Burkittův lymfom je vzácné nádorové onemocnění, patřící k nehodgkinským lymfomům. Jde o agresivně se chovající, nicméně vysoce chemosenzitivní chorobu, vyléčitelnou u většiny pacientů léčbou založenou na intenzivní chemoterapii.
Burkittův lymfom (BL) je vzácné nádorové onemocnění, pojmenované po chirurgovi irského původu Denisi Burkittovi, který ho poprvé popsal na základě svých pozorování při pobytu v africké Ugandě koncem padesátých let 20. století.
Je to první maligní choroba postihující lymfocyty, u které byla dána do souvislosti patogeneze nemoci s genetickou změnou nalezenou v nádorových buňkách. Jde o reciprokou translokaci genu MYC nacházejícího se na chromozomu 8 a genu kódujícího těžký řetězec imunoglobulinu IGH na chromozomu 14 – t(8;14). Tuto translokaci nacházíme u 80 % nemocných. Vzácněji se vyskytují variantní translokace s geny pro lehké řetězce imunoglobulinů: kappa na chromozomu 2 či lambda na chromozomu 22 – t(2;8) a t(8;22). Všechny tři zmiňované translokace vedou k deregulaci protoonkogenu MYC a následné nekontrolované proliferaci patologického klonu.
Subtypy
Rozlišujeme tři subtypy onemocnění – endemický, sporadický a s imunodeficitem asociovaný.
Endemický typ BL úzce souvisí s infekcí virem Ebsteina–Barrové (EBV) – vzniká s latencí 7–31 měsíců po akutní fázi infekční mononukleózy. Vyskytuje se obvykle v rovníkové Africe. Představuje nejčastější malignitu dětského věku v této oblasti. Medián věku postižených je 6 let. Zajímavá je zde vazba na geografický výskyt malárie způsobené Plasmodium falciparum, která je vysvětlována chronickou stimulací B lymfocytů či potenciací onkogenního potenciálu EBV při koinfekci tímto parazitickým prvokem. Klinicky se onemocnění nejčastěji (v polovině případů) manifestuje nádorovou masou v oblasti dolní čelisti či periorbitální oblasti, může však postihovat i gastrointestinální trakt (GIT), tj. tenké i tlusté střevo a další orgány.
Sporadická forma nemá regionálně omezený výskyt. Je vzácná – tvoří méně než 1 % NHL dospělého věku. Je nejčastější variantou BL ve vyspělých zemích světa. Postihuje často děti – v této věkové skupině tvoří 30 % lymfomů. Podobně jako u endemické formy jsou častěji postiženi jedinci mužského pohlaví. Méně častá je vazba na infekci EBV. Časté je u této formy postižení extranodálních orgánů a tkání – GIT, centrálního nervového systému (CNS), kostní dřeně (KD) a dalších.
S imunodeficitem asociovaný subtyp BL se vyskytuje především u nemocných s infekcí virem HIV. V USA představuje přibližně 20 % případů nemocných s BL. U těchto nemocných bývají nejčastěji onemocněním postiženy lymfatické uzliny, výjimečná není infiltrace KD či CNS. Přes současnou účinnou antiretrovirovou terapii HIV infekce sice nedochází k zásadní změně (snížení) prevalence tohoto subtypu BL, na druhou stranu prognóza nemocných s touto formou se při adekvátní léčbě zásadně neliší od dříve zmíněných subtypů nemoci.
Diagnostika
Diagnostika onemocnění je založena na histologickém vyšetření vzorku nádorem postižené tkáně a jeho genetickém vyšetření prokazujícím přítomnost některé z výše zmiňovaných translokací. Při histologickém vyšetření obvykle nacházíme nádorovou infiltraci středně velkými buňkami s bazofilní cytoplazmou a okrouhlými jádry s prominujícími jadérky. Marker proliferační aktivity Ki-67 dosahuje 100 %. Hojné velké makrofágy s fagocytovanými apoptotickými nádorovými buňkami spoluvytváří typický „obraz hvězdného nebe“.
Klinicky se většinou jedná o agresivně se chovající a rychle progredující subtyp lymfomu, což vyžaduje adekvátně rychlé diagnostické a také léčebné postupy. Na diagnózu BL je nutno pomýšlet u nemocného s podezřením na lymfom, u kterého je přítomen rychle se zvětšující nádor, zejména v oblasti gastrointestinálního traktu (nezřídka se manifestující jako náhlá příhoda břišní). Kromě odběru vzorku nádorové tkáně pro histologické vyšetření je při podezření na toto onemocnění vhodné současně odebrat vzorky i ke genetickému vyšetření (s cíleným dotazem směřovaným na cytogenetickou laboratoř – potvrzení, či vyloučení BL). Současně by mělo být co nejrychleji provedeno stážování nemoci, nejlépe s použitím celotělového PET/CT a odběrem kostní dřeně, případně, při klinickém podezření na postižení CNS, také vyšetření likvoru s použitím příslušných zobrazovacích metod.
Po laboratorní stránce se velmi rychlá proliferace nádorových buněk projevuje mimo jiné vysokou aktivitou sérové laktátdehydrogenázy (LDH).
Léčba a její komplikace
BL je nádor spojený s vysokým rizikem rozvoje syndromu nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome – TLS), ke kterému může dojít nejen po chemoterapii, ale také po podání kortikoidů. Výjimkou nebývá ani spontánní vznik tohoto syndromu. Je proto nezbytné aplikovat preventivní opatření omezující riziko rozvoje těžké formy této komplikace již před zahájením protinádorové terapie, především u nemocných s velkou nádorovou masou. Tato opatření spočívají v pečlivé a adekvátně frekventní monitoraci vnitřního prostředí pacienta, hyperhydrataci, alkalizaci moči, forsírované diuréze, prevenci či terapii hyperurikemie.
Současná léčba BL je založena na vysokodávkované imunochemoterapii. Toto onemocnění je díky rychlé proliferaci nádorových buněk vysoce chemosenzitivní.
Léčebné protokoly, používané již řadu let, jsou velmi účinné a potenciálně kurativní u většiny nemocných. Problémem většiny těchto protokolů je toxicita, u nezanedbatelné části nemocných závažná až fatální. Jde především o infekční komplikace související s postchemoterapeutickým útlumem krvetvorby a zánětem sliznic GIT (mukozitidou). Riziko závažné toxicity je spojeno zejména s vyšším věkem a komorbiditami. Horší odpověď na léčbu (rezistence, časná progrese či relaps) je častěji pozorována u nemocných s pokročilým onemocněním, postižením kostní dřeně či CNS. Prognózu dětských pacientů v oblastech s endemickým výskytem zhoršují nepříznivé sociálně-ekonomické podmínky limitující přístup ke kvalitní zdravotní péči s adekvátní podpůrnou léčbou.
K často používaným patří protokoly odvozené z práce, kterou publikoval Dr. Ian Magrath se spolupracovníky v roce 1996.
Původní protokol byl založen na kombinaci cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu, ifosfamidu, etoposidu a vysokých dávek methotrexátu a cytarabinu, doplněné o intratekální aplikace dvou posledně zmiňovaných cytostatik. Původní protokol byl velmi účinný: dvouleté přežití bez příhody (EFS) dosáhlo 92 %, tohoto výborného výsledku však bylo dosaženo ve skupině nemocných s mediánem věku 25 let.
Při následném podávání u starších pacientů se projevila poměrně výrazná toxicita léčby – ve skupině s mediánem věku 35 let dosáhlo dvouleté EFS „jen“ 65 %, přičemž plnou terapii bylo schopno absolvovat jen 80 % nemocných. Přidání rituximabu k chemoterapii (R-CODOX-M/R-IVAC) zvýšilo účinnost, redukce dávek cytostatik, zejména methotrexátu a cytarabinu, vedla ke snížení toxicity.
Protokol rozlišuje dvě prognostické skupiny. Pacienti s nízce rizikovým onemocněním, tj. s jedním ložiskem do velikosti 10 cm, nebo po kompletním chirurgickém odstranění nádoru a normální LDH jsou léčeni třemi cykly R-CODOX-M, ostatní pacienti jsou klasifikováni jako vysoce rizikoví a absolvují pak celkem 4 cykly léčby (R-CODOX-M – R-IVAC – R-CODOX-M – R-IVAC). Tato léčba je obecně doporučována pro mladší nemocné (pod 60 let) bez komorbidity.
K dalším využívaným protokolům patří např. hyper-CVAD, COPADM/CYM, LMB, DA-EPOCH-R a další. Vždy jde o polychemoterapii s obsahem léků pronikajících přes hematoencefalickou bariéru, léků aplikovaných intratekálně a rituximabu. Poslední zmiňovaný protokol (DA-EPOCH-R) je šetrnější a je doporučován pro nemocné starší a komorbidní.
Data týkající se léčby s imunodeficitem asociovaného BL, tedy nejčastěji HIV pozitivních nemocných, jsou vzhledem ke vzácnému výskytu poměrně limitovaná. Publikované práce však ukazují, že samotná infekce HIV nemá na výsledky léčby BL významný vliv a prognóza HIV pozitivních nemocných je při použití intenzivní protinádorové léčby obdobná jako prognóza ostatních.
Naopak velmi nepříznivou prognózu mají nemocní, u kterých nemoc nereaguje na podání intenzivní chemoterapie nebo po této léčbě relabuje.
Závěr
Obecně je BL onemocněním s dobrou prognózou, pokud je léčeno intenzivní imunochemoterapií. U mladších nemocných dosahuje celkové přežití po 2 letech 80–90 %. Léčba je však poměrně toxická a s rostoucím věkem nemocných významně narůstá riziko komplikací, zejména infekčních, které mohou být i velmi závažné.
doc. MUDr. Tomáš Szotkowski, Ph.D.
MUDr. Martin Čerňan, Ph.D.
Hemato-onkologická klinika FN Olomouc