Metastatické postižení kostí je velmi častým jevem u generalizovaného nádorového onemocnění. Komplikace s ním spojené mohou významně ovlivnit kvalitu života pacienta a limitovat úspěšnost onkologické terapie. Problematika managementu kostních metastáz je komplexní téma vyžadující interdisciplinární přístup. V následujícím textu shrneme základní informace vycházející především z doporučení české a evropské onkologické společnosti.
Skelet představuje třetí nejčastější lokaci metastatického šíření nádorů. Incidence se mezi jednotlivým diagnózami liší. Nejvíce se metastázy vyskytují u mnohočetného myelomu (95 %). U solidních tumorů jsou pak nejčastěji postiženi pacienti s karcinomem prostaty (85 %), pacientky s karcinomem prsu (70 %) a dále pak nemocní s karcinomem plic (40 %), ledviny (40 %) atd. Dostupná data ukazují interindividuální variabilitu i v rámci jednotlivých diagnóz. Například pacientky mladší 40 let s high grade karcinomem prsu větším než 5 cm mají mnohem vyšší frekvenci výskytu kostních metastáz. Také distribuce kostního postižení se může mezi jednotlivými nádory lišit. U zmiňovaného karcinomu je typicky frekventně postižena hrudní a bederní páteř, pánev, sternum a dále lopatka a stehenní kost. U karcinomu plic jsou opět nejčastěji postiženy obratle, dále žebra pánev a kalva. Zajímavé je, že méně než 1 % kostních metastáz se nachází distálně od lokte a kolene, nicméně v případě takového postižení se až u 44 % případů jedná o karcinom plic.
Remodelace kosti
Remodelace kosti je fyziologický proces, při kterém dochází k přirozené obnově kostní tkáně za pomoci koordinované činnosti osteoklastů a buněk osteoblastické řady. Děje jsou řízeny externě, tj. zde působí hormony kalcium-fosfátového metabolizmu (parathormon, kalcitriol), různé cytokiny (IL-1β, TNFα) a další působky (estrogeny…). Lokální řízení zabezpečuje souhra tří faktorů, které dohromady tvoří tzv. osteoimunomodulační komplex. Jedná se o receptor aktivátoru nukleárního faktoru kB (RANK) na osteoklastech a o ligand tohoto receptoru (RANKL), který je produkován osteoblasty. Třetím faktorem je osteoprotegerin (OPG), což je solubilní ,,neutralizující“ receptor pro RANKL a je produkován taktéž osteoblasty. Unikátní poměr těchto složek zajišťuje adekvátní aktivaci nukleárního faktoru kB (NFkB), který má obecně významnou roli v proliferaci a přežívání buněk, v tomto případě osteoklastů.
Patofyziologie
Schopnost metastazovat je složitý děj, jež nebyl doposud zcela objasněn. Obecně jsou popisovány fáze premetastatické přípravy cílového mikroprostředí, chemotaxe, buněčný homing a reciproká interakce nádorových buněk s mikroprostředím tkáně. Kostní tkáň je považována za velmi potentní půdu pro metastazování nádorů. Je bohatá na mineralizovanou kostní matrix, diverzní buněčnou populaci a široké spektrum cytokinů a růstových faktorů (TGFβ). Samotný proces metastazování zřejmě začíná určitou premetastatickou vzdálenou přípravou kostního mikroprostředí k usnadnění kolonizace.
Po diseminaci je velká část nádorových buněk zlikvidována ještě v krevním oběhu, nicméně menšina je ve finále chemotakticky navedena do cílové kostní tkáně. Takové buňky pak mají optimální podmínky pro setrvání v různě dlouhé dormantní fází do své aktivace. Aktivní nádorové buňky pak specificky stimulují mikroprostředí s převahou buď osteolytických nebo osteoblastických procesů.
Při tvorbě osteolytických metastáz nádorové buňky například karcinomu prsu či plic produkují faktory jako parathormone-related peptide (PTHrP) a IL-11, které indukují nadprodukci RANKL a zvýšení kostní destrukce, což zároveň vede k uvolňování dalších růstových faktorů a cytokinů, které recipročně podporují nádorový růst. Typicky buňky karcinomu prostaty naopak indukují spíše proliferaci a diferenciaci buněk osteoblastické řady, a ty jsou podkladem vzniku osteoblastických metastáz. Mediátory mohou být například endotelin-1 a receptor pro fibroblastový růstový faktor (FGFR). Až na výjimky (mnohočetný myelom a karcinom ledviny) však u solidních nádorů pozorujeme většinou obě složky.
Diagnostika – zobrazovací metody
V detekci kostních metastáz jsou doporučeny běžně dostupné zobrazovací metody – skiagrafie, výpočetní tomografie (CT) a scintigrafie skeletu.
Skiagrafie je velmi limitována rizikem překryvného efektu a nízké senzitivity zejména v kostní spongióze. Je určena spíše k detekci výraznějších strukturálních změn a není vhodná pro screening.
CT vyšetření eliminuje překryvný efekt, je vhodné k detekci strukturálních změna a zhodnocení stability zejména axiálního skeletu. Je méně citlivé v oblasti postižení kostní dřeně a není jednoznačně schopno rozlišit proces regenerace od progrese tumoru – ,,flare fenomén“. V detekci kostních metastáz se uvádí senzitivita 73 % a specificita 95 %.
Scintigrafie skeletu je obecně dostupná metoda screeningu kostních metastáz detekující fokusy zvýšeného kostního metabolizmu za pomoci značeného markeru kostní resorpce – často 99mTc značený bisfosfonát. Senzitivita
a specificita v literatuře variuje, nicméně obecně jsou uváděny hodnoty kolem 79 % a 82 %. Limitací scintigrafie je opět ,,flare fenomén“ a horší specificity v terénu degenerativních změn. S cílem zvýšit senzitivitu a specificitu v diagnostice nádorové nemoci jsou do praxe implementovány hybridní zobrazovací metody s různě omezenou dostupností.
Magnetická rezonance (MR) představuje velmi potentní detekční metodu bez ionizující zátěže s výsledky srovnatelnými s některými hybridními metodami. Jedná se však o metodu spíše komplementární a konfirmační. Celotělový screening kostních metastáz se cestou MR neprovádí.
Pozitronová emisní tomografie v kombinaci s CT (PET-CT) je komplexní zobrazovací vyšetření kombinující principy radiodiagnostické a nukleární medicíny. V závislosti na užitém radiotraceru a kontrastu je schopno komplexní diagnostiky nádorové nemoci až v rozsahu stagingu s vysokou senzitivitou a specificitou. Eliminuje ,,flare-fenomén“
a na jeho základě jsme schopni hodnotit efektivitu léčby podle specifických kritérií PERCIST. Užívanými radiotracery jsou F18-fluoro deoxyglukóza (FDG) a cholin. Pro kostní metastázy specifický radiotracer je pak F18-fluorid sodný. Dalšími hybridními metodami jsou například velmi omezeně dostupné PET-MR s ještě o něco vyšší senzitivitou
a specificitou.
Diagnostika – biopsie a biomarkery
Reflexivní provedení biopsie postižené kostní tkáně se standardně nerovádí. CT navigovaná biopsie je doporučena
u neznámého primární origa nebo při nejasném nálezu na zobrazovacích vyšetřeních. Mezi specifické biomarkery kostní resorpce patří aminoterminální propeptid prokolegenu typ I sledovaný v séru a v moči. Mezi méně specifické se řadí detekce hladiny vápníku nebo alkalické fosfatázy v séru. Uvedené biomarkery však nejsou běžně sledovány
a jejich hodnota má spíše prediktivní význam z pohledu dynamiky případných komplikací, nikoliv význam diagnostický.
Manifestace kostních metastáz
Kostní metastázy mohou být zpočátku asymptomatické, nicméně až 80 % pacientů si v průběhu nemoci stěžuje na perzistující, tupou a špatně lokalizovatelnou bolest – CIBP (cancer-induced bone pain) vyžadující adekvátní pozornost. Nezřídka se však pacienti k diagnóze kostní metastázy dostanou cestou traumatologické ambulance, kde jsou ošetřeni pro patologickou frakturu zejména proximálních částí stehenní či pažní kosti. Útlak míchy při destrukci obratlového těla vede k neurologickému deficitu různého rozsahu. Závažným projevem postižení skeletu je hyperkalcemie, která se manifestuje změnou nálad, polyurií, anorexií a zejména pak rizikové jsou poruchy srdečního rytmu a selhání ledvin. Specifické komplikace kostních metastáz jsou pro přehlednost shrnuty do skupiny kostních příhod tzv. skeletal related events (SREs):
- patologická fraktura,
- potřeba radioterapie na oblast kostního postižení,
- operační intervence,
- komprese míchy,
- hyperkalcemie.
Multidisciplinární tým
Multidisciplinární přístup je předpokladem adekvátní péče o pacienty s metastatickým postižením skeletu. Ve specializovaném kostním týmu by měl být optimálně zastoupen klinický a radiační onkolog, ortoped, radiolog, lékař nukleární medicíny a paliatr. Přístup k pacientovi je individuální a vyžaduje preventivní i terapeutické intervence s ohledem na charakter primárního tumoru a rozsah generalizace. Zásadní je také výkonnostní stav a komorbidity pacienta. Terapie zahrnuje jak specifickou onkologickou léčbu generalizované malignity, tak cílenou terapii kostních metastáz a jejich komplikací. Zde využíváme radioterapii, chirurgii či doplňkové cílené léčby pomocí bone modifying agents (BMAs).
Farmakoterapie kostní nádorové nemoci
K léčbě kostní nádorové nemoci jsou v současné době dostupné léky zasahující do metabolizmu kosti – bone modifying agents (BMAs). BMAs prokazatelně snižují incidenci SREs u pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastatickým postižením skeletu a prodlužují dobu bez výraznější bolestivosti.
Bisfosfonáty jsou vychytány v osteoklastech, působí cytotoxicky a inhibují jejich osteoresopční funkce nebo způsobí jejich apoptózu. Dělíme je do dvou skupin podle obsahu dusíku na aminobisfosfonáty (pamidronát, ibandronát, zoledronát) a non-aminobisfosfonáty (klodronát). Celá řada klinických studií podpořila pozitivní efekt kombinace bisfosfonátů a systémové onkologické léčby v redukci incidence SREs u karcinomu prsu. V případě kastračně rezistentního karcinomu prostaty je redukce SREs a kostní bolesti prokázán pouze u terapie zoledronátem. Léčba bisfosfonáty je účinná také u ostatních solidních tumorů metastazujících do kosti, jako je karcinom plic, ledviny aj.
Denosumab je humánní monoklonální protilátka blokující cíleně RANKL, čímž inhibuje maturaci a aktivaci osteoklastů a následně pak i kostní resopci. Na základě dostupných dat klinických studií je denosumab superiorní v redukci rizika vzniku SREs oproti zoledronátu v léčbě karcinomu prsu, prostaty i jiných solidních nádorů.
Aplikace BMAs se liší podle preparátu. Zoledronát aplikujeme krátkou intravenózní infuzí v dávce s ohledem na clearance kreatininu à 4 týdny, v některých případech à 12 týdnů. Ibandronát a klodronát jsou dostupné také v tabletové formě. Obecně však preferujeme intravenózní aplikaci. Denosumab je pak s výhodou aplikován injekčně, subkutánně à 4 týdny.
Spektrum nežádoucích účinkůse liší v závislosti na užitém preparátu. Renální toxicita je typická pro intravenózní formy bisfosfonátů, kdy dávku a interval podání upravujeme podle aktuálních renálních funkcí. U perorálních forem bisfosfonátů či denosumabu renální toxicita popsána nebyla. U parenterálně podávaných aminobisfosfonátů se můžeme až ve 20–30 % setkat s ,,reakcí akutní fáze“, která se manifestuje jako subfebrilie/febrilie, leukocytóza, svalová a kostní bolest, pocit únavy a vyčerpání. U denosumabu se tato reakce vyskytla méně (8,7 %). Perorální bisfosfonáty jsou spojeny s rizikem podráždění zažívacího traktu až vznikem ulcerací. Nemocní mohou udávat břišní dyskomfort, flatulenci a průjem. Bisfosfonáty se proto užívají nalačno, nejlépe vsedě a po užití se pacient řádně napije vody, minimálně 30–60 minut ještě lační. Osteonekróza čelisti je nepříjemnou nežádoucí událostí spojenou s celou skupinou BMAs. Incidence variuje v rozmezí 1–10 %. Před zahájením terapie s BMAs by měla proběhnout důkladná stomatologická sanace chrupu a v průběhu léčby by měly být chrup a dutina ústní pravidelně kontrolovány. Vzhledem k inhibici kostní redukce je hypokalcemie častým nežádoucím účinkem léčby BMAs. Pravidelná kontrola hladin vápníku a eventuálně vitaminu D je vhodná zejména v začátcích terapie. Současně je také doporučena s BMAs souběžná substituce vitaminu D a vápníku. Vhodné jsou kombinované perorální preparáty. Méně často pak můžeme pozorovat atypické femorální fraktury.
Zahájení terapie s BMAs je doporučeno co nejdříve po diagnóze kostního postižení na skiagramu či CT.
Optimální délka terapie není stanovena. K případům je potřeba přistupovat individuálně. V případě nutnosti přerušení terapie denosumabem je doporučena překryvná aplikace zoledronátu jako prevence rebound fenoménu.
U pacientů směřujících k hospicové péči je nutno srovnat benefity a rizika spojené s terapií BMAs a také stanovit jasné cíle symptomatické léčby.
Paliativní radioterapie
Je efektivní metodou léčby bolesti v terénu kostních metastáz. Úlevu od bolesti udává 70–80 % pacientů a u třetiny případů bolest vymizí zcela. Až u 40 % případů efekt nastupuje do 10 dnů od radioterapie. Upřednostňovány jsou jednorázové intervence u nekomplikovaných kostních metastáz, eventuálně s možností reradioterapie. U pacientů v dobrém výkonnostním stavu po ortopedickém zákroku je pooperační terén doporučeno stabilizačně ozářit. V určitých případech se radioterapie uplatňuje také při ortopedicky neřešitelných míšních kompresích.
Ortopedická intervence
Cílem je úleva bolesti se zachováním funkce a mobility, prevence hrozících zlomenin či míšních kompresí a stabilizace patologických zlomenin. Patologická zlomenina a těžká bolest jsou jasnou indikací k ortopedické intervenci. Provádí se různě komplikované osteosyntézy a rekonstrukce podle typu a pokročilosti kostního postižení. Profylaktické stabilizace u hrozících zlomenin jsou obecně doporučeny u lézí větších jak 30 mm, v terénu destrukce více jak 50 % kortexu dlouhých kostí. Ke zhodnocení rizika patologické fraktury dlouhých kostí je možno využít Mirelova skóre – při skóre ≤ 7 je indikována radioterapie, hodnota ≥ 8 je indikací k ortopedické intervenci. Hrozící spinální nestabilitu lze evaluovat podle Spinal Instability in Neoplastic Disease (SINS) kritérií založených na lokaci metastázy, bolestivosti, stability páteře, rozsahu kolapsu obratlového těla a případně zasažení posterolaterálních výběžků. Indikace radikální resekce solitárních metastáz je vždy posuzována individuálně s ohledem na prognózu nádoru a stavu pacienta.
Léčba radionuklidy
V případě mnohočetného kostního postižení je možno využít efektu systémové aplikace radionuklidů, jako je samarium153 nebo stroncium89. Specificky u kastračně rezistentního karcinomu prostaty byl prokázán příznivý efekt léčby radiem223. Indikace je však limitována zejména hematologickou toxicitou a efekt terapie má relativně pomalý nástup.
Terapie kostní nádorové bolesti
Bolest spojená s nádorovým postižením skeletu (CIBP) významně zhoršuje kvalitu života a celkově negativně působí na psychiku pacienta a jeho okolí. Standardní léčebná strategie podle doporučení WHO nemusí být vždy adekvátně účinná, a proto je k CIBP potřeba přistupovat multidisciplinárně. Etiopatogeneze CIBP je komplexní a spolupodílí se na ní zánětlivé prostředí, neuropatická komponenta a také řada specifických biologicky aktivních mediátorů. V případě středně závažné až těžké CIBP jsou pacientům podle WHO škály podávána perorální či transdermální analgetika. V případě dlouhodobého užívání opioidů je však velké riziko postupné rezistence a nutnosti navyšování dávky. Kromě perzistující bolesti pacienti zažívají také ataky rychle nastoupivší průlomové bolesti, při které běžná analgetika nemají adekvátně rychlý efekt. V tomto případě jsou doporučena analgetika s rychlým nástupem účinku, většinou do 15 minut. Užíváme zejména silné opioidy v perorální, nazální či sublinguální formě. Neuropatickou složku bolesti můžeme ovlivnit podáním pregabalinu nebo gabapentinu. Radioterapie bolestivé kostní metastázy je účinnou analgetickou intervencí s nástupem účinku do 10 dnů až u 40 % pacientů. Další podpůrná analgetická terapie zahrnuje mimo jiné také adekvátní edukaci, rehabilitaci a psychologickou podporu pacienta.
Závěr
Metastázy ve skeletu vyžadují citlivý multidisciplinární přístup, který vede k adekvátní terapii a také prevenci morbiditu i mortalitu zhoršujících kostních příhod.
Práce byla podpořena výzkumným projektem Univerzity Karlovy PROGRES Q28 – Onkologie.
MUDr. Daniel Krejčí
doc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Klinika pneumologie 3. LF UK a FNB