Karcinom štítné žlázy je mezi lidskými malignitami vzácný (< 1 %), patří však k nejčastějším karcinomům žláz s vnitřní sekrecí (92 %), skrývající se přibližně v 5 % uzlů štítné žlázy. Tyreoidální uzly se v populaci vyskytují velmi často a podle věku pacientů je jejich celková prevalence kolem 20–50 %. Diferencovaný karcinom štítné žlázy má rychle stoupající incidenci, nejčastější histologickou formou je papilární karcinom (téměř 80 %). Léčba onemocnění vyžaduje multidisciplinární přístup, zahrnující endokrinologii, vnitřní lékařství, nukleární medicínu, onkologii, endokrinologickou chirurgii (všeobecnou nebo hlavy a krku).
V posledních desetiletích se klinická manifestace diferencovaného tyreoidálního karcinomu posunula z pokročilých případů vyžadujících intenzivní léčbu a sledování k případům zjištěným náhodně při ultrasonografickém (US) vyšetření krku, u kterých je potřebná méně agresivní léčba a sledování.
Diagnostické a léčebné nástroje se v posledních letech také zlepšily (senzitivní metody měření sérového tyreoglobulinu, US krku, rekombinantní lidský tyreotropin – rhTSH), což umožňuje provádět méně invazivní a pro pacienty lépe tolerované zákroky. Ze všech těchto úvah vyplývá potřeba aplikace efektivnějších, méně invazivních a lacinějších procedur, které jsou schopny zaručit tu nejlepší léčbu a nejlepší kvalitu života u choroby, která, ačkoli má sama o sobě nízkou mortalitu, vyžaduje celoživotní sledování.
Základní body diagnostiky a léčby:
- předoperační hodnocení uzlů štítné žlázy;
- chirurgická léčba;
- systém TNM (tumor-node-metastasis, nádor-uzliny-metastázy) a další prognostické systémy;
- pooperační podávání radioaktivního jódu 131I;[R1]
- dlouhodobé sledování: úloha diagnostické scintigrafie celého těla [R2] (WBS), úloha tyreoglobulinu (Tg), protilátek anti-Tg (AbTg) a US krku;
- protokoly pro časné a dlouhodobé sledování;
- léčba lokálních a regionálních recidiv a vzdálených metastáz.
Tit 2 Předoperační vyšetření
U téměř poloviny pacientů metastazuje papilární karcinom[R3] štítné žlázy do krčních lymfatických uzlin, frekvence metastáz roste s velikostí a extratyreoidální propagací primárního nádoru. Z tohoto důvodu musí operaci předcházet ultrasonografické posouzení regionálních spádových [R4] mízních uzlin. Případnou metastatickou infiltraci uzlin lze ověřit tenkojehlovou aspirační cytologií (FNAC) s měřením Tg ve výplachu jehly použité pro aspiraci.
Jiné zobrazovací techniky – výpočetní tomografie (CT), magnetická rezonance (MR) či pozitronová emisní tomografie (PET) – nepřinášejí v těchto případech více [R5] informací, mohou však být požadovány u pacientů s klinickými známkami místního šíření nebo při podezření na vzdálené metastázy. Byla-li použita rentgenová zobrazovací metoda s použitím jódové kontrastní látky, každou následnou scintigrafii nebo léčbu radiojódem [R6] je nutné odložit o 2–3 měsíce.
Tit 2 Chirurgická léčba
Operace rakoviny štítné žlázy by měli provádět zkušení chirurgové speciálně školení v technikách operací [R7] karcinomu štítné žlázy, kteří operují ročně mnoho pacientů s rakovinou štítné žlázy jak primárně, tak i případy reoperací. Standardním chirurgickým postupem je totální tyreoidektomie. Rozsah výkonu snižuje riziko lokální recidivy. Pokud je prováděn speciálně školeními odborníky, bývá spojen s téměř nulovou morbiditou, usnadňuje pooperační radioablaci a patřičné sledování. Solitární dobře diferencovaný karcinom štítné žlázy menší než 1 cm v průměru, bez známek uzlinových nebo vzdálených metastáz a bez anamnézy předchozí expozice ozáření může být operován méně radikálním zákrokem. V případech primárních nádorů o průměru 10–20 mm, které byly diagnostikovány při pooperačním definitivním histologickém vyšetření, by se měla indikace k dokončení tyreoidektomie probrat s pacientem na podkladě rizik a přínosů reoperace, včetně možného rizika operační morbidity.
Tit 2 Pooperační podávání radioaktivního jódu 131I
Radioablace štítné žlázy spočívá v pooperačním podávání radioaktivního jódu131I, který má destruovat všechny zbytky žlázy v lůžku po tyreoidektomii[R8] . Léčba pooperačního rezidua radioaktivním jódem[R9] snižuje míru recidiv, usnadňuje časnou detekci recidivy založenou na měření sérové hladiny tyreoglobulinu (Tg), případně na scintigrafii celého těla po podání 131I. Aplikace vysoké aktivity 131I nám umožní při scintigrafii celého těla provedené obvykle za 2–5 dní po podání 131I odhalit předtím nezjištěné nádory.
Pacienta by měl vyšetřit odborník na nukleární medicínu kvůli detailnímu posouzení indikací[R10] , vedlejších účinků, samotné procedury a radioprotekce během pobytu na lůžkovém oddělení nukleární medicíny i po propuštění.
[R11] Aby bylo dosaženo účinné radioablace štítné žlázy, je nezbytné dosáhnout patřičné stimulace TSH (minimálně nad 30 mIU/l). Můžeme toho dosáhnout dvěma způsoby přípravy pacienta před léčbou radioaktivním jódem:
- vysazením hormonů štítné žlázy s následným rozvojem hypotyreózy. Léčba L- tyroxinem (LT4) se vysazuje na 4 týdny;
- podávání rhTSH (Thyrogen), u kterého pacient pokračuje v léčbě L-tyroxinem až do dne přijetí na pracoviště nukleární medicíny. Po přípravě pomocí rhTSH byla prokázána úspěšná radioablace štítné žlázy radioaktivním jódem[R12] 131I po aplikaci 3 700 MBq u pacientů s nízkým rizikem. Při použití rhTSH pacient dostává jednu nitrosvalovou injekci 0,9 mg rhTSH po dvou po sobě jdoucích dnech a 24 hodin po druhé injekci je aplikován radiojód[R13] . Před podáním 131I je nutno vyloučit těhotenství. Na období 4 týdnů před aplikací 131I by měla být doporučena strava s nízkým obsahem jódu; je třeba vyloučit nadměrný přísun jódu. V případě kontaminace jódem (např. v rtg kontrastní látce) je nutné [R14] podání radiojódu odložit o 2–3 měsíce. Před propuštěním pacienta je třeba měřit jeho zevní vyzařování, kvůli splnění regulačních kritérií radiační ochrany. Nemocný může být propuštěn z oddělení při poklesu celotělové reziduální aktivity pod 250 MBq.
Možné nežádoucí účinky léčby radioaktivním jódem
Radiační tyreoiditida s otokem a dyskomfortem bývá častější u pacientů s velkými zbytky štítné žlázy a lze ji zmírnit aplikací kortikosteroidů na několik dní. Nevolnost a zvracení lze minimalizovat antiemetiky. Před sialoadenitidouchrání hojnost tekutin a citrónová šťáva podaná po 24 hodinách po aplikaci radiojódu. Radioablace sama o sobě jen vzácně vede ke xerostomii. Suchost očí bývá také málo častá. Radiační expozici močového měchýře (a gonád) lze omezit řádnou hydratací a expozici tlustého střeva podáváním projímadel.
Po léčbě 131I byla pozorována hypospermie, obvykle však jen na přechodnou dobu. Nemělo by dojít k oplodnění před uplynutím alespoň 4 měsíců po léčbě 131I, což je doba životního cyklu spermií. Pokud u žen dojde k oplodnění po alespoň 6 měsících po léčbě 131I, není zvýšeno riziko poruch v těhotenství, lehce však narůstá riziko potratu, pokud dojde k otěhotnění 6–12 měsíců po léčbě. Před podáním 131I by se mělo přestat s kojením. Po opakovaných kúrách s radiojódem byl hlášen časnější nástup menopauzy.
Tit 2 Hormonální léčba
Pokud byl pacient připravován vysazením hormonů, léčba LT4 se znovu nasazuje v supresní dávce druhý nebo třetí den po podání 131I. Úloha léčby supresí TSH po iniciální léčbě je dvojí: prvním cílem je úprava hypotyreózy pomocí takového dávkování, kterým se dosáhne normálních hladin hormonů štítné žlázy. Druhým cílem je potlačit růst reziduálních buněk karcinomu závislý na TSH pomocí snížení hladiny TSH na ≤ 0,1 mU/l. U pacientů, u kterých byla během následného sledování potvrzena [R15] kompletní remise, už není třeba trvat na supresi TSH a je možné převést léčbu ze supresní formy na substituční. Lékem volby je levotyroxin. Léčba supresí TSH (sérové TSH ≤ 0,1 mU/l) je nutná u pacientů se známkami přetrvávající nemoci (včetně detekovatelného sérového Tg bez jiných známek choroby). U vysoce rizikových pacientů, kteří po léčbě dosáhli zjevné remise, se supresní terapie doporučuje ještě po dobu 3–5 let. U pacientů s nízkým rizikem je po zhodnocení léčby riziko recidivy nízké (< 1 %) a dávku LT4 lze okamžitě snížit s cílem udržet hladinu sérového TSH ve spodní části normálního rozmezí (mezi 0,5 a 1,0 mU/l). Léčbu LT4 by měl řídit endokrinolog[R16] . LT4 by se měl podávat jednou denně, ráno, nalačno, 20–30 minut před jídlem.
Tit 2 Dlouhodobé doživotní sledování
Zahrnuje roční kontroly sérového TSH a Tg během léčby LT4 a fyzikální vyšetření, za podmínky, že není patrná žádná známka nemoci. Ultrazvukové vyšetření krku se provádí rutinně.
U pacientů s nízkým rizikem a bez známky choroby při posouzení za 12 měsíců se dávka LT4 snižuje, s cílem udržet hladinu TSH při dolní hranici normálního rozmezí. U pacientů vysoce rizikových[R17] může být bezpečnější udržovat sérové TSH na nízké úrovni po 3–5 let. I u těchto pacientů je riziko recidivy nízké, pokud není patrná žádná známka nemoci; mohou být pak překlasifikováni do skupiny s nízkým rizikem.
I u zhruba dvou třetin pacientů s recidivou na krku [R18] a u jedné třetiny pacientů se vzdálenými metastázami lze dosáhnout remise. Remise bývá častěji dosažitelná u pacientů s omezenou velikostí tumoru.
Tit 2 Další možnosti léčby
Zevní radioterapie krku se dnes již nepoužívá často. U mikroskopické reziduální choroby by měla být celková dávka na oblast krku a horního mediastina 50–60 Gy ve 25–30 sezeních. Zevní ozáření je indikováno coby[R19] iniciální léčba nebo léčba recidivy u neresekovatelných nádorů nebo lokálně invazivních ložisek, u kterých se předpokládá makro- nebo mikroskopická reziduální choroba, která nekoncentruje 131I. Radioterapie zevním svazkem může být také indikována u kostních nebo mozkových metastáz.
Radiojód-refrakterní karcinomy štítné žlázy
Radiojód-refrakterní karcinomyjsou poměrně vzácné s odhadovaným výskytem do čtyř případů na milion obyvatel a u 5 % pacientů s aktivní rakovinou.Tato skupina nemocných má horší prognózu a desetileté přežití této skupiny nemocných se pohybuje v rozmezí 40–42 %, medián přežívání je v rozmezí 2,5–3,5 roku.
Dediferenciace DTC je doprovázena ztrátou schopnosti natrium-jodidového symportéru (NIS) aktivně vychytávat jód z krve. Špatně diferencovaná nádorová ložiska se ztrátou schopnosti vychytávat radiojód vykazují paralelní vývoj pozitivity ve vychytávání 18F − fludeoxyglukózy (FDG) při PET/CT vyšetření, takže onemocnění pozitivní na FDG – PET/CT je s největší pravděpodobností radiojód-refrakterní. Radiojódová refrakterita je mnohem častější u starších pacientů, u pacientů s velkou nádorovou masou a u pacientů se špatně diferencovanými subtypy nádoru, jako jsou např. nádory z Hurthleových buněk.
V posledních letech se výrazně začaly uplatňovat poznatky o genové terapii v klinické praxi
a možnost ovlivnit nepříznivý průběh nemoci u radiojód-refrakterních pacientů využitím inhibitorů tyrozinkináz (TKI). Tato systémová cílená terapie se pro léčbu nádorů štítné žlázy osvědčuje, protože dává možnost selektivního zacílení terapeutických genů do nádorových buněk aplikací tkáňově specifických promotorů, čímž dochází ke snížení mimonádorové toxicity. Jde o skupinu léčiv, jež ovlivňují kinázovou aktivitu vazbou na ATP kapsu kinázy v soutěži s buněčným adenosintrifosfátem (ATP), a tím brání autofosforylaci receptoru, blokují kinázovou aktivitu a signální transdukci. V současné době mají onkologové v léčbě radiojód-refrakterních diferencovaných karcinomů štítné žlázy k dispozici sorafenib a lenvatinib, v případě vzácného medulárního karcinomu štítné žlázy vandetanib a kabozantinib.
Je nezbytné, aby po průkazu radiojódové refrakterity, kterou stanovuje specialista pro nukleární medicínu, byl pacient přímo odeslán bez zbytečné prodlevy do specializovaného centra, které zajistí další sledování a včasné zahájení systémové cílené léčby. V současné době ponechávat pacienta s radiojód-refrakterním karcinomem štítné žlázy pouze u terénního specialisty, bez další konzultace s příslušným specializovaným centrem, lze považovat za zcela nevhodný postup. Nemocnému jde o čas a vyčkávání až do objevení se symptomů mu výrazně snižuje dobu na přežití. V současné době máme v ČR několik center pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu štítné žlázy pomocí TKI, na která se lze obrátit k poskytnutí komplexní péče o tyto nemocné ( FN Plzeň, České Budějovice, FN Motol, FN Hradec Králové, MOÚ Brno, FN Olomouc).
Literatura u autora.
prof. MUDr. Petr Vlček, CSc., MHA
Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN Motol