Onemocnění COVID-19 způsobené koronavirem SARS-CoV-2 je akutní infekční onemocnění, které způsobilo vznik celosvětové pandemie. Toto onemocnění je spojeno s hyperkoagulačním stavem, což pacienty predisponuje k trombózám v arteriálním a žilním řečišti. Tromboembolické komplikace signifikantně zvyšují mortalitu nemocných, proto je namístě věnovat jim patřičnou pozornost.
Na konci roku 2019 byl identifikován nový koronavirus, který rychle dosáhl pandemických rozměrů. Světová zdravotnická organizace označila onemocnění způsobené virem SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) za koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19). K 6. březnu 2022 virus celosvětově způsobil víc než 445 milionů případů infekce SARS-CoV-2 a byl příčinou víc než 5,9 milionu úmrtí.
Výskyt žilných tromboembolických příhod
Žilní tromboembolická nemoc (VTE) při infekci COVID-19 je přítomna u čtvrtiny až třetiny hospitalizovaných osob, přitom někteří autoři uvádějí ještě vyšší výskyt u pacientů v těžším stavu. Co se týká výskytu trombotických příhod v tepenném řečišti (infarkt myokardu, ischemické cévní mozkové příhody či trombózy periferních tepen), ty se objevují ve výrazně menším počtu.
V metaanalýze, která zahrnovala 40 studií s 7 966 pacienty hospitalizovanými s COVID-19, byla prevalence žilního tromboembolizmu 31 % u pacientů na JIP, přičemž zavedení screeningu vedlo k trojnásobnému zvýšení její detekce.
Zatím nebyl zcela objasněn časový vztah mezi diagnózou COVID-19, rozvojem přidružené koagulopatie a následným výskytem žilního tromboembolizmu. Řada studií na hospitalizovaných pacientech s COVID-19 uvádí progresivní nárůst kumulativní incidence VTE od 7. do 21. dne. Podle nizozemských autorů byl pozorován výskyt kumulativní incidence VTE na JIP 7. den 26 % (95% CI, 17–37), 14. den 47 % (95% CI, 34–58) a 21. den 59 % (95% CI, 42–72). Další data naznačují, že zejména u pacientů s těžší formou onemocnění zůstává riziko vzniku VTE po delší dobu.
Koagulopatie asociovaná s COVID-19
Hyperkoagulační stav u COVID-19 není dosud zcela pochopen, ale důkazy naznačují, že se jedná o komplexní proces. Během infektu se spouští systémová zánětlivá odpověď organizmu (SIRS), která má za následek nerovnováhu v homeostáze – mezi přirozenými systémy antikoagulace a prokoagulačními faktory. Virem indukovaná cytokinová aktivita zahajuje koagulační kaskádu pomocí prozánětlivých mediátorů, jako jsou interleukiny (zejména IL-6). Následuje zvýšená exprese tkáňového faktoru s aktivací vnější koagulační kaskády. Při infekci COVID-19 dochází k přímému poškození endotelu cév a k endoteliální dysfunkci v celé řadě orgánů, což potvrzuje i řada posmrtných studií COVID-19.
Počáteční poškození vedoucí k hyperkoagulaci souvisí s dysregulací systému renin-angiotenzin. Virus COVID-19 má velkou afinitu k ACE2 (angiotenzin konvertující enzym 2) a váže se na jeho receptory na alveolární endoteliální membráně, čímž spouští intenzivní prozánětlivou odpověď a následně protrombotické prostředí. Tento receptor se taky nachází na endoteliálních buňkách různých orgánů. Vazba COVID-19 na ACE2 snižuje dostupnost enzymu a narušuje cyklus, kterým degraduje ANG II. Pacienti se zvýšenými hladinami ANG II mají vyšší riziko závažného onemocnění; byla popsána přímá korelace mezi virovou zátěží, poškozením plic a hladinami ANG II. Na rozvoji trombozánětu se podílí četné zánětlivé dráhy, včetně cytokinů, reaktantů akutní fáze a zánětlivého buněčného poškození zprostředkovaného buňkami. Byly popsány zvýšené hladiny IL-6, IL-7, tkáňového nekrotického faktoru a chemokinů, které vytvářejí protrombotické prostředí aktivací monocytů, neutrofilů a endotelu. Aktivované monocyty stimulují expresi tkáňového faktoru, který spouští srážecí kaskádu k produkci trombinu, což následně vede ke tvorbě trombu, aktivaci krevních destiček a další augmentaci zánětlivých drah.
U COVID-19 byly hlášeny zvýšené hladiny neutrofilních extracelulárních pastí (NETs), které se častěji vyskytují u hospitalizovaných pacientů, zejména těch, kteří vyžadují mechanickou ventilaci. Předpokládá se, že abnormální aktivace neutrofilů a produkce NETs mohou přispívat k cytokinové bouři a nepříznivým následkům těžkého onemocnění. Infekce také způsobuje aktivaci komplementového systému, který hraje zásadní roli u těžkého covidu, potenciálně jako hlavní předchůdce cytokinové bouře.
Rizikové faktory VTE
Jako významný faktor spojený s rizikem vzniku VTE se ukázal těžký průběh infekce COVID-19. Podle čínské retrospektivní studie, která zahrnovala celkem 2 779 pacientů, bylo riziko vzniku VTE u těchto pacientů 5,9× vyšší. Mezi rizikové faktory, které jsou asociované se závažným průběhem a následným rozvojem komplikací, patří chronické plicní onemocnění, arteriální hypertenze, diabetes mellitus, obezita a těžká orgánová dysfunkce kardiální, renální a hepatální. Zvýšený výskyt trombotických příhod u pacientů na JIP není překvapivý, protože kriticky nemocní pacienti jsou náchylní k hyperkoagulaci v důsledku imobilizace, mechanické ventilace, nutriční insuficience a zavedených intervenčních vstupů. Dalším rizikovým faktorem se ukazuje i starší věk pacienta. Nádorové onemocnění bylo identifikováno jako nezávislý prediktor VTE, pravděpodobně v důsledku již existující hyperkoagulability. Byla také hlášena zvýšená incidence VTE u pacientů s virem lidské imunodeficience.
Atypická žilní trombóza
Několik studií dokumentovalo výskyt atypické příhody VTE, jako je trombóza mozkových žil, trombóza splanchnického řečiště nebo postižení portální žíly. Je proto vhodné myslet na to, aby i pacienti s neobvyklými příznaky, u kterých byla zjištěna trombóza, byli vyšetřeni na COVID-19, a to i při absenci klasických příznaků koronavirového infektu.
Laboratorní ukazatele
Hyperkoagulační stav u COVID-19 je spojen se zvýšením hladin D-dimeru, fibrinogenu, faktoru VIII a von Willebrandova faktoru a naopak dochází k poklesu krevních destiček a ke snížení antitrombinu.
Multicentrická retrospektivní studie zjistila, že hladina D-dimeru 1,0–2,5 μg/ml byla spojena se zvýšeným rizikem VTE (OR = 3,04), které vzrostlo na OR 6,09, když hladiny přesáhly 2,5 μg/ml. Nicméně je potřeba počítat s omezeností správné interpretace zvýšené hladiny D-dimerů, způsobené průvodními zánětlivými a infekčními procesy probíhajícími u pacientů s COVID-19. Řada studií také uvádí významně vyšší hladiny CRP u těch, u kterých se rozvinula VTE, než u těch, u kterých se VTE nevyskytla. Podle retrospektivní studie se zjistilo, že kombinace zvýšeného D-dimeru > 15 µg/ml s CRP > 280 mg/dl měla pozitivní prediktivní hodnotu 98 % pro VTE.
Je nutné tedy vstupně provést u všech hospitalizovaných pacientů odběr koagulačních parametrů – protrombinového a aktivovaného parciálního tromboplastinového času, fibrinogenu a D-dimerů – a klíčové je u pacientů s těžším stavem odběry pravidelně opakovat.
Zvyšovaní hladiny D-dimerů, prodlužování protrombinového času, pokles počtu destiček pod 100 × 109/l a koncentrace fibrinogenu pod 2 g/l můžeme považovat za ukazatele vysokého rizika VTE.
Prevence tromboembolické nemoci u ambulantních pacientů
Pokud stav pacienta nevyžaduje hospitalizaci, nevyhnutné je u všech zavést nefarmakologické opatření a poučit je o časné mobilizaci, adekvátní hydrataci a nutnosti kompresivní bandáže. V případě, že má pacient přítomen víc než jeden rizikový faktor (vyšší věk, obezita, diabetes mellitus, kouření, dyslipidemie), je vhodné, aby užíval alespoň kyselinu acetylsalicylovou v dávce 100 mg denně. Při indikaci tohoto preparátu musíme myslet na kontraindikace, interakce a riziko krvácení.
Pokud zhodnotíme riziko tromboembolické nemoci (TEN) jako vysoké, indikujeme farmakologickou tromboprofylaxi (preferujeme LMWH). Můžeme použít skórovací systém IMPROVE-VTE (tabulka 1) nebo postupovat individuálně. Mezi významné rizikové faktory patří pozitivní anamnéza VTE, významný trombofilní stav, obezita, aktivní onkologické onemocnění, závažné městnavé srdeční selhávání a imobilita. Vždy je přitom nutno posoudit riziko krvácení. LMWH podávame v profylaktické dávce podle SPC. Zvažujeme redukci u nemocných s hmotností pod 50 kg, s významnou trombocytopenií a pokročilou renální insuficiencí. Naopak zvýšení dávky je vhodné u pacientů s BMI ≥ 40 kg/m2. Délku tromboprofylaxe LMWH přizpůsobujeme závažnosti průběhu onemocnění.
Terapie žilního tromboembolizmu
Na zjištění VTE používáme stejné zobrazovací metody jako u pacientů bez infektu COVID-19. Je potřeba myslet na to, že se jedná o akutní infekční onemocnění, takže na žádankách musíme uvádět, že je pacient v izolačním režimu. Nedoporučuje se provádět rutinní screening žilní trombózy pomocí ultrazvukového vyšetření dolních končetin, nicméně musíme myslet na zvýšené riziko, a proto stav pravidelně vyhodnocovat, a pokud máme podezření na VTE, neprodleně ho provést. V léčbě trombotických komplikací preferujeme LMWH (v terapeutických dávkách), nicméně můžeme využít ve vybraných situacích i UFH, dále DOAC a warfarin. Je vhodné pamatovat při indikaci přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) na jejich významné lékové interakce mezi DOAC a jinými léky používanými k léčbě COVID-19. U masivní plicní embolie je možnost využít systémovou trombolýzu nebo další intervence, jako je perkutánní mechanická trombektomie, chirurgická embolektomie nebo extrakorporální membránová oxygenace (ECMO). Je vhodné využívat multidisciplinární tým odborníků.
Závěr
Hyperkoagulační stav a s tím spojené trombotické komplikace jsou známým jevem u pacientů s infekcí COVID-19. Vzhledem k tomu, že žilní tromboembolizmus může zásadně přispět ke klinickému zhoršení stavu pacientů s COVID, je nutno tuto komplikaci vyloučit. Klíčové v managementu péče pacienta s COVID-19 je adekvátní vedení profylaxe v ambulantní a nemocniční léčbě. Pokud existuje klinické podezření na vznik žilního tromboembolizmu, je nutno okamžitě zahájit léčbu.
MUDr. Katarína Bielaková, Ph.D., MHA
prof. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D.
Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno