistuje žádné jednoznačné vodítko, kterým pacientům ho nabídnout. Ze všech prověřovaných potenciálních prediktivních faktorů panuje vyšší míra shody jen na délce předchozí léčby TKI. Paradoxním jevem je rozvoj NÚ v rámci tzv. syndromu z vysazení TKI, kdy mnohdy intenzivní bolesti kloubně svalového aparátu mohou vést i k obnovení podávání TKI. Ke snížení výskytu a tíže syndromu z vysazení a také ke zvýšení úspěšnosti v dosažení TFR směřují víceré postupy, mimo jiné i postupná redukce dávky TKI před vlastním vysazením, prověřovaná v celonárodní české akademické klinické studii HALF (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04147533).
Závěr
CML se stala díky moderní léčbě dobře zvladatelným chronickým onemocněním, nezkracujícím přirozenou délku života, ale současně zatíženým břemenem dlouhodobého podávání terapie se všemi důsledky, ať již v podobě rizika nežádoucích účinků, ekonomické náročnosti či komplikovaného plánování rodičovství. Díky rozšiřující se nabídce již celkem 6 TKI s odlišnými bezpečnostními profily je možno jak v úvodu léčby, tak v dalších liniích vybrat nejvhodnější přípravek s ohledem na vlastnosti samotného onemocnění, ale i na rizikové faktory a případná onemocnění na straně pacienta. Dalším krokem k naplnění ideálního cíle úspěšné protinádorové léčby je její bezpečné vysazení, rezervované zatím pro minoritu pacientů. Co do náboru velmi úspěšná celonárodní studie HALF by mohla být jedním z klíčů k řešení rozporu mezi dlouhodobou zatěžující léčbou a jejím náhlým a co do efektu nejistým vysazením, kdy nelze vyloučit, že právě odstupňovaná redukce dávky TKI, stále ještě účinná a současně bezpečná, bude onou zlatou střední cestou pro většinu pacientů.
doc. MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno