Inhibitory cyklin dependentních kináz významně zasáhly do způsobu léčby metastatického hormonálně dependentního (HR+), HER2 negativního (HER2-) karcinomu prsu, respektive pomáhají překonat rezistenci vůči hormonální léčbě. Tato skutečnost vedla ke zkoumání jejich přínosu u pacientů v časném stadiu onemocnění, tedy v adjuvantní léčbě.
Pozdní relaps karcinomu prsu je dlouhodobým problémem, a ačkoli je hormonálně senzitivní karcinom prsu považován za prognosticky nejpříznivější podtyp karcinomu, asi 40 % pacientů s tímto typem onemocnění relabuje. Přibližně 50 % relapsů vzniká po době delší než 5 let a roční míra rizika relapsu je cca 1–2 %. A to i přes zavedení genomického testování, prodloužení adjuvantní hormonální léčby až na 10 let, kombinace ovariální suprese LHRH a inhibitoru aromatázy u premenopauzálních pacientek včetně optimalizace indikace chemoterapie.
Stále tedy narážíme na problém optimální léčby pacientů s vysokým stupněm rizika rekurence, který zahrnuje zejména věk, velikost nádoru, postižení lymfatických uzlin, stupeň diferenciace a mitotickou aktivitu onemocnění. Pacientky s karcinomem prsu a s uzlinovým postižením, zejména se 4 a více pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami (ALN), mají nejméně 30% riziko recidivy po 10 letech; pacientky s pozitivní 1–3 ALN a dalším špatným prognostickým faktorem jsou spojeny s více než 20% rizikem. I přes použití adjuvantní endokrinní léčby, jejíž portfolio se za posledních 20 let prakticky nezměnilo, zůstává riziko recidivy u pacientek vysoké.
Inhibitor cyklin dependentních kináz abemaciklib
Abemaciklib je perorální vysoce selektivní inhibitor cyklin dependentních kináz (CDK) 4 a 6. Je strukturálně odlišný od dalších inhibitorů CDK 4/6 a je 14× efektivnější v blokádě cyklinu D1/CDK 4 než cyklinu D3/CDK 6 v enzymatických testech. Zabraňuje fosforylaci Rb proteinu, čímž blokuje postup buněčného cyklu z G1 do S fáze, a to vede k potlačení růstu nádoru. Preklinická data prokázala protinádorovou aktivitu abemaciklibu u HR pozitivních, HER2 negativních buněčných linií karcinomu prsu. Studie monarchE se zabývala přidáním inhibitoru CDK abemaciklibu k hormonální léčbě časného karcinomu prsu s postižením uzlin a vysokým rizikem rekurence. Toto riziko zahrnovalo stav uzlin, velikost nádoru, grade a procento buněčné proliferace Ki-67.
Design studie monarchE
Studie monarchE je otevřená, randomizovaná studie fáze 3, kam bylo zařazeno 5 637 pacientů (5 601 žen a 36 mužů) s HR+, HER2 negativním karcinomem prsu a vysokým rizikem rekurence. Nábor pacientů probíhal od července 2017 do srpna 2019 ve 38 zemích a 603 onkologických centrech.
Pacienti byli randomizováni do dvou ramen 1 : 1 k léčbě abemaciklibem + hormonální terapií (HT) (n = 2 808), nebo k léčbě samotnou HT (n = 2 829) a byli rozděleni do 2 kohort. Do kohorty 1 (91 % pacientů) s vysokým rizikem rekurence podle klinicko-patologických charakteristik byli zařazeni pacienti s nejméně 4 pozitivními lymfatickými uzlinami (ALN) nebo 1–3 ALN a G3 nebo nádorem o velikosti nejméně 5 cm (n = 5 120) a do kohorty 2 (9 % pacientů) s vysokým rizikem rekurence podle Ki-67 byli zařazeni pacienti s 1–3 ALN, nádorem < 5 cm, grade < 3, ale s hodnotou Ki-67 nejméně 20 % (n = 517).
Pacienti byli stratifikováni podle předchozí chemoterapie, menopauzálního stavu a regionu. Věkový medián v kohortě 1 byl 51 let, 43,6 % bylo žen premenopauzálních, 56,6 % bylo postmenopauzálních, 65,6 % pacientů mělo 4 a více pozitivních lymfatických uzlin a více než 96 % nemocných podstoupilo neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapii.
Abemaciklib byl podáván v dávce 150 mg 2× denně perorálně po dobu 2 let. Hormonální terapie byla zvolena podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře a mohla zahrnovat tamoxifen nebo inhibitor aromatázy s/bez LHRH agonisty na základě běžné praxe. Studiová léčba trvala 2 roky a byla zahájena po ukončení adjuvantní chemoterapie a radioterapie. Hormonální léčbu bylo možno užívat maximálně 12 týdnů před randomizací. Po ukončení studiové léčby pokračovala hormonální terapie podle klinické indikace 3–8 let. Primárním cílem bylo přežití bez invazivního onemocnění (invasive disease free survival – IDFS) podle kritérií STEEP (Standardized Definitions for Efficacy End Points) v obou kohortách. Sekundární cíle zahrnovaly přežití bez vzdáleného relapsu (distant relace-free survival – DRFS), celkové přežití (overall survival – OS), IDFS v populaci s vysokým Ki-67 v obou kohortách a bezpečnost.
Výsledky studie
Primární cíl studie byl splněn při předem plánované interim analýze v březnu 2020 při mediánu sledování 15,5 měsíce. Výsledky studie ukázaly, že přidání abemaciklibu vedlo ke snížení rizika IDFS nebo úmrtí o 25 % (HR 0,75; 95% CI 0,60–0,93; p = 0,01). U pacientů v ITT populaci, kteří užívali abemaciklib a hormonální terapii, bylo pozorováno statisticky významné zlepšení IDFS v porovnání s pacienty, kteří měli hormonální terapii samotnou a dvouletá míra IDFS činila 92,2 % oproti 88,7 %.
Plánovaná finální analýza IDFS v červenci 2020 po mediánu sledování 19,1 měsíce v ITT populaci prokázala 29% snížení rizika vzniku příhody IDFS (HR 0,71, 95% CI 0,58–0,87; p = 0,0009). Pozitivní byl i přínos v DRFS (HR 0,69, 95% CI 0,55–0,86, p < 0,001). V další analýze v dubnu 2021 již ukončilo dvouleté období léčby ve studii 91 % pacientů kohorty 1 a medián trvání následného sledování byl 27,7 měsíce. Dvouletá a tříletá míra IDFS byla 92,7 % a 89,2 % u abemaciklibu oproti 89,9 % a 84,4 % u samotné hormonální léčby; absolutní rozdíl v míře iDFS po 3 letech byl 4,8 %. Přínos IDFS (HR 0,70, 95% CI 0,59–0,82; nominální p < 0,0001) a DRFS (HR 0,69, 95% CI 0,57–0,83; nominální p < 0,0001) byl zachován. Absolutní zlepšení tříleté míry IDFS a DRFS činilo 5,4 %, respektive 4,2 %. Při mediánu sledování 42 měsíců nebyl medián přežití bez invazivního onemocnění dosažen ani v jedné skupině a dříve hlášený benefit přežití bez invazivního onemocnění se udržel: HR 0,66 (95% CI 0,578–0,762, p < 0,0001).
Po 4 letech byl absolutní rozdíl v přežití bez invazivního onemocnění mezi skupinami 6,4 %, 85,8 % (95% CI 84,2–87,3) ve skupině abemaciklib plus HT oproti 79,4 % (77,5–81,1) ve skupině samotné HT. Zemřelo 157 (5,6 %) z 2 808 pacientek ve skupině abemaciklib plus HT ve srovnání se 173 (6,1 %) z 2 829 pacientek ve skupině samotné HT (HR 0,93, 95% CI 0,75–1,15; p = 0,50). Přínos léčby byl konzistentní napříč menopauzálním stavem, s numericky vyšší účinností u premenopauzálních pacientek. U premenopauzálních pacientek vedl abemaciklib s HT ke snížení rizika vzniku příhod IDFS o 42,2 % a DRFS o 40,3 %. Absolutní zlepšení po 3 letech činilo 5,7 % pro výskyt IDFS a 4,4 % pro výskyt DRFS.
Bezpečnostní profil
Nejčastějšími nežádoucími účinky v rameni s abemaciklibem byly průjem (84 %), únava (41 %), neutropenie (46 %) a leukopenie (38 %). Nežádoucí účinky stupně 3–4 byly neutropenie u 19,6 % v rameni s abemaciklibem plus HT oproti 0,9 % u samotné HT, leukopenie 11,4 % oproti 0,4 % a průjem 7,8 % oproti 0,2 %. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 433 (15,5 %) z 2 791 pacientek, které dostávaly abemaciklib plus HT, oproti 256 (9,1 %) z 2 800 pacientek, které dostávaly pouze HT. Naopak ve skupině pacientů s hormonální terapií dominovaly artralgie, navály horka a únava. Ve skupině s abemaciklibem došlo ke dvěma úmrtím souvisejícím s léčbou (průjem a pneumonitida), ve skupině samotné endokrinní terapie k žádnému. Medián trvání léčby abemaciklibem dosáhl 23,7 měsíce, léčbu abemaciklibem předčasně ukončilo 18,5 % pacientů a polovina ze všech předčasných ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám proběhla během prvních 5 měsíců léčby. Kvůli průjmu, což byl nejčastěji hlášený nežádoucí účinek, předčasně ukončilo léčbu jen 5,3 % pacientů. 67 %předčasných ukončení léčby abemaciklibem kvůli nežádoucím účinkům léčby bylo pro příhody nízkého stupně závažnosti, většinou na začátku léčby a 74 %předčasných ukončení léčby abemaciklibem kvůli průjmu bylo bez předchozí redukce dávky.
Diskuze
Poslední publikovaná data po čtyřletém sledování ukazují přetrvávající a prohlubující se benefit (přesahující do období po ukončení léčby abemaciklibem) jak v parametru IDFS, tak v parametru DRFS, kdy při pokračující separaci Kaplanových–Meierových křivek absolutní snížení výskytu příhod IDFS v kohortě 1 po 4 letech činilo již 6,9 % a v parametru DRFS již 6,1 % s 35% snížením rizika vzniku události IDFS.
Adjuvantní aplikace abemaciklibu jednoznačně snižuje riziko recidivy, a je tedy významným milníkem v léčbě časných stadií rizikových nemocných, kde jsme až dosud měli k dispozici pouze samotnou endokrinní léčbu. Dvouletá léčba abemaciklibem byla navržena jednak z hlediska podchycení období nejvyššího rizika relapsu onemocnění, ale zároveň tak, aby byla zvládnutelná z hlediska nežádoucích účinků terapie. Benefit adjuvantní léčby abemaciklibem nebyl ovlivněn hodnotou Ki-67, i když tento marker má nadále prognostickou hodnotu. Údaje o celkovém přežití nejsou zralé pro nedosažení požadovaného počtu událostí.
Určité úskalí zařazení vhodných pacientů do adjuvantní léčby abemaciklibem může představovat skupina rizikových nemocných, kteří byli v úvodu onemocnění léčeni neoadjuvantní chemoterapií pro větší velikost nádoru a/nebo s postižením axilárních uzlin, a po této léčbě dosáhli patologické kompletní remise (pCR). Ve studii monarchE bylo 95 % pacientů léčeno chemoterapií (neoadjuvantní nebo adjuvantní), která nebyla podmínkou vstupu do studie. Jestliže na začátku pacient splňoval podmínky zařazení do studie na základě klinicko-patologických charakteristik, pak dosažení pCR nemělo vliv na pokračování v léčbě abemaciklibem. Velikost nádoru a postižení lymfatických uzlin jsou významné rizikové faktory relapsu před zahájením neoadjuvantní léčby, a i pacienti s dosažením pCR by mohli z adjuvantního abemaciklibu profitovat a měl by jim být v rámci adjuvance nabídnut. Pětiletá data o výsledcích studie monarchE by měla být k dispozici na sklonku letošního roku.
Závěr
Abemaciklib je první CDK 4/6 inhibitor schválený v kombinaci s hormonální terapií i k adjuvantní léčbě HR+, HER2 negativního časného karcinomu prsu.Ve studii monarchE prokázal u populace pacientů kohorty 1 s uzlinovým postižením a vysokým rizikem relapsu po dvou letech léčby statisticky i klinicky významné snížení rizika relapsu onemocnění. Efekt léčby přetrvával i v dalším sledování s redukcí relativního i absolutního rizika IDFS i DRFS událostí. Bezpečnostní profil abemaciklibu v adjuvantní léčbě odpovídá bezpečnostnímu profilu v systémové léčbě pokročilého onemocnění. Na základě aktuálních ASCO a ESMO guidelines včetně doporučení Modré knihy České onkologické společnosti lze nabídnout pacientům s HR+, HER2 negativním karcinomem, pozitivními uzlinami a vysokým rizikem rekurence (definováno jako nádor s nejméně 4 pozitivními ALN nebo s 1–3 pozitivními ALN a ≥ 1 z následujících znaků: G3 a velikost nádoru ≥ 5 cm) dvouletou léčbu abemaciklibem společně s hormonální léčbou. Abemaciklib má v ČR od 1. 4. 2023 v indikaci adjuvantní léčby nově stanovenou trvalou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
MUDr. Vlastimila Čmejlová
Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole