Ovariální karcinom se řadí mezi nádory s vysokou morbiditou i mortalitou. Standardem léčby je radikální operační výkon a následná systémová terapie – chemoterapie, cílená léčba a tzv. PARP inhibitory, které jsou používány v udržovací terapii po dokončení standardní léčby. Tyto léky vedou především u pacientek s mutací BRCA k prodloužení doby do progrese i celkového přežití.
Ovariální karcinom patří mezi nejčastější příčinu úmrtí na gynekologické nádory ve vyspělém světě, v roce 2020 zemřelo na tuto diagnózu celosvětově cca 200 000 pacientek (Globocan).
Řadí se na 7. místo v příčině úmrtí na zhoubný nádor u žen na světě a na 5. místo v Evropě. Jeho roční incidence je celosvětově v průměru 6,5 případů za rok/100 000 obyvatel, což odpovídá roční incidenci v České republice. Nejvíce se vyskytuje v jihovýchodní Evropě, Indonésii, Japonsku, Kanadě a v ostatních vyspělých zemích.
Vysoká úmrtnost je způsobena především záchytem nádoru ve vyšších klinických stadiích III (šíření mimo pánev, metastázy v retroperitoneálních lymfatických uzlinách) a IV (vzdálené metastázy). V těchto stadiích je diagnostikováno cca 75 % nádorů. To souvisí s vysokou proliferační aktivitou nádorových buněk, které se velmi rychle šíří, a s nespecifickými klinickými obtížemi v časnějších stadiích nemoci. Pokročilý karcinom je charakteristický opakovanými recidivami. Asi u 70 % pacientek dochází během tří let po primární léčbě k relapsu onemocnění. Pětileté přežití u pacientek s primárně pokročilým karcinomem (ca) ovarií se udává okolo 30 %. Pro zhodnocení nádorového rozsahu užíváme TNM a FIGO klasifikaci.
Histopatologie onemocnění
Jedná se o heterogenní onemocnění, histologicky tvoří 90 % ovariálních malignit epitelové nádory, 10 % nádory ze zárodečných buněk a ze zárodečných pruhů. Tyto jsou velmi vzácné, vyskytují se v mladším věku. Z epitelových nádorů je nejčastější (70–75 %) high-grade serózní karcinom (HGSOC).
Molekulárněpatologicky rozlišujeme:
- typ I – nádory geneticky stabilní, kam patří borderline tumory, mucinózní, endometroidní, světlobuněčný a low-grade serózní karcinom;
- typ II – nádory geneticky nestabilní, k nimž se řadí řadí high-grade serózní karcinom, karcinosarkom (maligní smíšený mülleriánský nádor) a nediferencované karcinomy.
Do ovarií mohou metastazovat i nádory jiné primární lokalizace, nejčastěji karcinomy žaludku, kolorekta, dále karcinomy prsu a endometria. Vzácné je postižení lymfomem.
Etiologie
Příčiny vzniku jsou multifaktoriální. Mezi rizikové faktory, stejně tak jako u jiných, především epitelových zhoubných nádorů patří vyšší věk, kouření, obecně nezdravý životní styl. Specificky pro ca ovarií ještě nuliparita a endometrióza v anamnéze, ta je příčinou vzniku především endometroidního typu nádoru. Jedním z rizikových faktorů vzniku high-grade serózního ovariálního karcinomu je nosičství zárodečné mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2 (prokazujeme cca u 15 % pacientek). Obě tyto mutace také mohou vzniknout de novo v primárním nádoru. Celkově nalézáme mutaci u cca 25 % nádorů. Další genetické riziko vzniku ovariálního ca je Lynchův syndrom (mutace mis match repare genu) – častěji vídáme u pacientek s endometroidním typem či světlobuněčným karcinomem vaječníku.
Mezi protektivní faktory patří, kromě dodržování zásad zdravého životního stylu, kojení, těhotenství a hormonální antikoncepce.
Genetika
Geny BRCA1,2 (BRest CAncer) jsou tumor supresorové geny, jejichž produkty se účastní kontroly buněčného cyklu a oprav poškozené DNA. Jejich mutace vede ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu prsu, ovarií, pankreatu, kožních nádorů a u mužů karcinomu prostaty. Celoživotní riziko vzniku ovariálního karcinomu u nosiček mutace v genu BRCA1 je 40–60 %, v genu BRCA2 10–30 %. Zdravé nosičky, i nosiči, germinální mutace BRCA by měli být pečlivě sledováni na příslušných pracovištích.
Klinický obraz
Projevy ovariálního tumoru jsou značně nespecifické. Vzhledem ke své lokalizaci v dutině břišní mají nádorové buňky tendenci se šířit po serózách, kde tvoří implantační metastázy. Predilekčně dále metastazuje do lymfatických uzlin, jater a na pleuru. Příznaky nemoci jsou většinou spojeny s břišním diskomfortem, který je mnohými zpočátku přičítán dietní chybě. Pacientky trpí nejčastěji nadýmáním, časným pocitem plnosti, bolestmi břicha. Příznaky jsou snadno zaměnitelné za horní či dolní dyspeptický syndrom. V pokročilejších stadiích se pak objevuje nechutenství, hubnutí a ascites. Dále se může nádor projevit dysurickými obtížemi, zvracením, poruchami vyprazdňování stolice, subileózním stavem. Někdy je nádor primárně diagnostikován při chirurgickém výkonu pro akutní ileózní stav způsobený mechanicky metastázami na peritoneu.
Diagnostické přístupy
Sedmdesát pět procent nádorů je diagnostikováno v pozdním stadiu. Prognóza pacientek s pokročilým karcinomem je špatná. Klíčem ke zlepšení přežití je časná diagnostika. Primární diagnózu by měl provádět obvodní gynekolog, který by ženu s podezřením na zhoubný nádor v oblasti vaječníku měl odeslat na specializované gynekologické pracoviště. Stejně tak i praktický lékař by měl při podezření na zhoubný proces v dutině břišní pacientku směřovat buď přes obvodního gynekologa, či přímo do specializovaného centra. V současné době existuje v České republice síť onkogynekologických center, kde probíhá diagnostika i terapie žen s ca ovarií.
Základním diagnostickým nástrojem po bimanuálním gynekologickém vyšetření je expertní ultrazvuk, který slouží především k diferenciální diagnostice adnexálních lézí. Ze zobrazovacích metod je ke zjištění rozsahu onemocnění doporučeno provést MR břicha a malé pánve.
Z laboratorních vyšetření se provádí odběr markeru CA 125, který je typicky řádově zvýšen u high-grade serózního karcinomu. Tento marker je dobrým ukazatelem průběhu onemocnění, protože po terapii se jeho hodnoty dostávají do normy, a naopak při recidivě choroby opět stoupají. U vzácných nádorů ze zárodečných buněk odebíráme AFP a beta-hCG. Pro definitivní potvrzení diagnózy je potřeba histopatologické vyšetření nádorového procesu. Bioptické vzorky se nejčastěji získávají buď při primární operaci (viz níže), či laparoskopickou cestou. V případě ascitu či fluidothoraxu se i vzorek tekutiny odesílá na cytologické vyšetření.
Další nedílnou součástí vstupních vyšetření je stanovení mutace v genech BRCA1, BRCA2 a vyšetření poruchy homologní rekombinace (HRD). Stanovuje se jak mutace germinální, tak somatická přímo ze vzorku nádoru. Její znalost vede jednak k dispenzární péči o nosičky mutace BRCA, vyšetření rodinných příslušníků a také má vliv na další terapii.
Terapie
Před zahájením léčby má být každá pacientka referována k multidisciplinárnímu týmu, jehož nedílnou součástí je onkogynekolog, klinický onkolog, radiolog a patolog. Zde se rozhoduje individuálně u každé pacientky o základní strategii léčby.
Primární léčba
Základem léčby ovariálního ca je operace se snahou o dosažení kompletní resekce nádoru. Primární operace je volena u pacientek, kde je z provedených stagingových vyšetření patrné, že je možné dosáhnout maximálního debulkingu. To závisí jednak na stadiu onemocnění, dále pak na celkovém stavu nemocné, ale i na zkušenostech operatéra. Proto by ženy s ovariálním karcinomem měly být vždy operovány v onkogynekologických centrech se zkušeným operačním týmem.
Standardní operační výkon se skládá z bilaterální adnexektomie, hysterektomie, appendektomie, omentektomie, lymfadenektomie, dále jsou resekována všechna podezřelá ložiska na peritoneu i z bránice a ostatních povrchů v dutině břišní, nakonec se provádí její laváž. Pokud nemáme před operací histologii, tak jsou vzorky posílány k histologickému vyšetření peroperačně a definitivní rozsah výkonu je určen na základě těchto výsledků. Po operaci je u pacientek indikována adjuvantní terapie (více viz níže) s cílem odstranit zbylé nádorové buňky.
Pokud je nádor primárně inoperabilní, což nastává u pokročilých stadií, u pacientek pro komorbidity nevhodných k radikálnímu výkonu, tak je nejprve podávána neoadjuvantní chemoterapie, která má za cíl zmenšit objem tumoru a následně umožnit jeho operabilitu. Jedná se o tzv. intervalovou či second-look operaci. Po operačním zákroku opět následuje podávání adjuvantní terapie.
Systémová léčba je další nevyhnutelnou složkou terapie ovariálního karcinomu. Ca ovarií patří mezi vysoce chemosenzitivní nádory. Základ proto tvoří chemoterapie, používá se standardně dvojkombinace cytostatik na bázi platiny a taxanů, nejčastěji karboplatina a paklitaxel, event. při toxicitě jednoho z preparátů můžeme nahradit jiným lékem ze stejné skupiny. Chemoterapie se podává v třítýdenních intervalech většinou 6–9 dávek podle tolerance pacientky.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří hematologická toxicita, neuropatie, alopecie, nechutenství a únava. Typicky i nauzea a zvracení, ovšem v současné době máme velmi účinná antiemetika, tudíž při správně vedené profylaxi nauzeou a zvracením trpí velmi málo pacientek. Při výskytu leukopenie aplikujeme po chemoterapii v následujících cyklech granulocyty stimulující faktory (G-CSF). Anémii a hlubokou trombocytopenii řešíme aplikací krevních derivátů. Svízelem je stále periferní polyneuropatie, která bývá často trvalá a špatně léčitelná.
Udržovací léčba
PARP inhibitory
Udržovací terapie má za cíl udržet dosaženou remisi navozenou operací a chemoterapií a oddálit prakticky nevyhnutelnou recidivu. Po ukončení všech cyklů chemoterapie jsou pacientky indikovány k udržovací terapii PARP inhibitory (PARPi). V nádorových buňkách obecně jsou narušeny mechanizmy oprav poškozené DNA. Jedním z nich je porucha homologní rekombinace (HR), která vede k rozvoji a progresi nádoru, hlavními geny důležitými pro fungování HR jsou právě geny BRCA. Buňky s poruchou HR musí využívat jiné cesty oprav DNA, např. pomocí polymeráz PARP (poly ADP-ribóza). PARP inhibitory jsou léky blokující poly (ADP-ribóza) polymerázu, enzym, který pomáhá opravovat poškozenou DNA. V rámci protinádorové léčby mohou PARPi zabránit nádorovým buňkám v opravách poškozené DNA, což způsobí jejich smrt.
V současnosti jsou v ČR registrovány 2 preparáty – olaparib a niraparib. Olaparib je indikován pro pacientky s prokázanou BRCA mutací, somatickou či germinální, a je podáván v dávce 600 mg/den. Je možné podávat ho i v kombinaci s bevacizumabem, ale tato kombinace nemá v ČR úhradu. Niraparib je indikován pro pacientky bez ohledu na mutační stav genu BRCA1/2. Je užíván v monoterapii v dávce 200–300 mg/den. PARPi jsou moderní preparáty cílené léčby, které se staly standardem v udržovací terapii u pacientek s HGSCO. Lze je použít i v terapii do vyšších linií léčby, pokud nebyly použity v primoléčbě. Mezi nežádoucí účinky patří především anémie, trombocytopenie, nauzea, průjmy, únava. Dále v menší míře neutropenie, hepatopatie. Vzácně byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie, a to u pacientek užívajících PARPi ve vyšších liniích předléčených více cykly chemoterapie s karboplatinou.
Antiangiogenní terapie
Z cílené terapie má u ovariálního karcinomu využití i bevacizumab. Jedná se o monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endotelovému faktoru (VEGF), což vyvolává zastavení nádorové angiogeneze a následnou nekrózu nádorových buněk. Jedná se o preparát, který má široké využití i u jiných onkologických diagnóz. U HGSOC je indikován jak do první, tak i do dalších linií v kombinaci s chemoterapií a následně jako udržovací léčba. Jak bylo výše zmíněno, je možno bevacizumab kombinovat s olaparibem, ale tato kombinace nemá v ČR úhradu zdravotní pojišťovnou a je určena pro pacientky s mutací BRCA či HRD. Mezi nežádoucí účinky bevacizumabu patří arteriální hypertenze, trombózy včetně plicní embolie, proteinurie, střevní perforace, vznik píštělí a zhoršené hojení ran.
Ohledně volby druhu udržovací terapie nám může pomoci výpočet tzv. KELIM skóre. Jedná se o konstantu, která se vypočítává z hodnot markeru CA 125, jehož odběr se provádí minimálně třikrát v průběhu terapie platinovým derivátem. Výsledek, skóre konstanta K, nám pomůže určit, zda pacientka dobře reaguje na terapii platinovým derivátem, a tudíž můžeme předpokládat i dobrou odpověď na terapii PARPi. Ze zkušenosti víme, že existuje podobný efekt terapie platinou (cisplatinou, karboplatinou) a inhibitory PARP. Pokud je skóre nepříznivé, značí to, že pacientka nereaguje dobře na chemoterapii a můžeme předpokládat, že nebude reagovat ani na PARPi. Na základě subanalýz z klinických studií může tato skupina profitovat z terapie bevacizumabem. Využití KELIM skóre je vhodné především u pacientek bez mutace BRCA či HR proficientních, jelikož u nich není jednoznačné, jakou udržovací terapii zvolit. Naopak pacientky s BRCA mutací na základě výsledků klinických studií z účinku PARPi jednoznačně profitují.
V současné době probíhají klinické studie, kde se kombinuje více preparátů zároveň, především se jedná o kombinaci současné terapie a imunoterapie. Dále se zkoušejí léky cílící na specifické receptory, folátový receptor, HER2.
Léčba recidiv
Ovariální karcinom má tendenci recidivovat. Pokud dojde k relapsu více jak po 6 měsících od poslední chemoterapie s platinovým derivátem, hovoříme o platina senzitivním onemocnění, pokud recidiva nastane dříve jak za 6 měsíců, jedná se o platina rezistentní chorobu, a pokud onemocnění progreduje v průběhu chemoterapie na bázi platiny, mluvíme o platina refrakterní chorobě.
Nádory necitlivé na terapii platinou mají obecně horší prognózu. V případě platina senzitivní recidivy je indikována opět léčba s platinovým derivátem bud’ v monoterapii, či v kombinaci s taxany, gemcitabinem či liposomálním doxorubicinem. Konkrétní režim volíme s ohledem na předchozí toxicitu léčby. Pokud v primoterapii nebyly u pacientek s BRCA mutací (germinální či somatickou) podány PARPi, jsou indikovány jako udržovací terapie do linie druhé. Dále lze i v případě recidivy použít bevacizumab, pokud nebyl již podáván v předchozích liniích.
Při platina rezistentním/refrakterním onemocnění volíme buď režim paklitaxel + bevacizumab (při nepředléčenosti tímto preparátem), dále monoterapii gemcitabinem, liposomální doxorubucin nebo topotekan. PARPi nejsou v tomto případě indikovány.
Operační řešení se při léčbě recidiv uplatňuje vzácně.
Prognóza
Prognóza pacientek s ovariálním karcinomem je nepříznivá. Obecně závisí na pokročilosti onemocnění, histologii, celkovém stavu nemocné a s tím souvisejícími možnostmi léčby. Pacientky diagnostikované ve stadiu I/II mají šanci na 5leté přežití v 60–85 %, ty diagnostikované ve stadiu III/IV 5–25 %. Prognóza nemocných s hereditární mutací genu BRCA1/2 je mírně příznivější, s nově zavedenou udržovací terapií PARPi, se jejich prognóza zřejmě významně zlepší.
Závěr
Vzhledem ke komplexní problematice je nutno terapii a péči o nemocné s ovariálními nádory koncentrovat na vyšší pracoviště, kde pracuje zkušený tým gynekologů, onkologů, rentgenologů a patologů. Pro úspěšnou léčbu je důležitá časná diagnostika, protože prognóza těchto žen je významně lepší. Ale na rozdíl od jiných solidních nádorů dovedeme v současné době i ženy s pokročilým onemocněním dostat do remise. Ovariální karcinomy mají tendenci i po úspěšné primární terapii recidivovat, proto je nutné i u pacientek, u kterých bylo dosaženo kompletní remise, nasadit udržovací terapii, která vede k udržení dosaženého stavu a k oddálení recidivy. Jedná se především o pacientky s mutací BRCA, které jednoznačně profitují z terapie PARPi.
MUDr. Anna Nohejlová Medková
Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole