Lymfatická insuficience, jejímž jedním z pozdních klinických projevů je otok (lymfedém), je do značné míry zanedbávanou a podceňovanou nozologickou jednotkou. Od této skutečnosti se pak odvíjí problémy s diagnostikou časného stadia tohoto chronického progredujícího onemocnění. Farmakoterapie je metodou volby v časném stadiu lymfatické insuficience. V pokročilém stadiu, projevujícím se především lymfedémem, je destrukce lymfatických cév natolik závažná, že hlavním terapeutickým nástrojem je léčba fyzikální a farmakoterapie je léčbou podpůrnou.
Klíčovou funkcí lymfatického systému je udržování metabolické a imunitní homeostázy mezibuněčného prostředí prakticky všech tkání a orgánů. Lymfatický systém zajišťuje:
- odvod tekutiny (reabsorpce) z mezibuněčného prostoru spolu s řadou látek v ní obsažených, které nemohou být transportovány žilním systémem, jako například některé hormony, vitamíny, cholesterol a další,
- odsunutí buněčných metabolitů z mezibuněčného prostoru,
- odsunutí rozpadlých částí mezibuněčné hmoty a jejich další likvidace v lymfatické uzlině,
- transport imunitních buněk z periferie do sentinelové uzliny k zajištění adekvátní obranné reakce,
- vstřebání (resorpce) určitých látek ze zažívacího traktu výhradně do lymfatického systému (například tuky, vitamíny rozpustné v tucích, polypeptidy).
Je tedy zřejmé, že lymfatický systém má zásadní význam nejen pro život a dělení každé buňky, ale i pro její speciální funkce (exokrinní, endokrinní, imunitní apod.). Tento pohled na význam lymfatického systému je bohužel dlouhodobě přehlížen, čímž je dán i malý důraz na diagnostiku časného stadia lymfatické nedostatečnosti i zájem
o farmakoterapii.
I nadále je diagnostika lymfatické insuficience postavena na jejím nejčastějším, ale velmi pozdním klinickém projevu – lymfedému. Primární (vrozená) i sekundární (získaná) lymfatická nedostatečnost s rozvojem lymfedému může postihnout kteroukoli oblast epifasciálního prostoru. Pro určité zjednodušení se v následujícím textu zaměříme především na oblast končetin. Zcela stranou ponecháváme lymfatickou nedostatečnost v oblasti solidních orgánů, protože tato oblast lymfologie je zatím v úplných začátcích.
Včasná diagnóza a terapie může zabránit rozvoji lymfedému
V důsledku historických souvislostí je i v současné době diagnostika poruchy funkce lymfatického systému založena na klinickém nálezu v oblasti kůže a podkoží (epifasciální prostor). Tedy na přítomnosti otoku, recidivujících zánětlivých atakách, fibrotizaci kůže a tukové přestavbě podkoží, lymfatické verukóze a v neposlední řadě průniku intersticiální tekutiny neporušenou kůží (lymforea). Při výskytu těchto symptomů se však jedná o pokročilé stadium lymfatické insuficience, které je charakterizováno poškozením chlopní a obliterací lymfatických cév, perilymfatickým zánětem a fibrotickou přestavbou mezibuněčného prostoru.
Stanovení diagnózy lymfatické nedostatečnosti až na základě otoku – lymfedému – je pochopitelné v případech vrozené lymfatické nedostatečnosti, kdy klinicky bezpříznakové stadium s mírnými subjektivními obtížemi může trvat i několik desetiletí. V případě sekundární lymfatické nedostatečnosti je však stanovení diagnózy až na základě klinicky evidentního otoku diagnózou pozdní. Kombinace anamnestických údajů (malignita a její léčba, úrazy, recidivující
a chronická zánětlivá onemocnění apod.) se subjektivními obtížemi (pocit otoku a napětí v postižené oblasti) by měly být velmi rychle dány do souvislosti s možným rozvojem tzv. klinicky latentního stadia lymfedému.
Z výše uvedených důvodů je nezbytné již při podezření na poruchu lymfatické drenáže provést lymfoscintigrafii (radionuklidovou lymfografii), která s vysokou pravděpodobností odpoví na otázku, zda subjektivní obtíže mají souvislost s poruchou lymfatické drenáže či nikoli. Lymfoscintigrafie je v současné době zlatým standardem v diagnostice lymfatické insuficience a její včasné provedení umožní zahájit léčbu lymfatické nedostatečnosti ve stadiu, kdy otok ještě není přítomen. Pokud se tak nestane, pacient se dostane k léčbě až v pozdním stadiu onemocnění, ve stadiu otoku – lymfedému.
Koagulace lymfy a nízká proteolytická aktivita
Z pohledu terapie lymfatické nedostatečnosti je třeba rozlišovat dvě zásadní skutečnosti. V prvé řadě je třeba si uvědomit, že lymfa podobně jako krev obsahuje koagulační faktory, a má tedy schopnost se srážet v případě, kdy průtok lymfatickými cévami a uzlinami a odtok centripetálním směrem není dostatečný (vrozené a dědičné poruchy vývoje lymfatického systému) nebo je tok lymfy přerušen (lymfadenektomie, radioterapie, úraz, recidivující zánět apod.). V důsledku koagulace lymfy vznikají v lymfatických cévách sraženiny, které se nazývají lymfatické zátky (lymphatic clots), dochází k oblenění centripetálního toku lymfy a k lymfostáze.
Druhou důležitou skutečností je, že v důsledku lymfostázy se v mezibuněčném prostředí postupně hromadí vysokomolekulární látky (především proteiny), které postupně koagulují a vedou k chronické zánětlivé reakci se všemi patologickými důsledky včetně fibrotické přestavby. Proto je konečné stadium lymfatické nedostatečnosti označováno jako chronické zánětlivé onemocnění provázené vysokoproteinovým otokem s nízkou proteolytickou aktivitou. Konečným stadiem je myšlen lymfedém a fibrotická přestavba epifasciálních tkání včetně kůže.
Farmakoterapie lymfatické nedostatečnosti a lymfedému
Medikamentózní léčba jako léčba prvé volby je určena pro časné stadium lymfatické insuficience (klinicky latentní lymfedém). Jedná se o situace, kdy na základě subjektivních obtíží a/nebo prodělané komplexní protinádorové léčbě, recidivujících zánětech nebo úrazu prokáže lymfoscintigrafie poruchu lymfatické drenáže. V této fázi lymfatické nedostatečnosti, kdy ještě nejsou přítomny žádné její klinické příznaky, je cílem farmakoterapie omezení intravaskulární koagulace lymfy a zlepšení centripetálního toku lymfy.
Ve stadiu otoku – lymfedému – je základem léčby komplexní dekongestivní terapie (viz též www.lympho.cz
a www.lymfedem.cz). Jejím cílem je především redukce tekutiny v epifasciálních tkáních pomocí fyzikálních léčebných postupů: kompresivních pomůcek a lymfodrenáže (manuální a přístrojové). V této fázi onemocnění je farmakoterapie léčbou významnou, nicméně podpůrnou.
Cílem farmakoterapiejezvýšení transportní kapacity lymfatického systému
zajištěním dostatečného průtoku lymfatickými cévami a úpravou reologických vlastností lymfy. Dále pak redukce intersticiálně městnající lymfy s vysokým obsahem bílkovin a omezení zánětlivé reakce.
Toho lze dosáhnout přípravky, jejichž farmakologickým efektem je:
- proteolýza bílkovinných precipitátů v lymfatických cévách,
- proteolýza intersticiálně deponovaných bílkovin,
- zlepšení reologických vlastností lymfy,
- zvýšení žilního návratu v případě žilní insuficience,
- omezení chronické zánětlivé reakce v intersticiu,
- omezení fibroprodukce,
- protizánětlivý efekt.
Tyto farmakologické efekty splňují v současné době 4 skupiny látek: proteolytické enzymy, flavonoidy, saponiny, syntetické látky.
Proteolytické enzymy
Nejčastěji jsou používány trypsin, chymotrypsin, bromelain a papain, které vykazují v experimentálních a klinických studiích významný antiedematózní a edém protektivní efekt a zvyšují kinetiku lymfatického transportu. Ten je založen na ovlivnění několika základních patofyziologických mechanizmů, které provází lymfatickou insuficienci a následně udržují otok v epifasciálních tkáních. Jejich efekt je založen především na čtyřech farmakologických účincích. Prvním je proteolýza, tedy schopnost štěpit v lymfatických cévách a v mezibuněčném prostředí hromadící se bílkoviny, které mohou být snáze odstraněny. Druhým je ovlivnění reologických vlastností lymfy (i krve), tedy zlepšení její tekutosti a snazšího proudění.
Třetím efektem je protizánětlivý efekt založený jednak na schopnosti komplexu proteáza-antiproteáza eliminovat z místa zánětu zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů, jednak na snížení exprese adhezních molekul na cévním endotelu. Redukce zánětlivé reakce omezuje následnou fibroprodukci a fibrotizaci měkkých tkání.
Čtvrtým je efekt vehikula, kdy při souběžném podávání proteolytických enzymů s jinými látkami (typicky antibiotika, lokální anestetika) se zvyšuje hladina těchto látek v krvi a lymfě a biodostupnost ve tkáních.
Některé přípravky obsahují kombinaci proteolytických enzymů s flavonoidem rutosidem (viz dále) a vitaminem C.
Flavonoidy
V lymfologii používané flavonoidy diosmin, rutin a hesperidin se řadí mezi venofarmaka. Ve farmakoterapii lymfatické insuficience se uplatňují jejich tři účinky, které lze souhrnně označit jako antiedematózní. Snižují kapilární permeabilitu, čímž redukují množství ultrafiltrátu plazmy unikajícího do intersticia. Tím redukují množství tkáňového moku, které musí být odsunuto lymfatickým systémem (snižují tzv. břemeno lymfatického systému). Druhým účinkem je zlepšení lymfatické drenáže (za předpokladu funkčních lymfatických cév). Třetím účinkem je protizánětlivý efekt.
Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce představuje směs flavonoidů, z nichž diosmin tvořící 90 % přípravku je mikronizován na částice velikosti 2 μm, což zajišťuje jeho lepší vstřebání v gastrointestinálním traktu.
Mikronizovaný diosmin představuje rovněž směs flavonoidů, kde diosmin tvoří minimálně 91,5 % obsahu. Zbylá množství tvoří další flavonoidy (hesperidin, isorhoifolin, linarin atd.). Takto je definován diosmin jako látka podle Evropského lékopisu. I v tomto případě zajišťuje mikronizace lepší vstřebávání v gastrointestinálním traktu.
Hydroxyetylrutosidy jsou látky odvozené z přírodního rutinu. Antiedematózní účinek spočívá ve snížení kapilární permeability a antiagregačním efektu. Rutosidy také vykazují významné antioxidační působení, dokumentované v řadě klinických studií.
Saponiny
Escin je směs saponinů získaných extrakcí z koňských kaštanů, které patří k nejstarším prostředkům farmakoterapie žilních onemocnění. Výsledky klinických studií účinku escinu nejsou jednotné a jeho klinický význam není jasný.
Extrakt z rostliny Ruscus aculeatus tvoří ne zcela přesně farmakologicky definovanou směs obsahující ruskogenin, saponiny a flavonoidy. Zjištěné efekty těchto složek opět spočívají v ovlivnění žilního tonu a v antiedematózním působení.
Syntetické látky
Antiedematózní efekt kalcium-dobesilátu spočívá ve snížení kapilární permeability, zlepšení lymfatické drenáže a snížení krevní viskozity.
Diuretika a farmaka zhoršující lymfatickou insuficienci
Diuretika jsou až na výjimky kontraindikována, protože z patofyziologického hlediska zhoršují reologické vlastnosti tělních tekutin. K redukci objemu lymfedémem postižené oblasti dochází jen za cenu dehydratace celého organizmu. Diuretika lze použít zcela výjimečně jako symptomatickou paliativní terapii u rychle narůstajícího maligního lymfedému.
V současné době se k léčbě hypertenze používají léky, které mohou zvyšovat lymfatické břemeno a v případě již přítomné lymfatické nedostatečnosti mohou vést k výraznějšímu městnání tekutiny v intersticiu. Typickými představiteli jsou ACE inhibitory, sartany a blokátory kalciového kanálu. Pokud není možné se takovým lékům vyhnout u hypertonika, který současně trpí lymfatickou nedostatečností, respektive lymfedémem, může být výhodné kombinovat tyto léky s diuretikem.
Vzhledem k tomu, že lymfatická nedostatečnost a lymfedém jsou provázeny chronickým zánětem, mohlo by se zdát, že léčba například nesteroidními antiflogistiky (NSA) by mohla být výhodná, a to i z hlediska jejich analgetického účinku. Mezi nežádoucí účinky dlouhodobě užívaných NSA patří zvýšení krevního tlaku, zhoršení městnavého srdečního selhání a retence natria a vody. Všechny tyto nežádoucí účinky mají přímý dopad na zvýšení lymfatického břemene, a tedy nárůst objemu intersticiální tekutiny ve tkáních. V případě již přítomné lymfatické insuficience dojde k retenci tekutiny a klinicky evidentnímu otoku.
Léčba komplikací lymfatické nedostatečnosti
Péče o kůži s cílem předcházet infekčním komplikacím je nedílnou součástí komplexní léčby lymfatické nedostatečnosti a lymfedému. Nejčastější komplikací je erysipel. Každá jeho recidiva zhoršuje jednak reziduální funkci selhávajícího lymfatického systému, jednak urychluje fibrotickou přestavbu epifasciálních tkání. Základním lékem jsou penicilinová antibiotika. V případě recidivujícího erysipelu je nezbytné aplikovat depotní formy dlouhodobě. Čistě lokální komplikací je interdigitální mykóza, která je mimo jiné vstupní branou pro původce erysipelu. Prevence i léčba mykózy spočívají v pravidelné hygieně kůže, udržování suchého prostředí a aplikaci krémů udržujících kyselé prostředí optimálně v kombinaci s lokálními antiseptiky a proteolytickými enzymy, které jednak zvyšují účinnost antiseptik, jednak rozkládají macerovaný materiál.
Závěr
Farmakoterapie lymfatické insuficience může významným způsobem ovlivnit toto chronické onemocnění a zpomalit nebo zastavit jeho přechod do stadia lymfedému. Základním předpokladem úspěšné léčby je diagnostika časného stadia pomocí lymfoscintigrafie. Ta by měla být provedena vždy jednak v rámci komplexní péče o pacienty s nádorovým onemocněním, jednak u pacientů, kteří prodělali první ataku erysipelu.
doc. MUDr. Martin Wald, Ph.D.
Chirurgická klinika 2. LF UK a FN Motol