Mezioborový pohled na management pacienta s aterosklerotickým onemocněním byl tématem 3. části letošního cyklu virtuálních seminářů Cardio Academy, pořádané II. interní klinikou 1. LF UK a VFN v Praze. Přednášející tentokrát seznámili účastníky s novinkami ze sjezdu ACC 2023, představili management pacienta po AKS z pohledu intervenční kardiologie a připomenuli specifika a význam terapie u pacientů s familiární hypercholesterolemií. Vzdělávací cyklus podporuje společnost Sanofi, odborným garantem webinářů je prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
Co přinesl sjezd ACC do klinické praxe
S novinkami, které zazněly na letošním sjezdu American College of Cardiology (ACC), seznámil v úvodu předsedající oborného bloku prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA, z 1. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. Zaměřil se na několik hlavních bodů.
- Jak „vyzrát“ na instabilní aterogenní plát
Společným principem je zde zasáhnout co nejintenzivněji, co nejrychleji a za využití farmakologických i nefarmakologických opatření. K dispozici je v současnosti škála hypolipidemické terapie, přičemž jako nejefektivnější se jeví kombinovaná terapie pomocí intenzivní statinové léčby s ezetimibem a ideálně také inhibitory PCSK9 (PCSK9i), která dokáže redukovat cílové hodnoty až o 85 % výchozí hodnoty. K personalizované terapii přispívá mimo jiné možnost volit mezi stávajícími dvěma zástupci ze skupiny PCSK9i, do praxe vstupují rovněž léky, jako je kyselina bempedoová či inklisiran.
- Časový interval zahájení intenzivní hypolipidemické terapie je velmi důležitý pro zlepšení kardiovaskulární prognózy pacientů
Již předchozí studie prokázaly efekt intenzivní statinové terapie v časné sekundární prevenci po akutním koronárním syndromu (AKS). V letošním roce pak byly publikovány výsledky subanalýzy studie ODYSSEY OUTCOME, v níž se ukázalo, že krátké intenzivní snížení LDL-C pod 15 mg/dl, dosažené na kombinaci statinu s alirocumabem a následované statinovou monoterapií, je spojeno s výrazně nižším rizikem velkých kardiovaskulárních (KV) příhod. Tato redukce KV rizika trvala po celou dobu sledování. Uvedené závěry by podle prof. Táborského měly být potvrzeny ve velké prospektivní randomizované studii.
Další závěry se týkaly vztahu pohlaví a lipoproteinu (a), který má prokazatelně aterogenní, prozánětlivé, protrombotické a oxidační vlastnosti a je významně spojován s incidencí a rekurencí koronárních příhod. Z post hoc analýzy studie ODYSSEY OUTCOME vyplynulo, že rozdíl mezi KV příhodami u žen a mužů je tím větší, čím vyšší je vstupní hodnota Lp(a). Dále se potvrdilo, že Lp(a) je obecně vyšší u žen než u mužů, přičemž u žen bývá také více komorbidit. Léčebný efekt alirocumabu na KV příhody byl závislý na hladině Lp(a) u žen, nikoli u mužů.
- Realita klinické praxe v ČR
Práce nedávno publikovaná v Plos One se věnuje vztahu preskripce moderních hypolipidemik v České republice a dosahování cílových hodnot lipidů. Šetření se zaměřilo rovněž na postoj lékařů k preskripci moderních hypolipidemik, zejména PCSK9i. Z průzkumu vyplynulo, že 89 % lékařů by upřednostňovalo léčit své pacienty ve své ordinaci před odesíláním do centra, protože pacienta znají nejlépe a je zde nastolena důvěra. Zároveň si 60 % oslovených odborníků uvědomuje, že centra mohou nabídnout lepší péči než oni sami (obrázek 1). Prof. Táborský konstatoval, že věří, že situace kolem preskripce PCSK9i se v brzké době vyřeší tak, aby z ní pacienti co nejvíce profitovali. Současně poukázal na nově vzniklou komunikační platformu ACS LIPID CZ, která je k dispozici na LinkedIn.
Pacient po AKS pohledem intervenčního kardiologa
Mortalita v letech následujících po prodělaném infarktu myokardu je přes špičkovou akutní péči v ČR stále vysoká, jak připomenul v dalším příspěvku MUDr. Oto Hlinomaz, CSc., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FNUSA Brno. Velké rezervy jsou mimo jiné v léčbě pacientů s kardiogenním šokem – mortalita těchto pacientů se pohybuje kolem 50 %.
Současnou kardiologii v tomto ohledu ovlivnila evropská multicentrická studie CULPRIT SHOCK, která konstatovala, že u pacientů s vícečetným postižením koronárních tepen je nejlépe akutně ošetřit pouze infarktovou lézi a zbylé tepenné léze řešit až s odstupem.
Možnosti predikce infarktu na podkladě aterosklerotického plátu posuzovala nedávná studie PRE FFIR. Ve studii bylo zjištěno, že některé pláty vychytávají ve zvýšené míře fluorid-18, přičemž pacienti s více metabolicky aktivními pláty jsou ve vyšším riziku infarktu myokardu (IM). Jak ale uvedl MUDr. Hlinomaz, opověď na otázku, který z postižených plátů může způsobit IM a vyžadoval by eventuální preventivní intervenci, zatím nemáme.
Studie COMPLETE z roku 2019 naopak řešila problematiku pacientů, kteří nejsou v kardiogenním šoku. Závěry této studie uvádějí, že v období 1 měsíce po AKS je vhodné ošetřit významné (≥ 80 %) non-culprit stenózy, což vede ke snížení rizika dalšího IM. Ve studii nicméně nedošlo k redukci celkové a KV mortality.
Hemodynamickou významnost koronárních tepen hodnotila francouzská studie FLOWER MI, která dospěla k závěru, že měření frakční průtokové rezervy (FFR) po IM nemá pro prognózu zásadní význam a není lepší než angiografické vyšetření.
Význam vakcinace proti chřipce aplikované po IM hodnotila studie IAMI. Ukázala, že vakcinovaní pacienti měli nižší celkovou mortalitu a incidenci stent trombózy oproti placebové skupině.
Infekční etiologii aterosklerózy posuzovala studie COLCOT, v níž pacienti po IM dostávali kolchicin. U těchto pacientů byl lepší kombinovaný endpoint. V budoucnu by se tak podle MUDr. Hlinomaze mohly v prevenci pacientů po IM uplatnit různé protizánětlivé léky.
Efekt antiagregační léčby hodnotila studie STOPDAPT-2ACS. Z ní vyplynulo, že léčba klopidogrelem podávaným v monoterapii po měsíční kombinované léčbě kyselinou acetylsalicylovou + klopidogrelem po AKS není non-inferiorní oproti pokračující kombinované léčbě.
Účinek ticagrelolu oproti klopidogrelu u pacientů po AKS pak hodnotila studie TALOS-AMI. V této studii se ukázalo, že kombinace klopidogrel + kyselina acetylsalicylová je superiorní oproti kombinaci ticagrelol + kyselina acetylsalicylová. Výsledky tím naznačují, že u některých pacientů může být preferován deeskalační léčebný postup.
Pozitivní vývoj byl zaznamenán také v oblasti managementu krvácivých příhod po ticagrelolu. Krvácení lze řešit pomocí monoklonální protilátky bentracimab, jak potvrdily výsledky studie REVERSE-IT.
Volbu protidestičkové terapie podle míry rizika krvácení/ischemie shrnuje obrázek 2.
Léčba dyslipidemie je nedílnou součástí sekundární KV prevence. Vedle osvědčených hypolipidemik (statiny, ezetimib) jsou v současnosti k dispozici malé molekuly (kyselina bempedoová), PCSK9i (evolocumab, alirocumab, siRNA (inklisiran), ve vývoji a testování jsou i další léky s novým mechanizmem účinku.
Rozvíjejí se také metody na detekci arytmií. Studie SMART-MI-DZHK9 potvrdila, že implantace srdečního monitoru Reveal LINQ vede k odhalení život ohrožujících arytmií.
Z nových antiagregačních léků lze zmínit zalunfiban, jehož využití v přednemocniční péči hodnotí aktuálně probíhající studie CELEBRATE. Efekt selatogrelu (inhibitoru P2Y12), aplikovaného pacientem pomocí pera při objevení se symptomů připomínajících IM, sleduje studie SOS-AMI.
Předpokládá se, že u pacientů po IM by se mohly v brzké budoucnosti uplatnit také inhibitory SGLT2 (glifloziny).
Jak v závěru shrnul MUDr. Hlinomaz, v léčbě AIM jsme na špičce, existuje zde však stále prostor pro zlepšení. Mnohé pacienty s NSTEMI se nedaří katetrizovat do 24 hodin, u pacientů se STEMI pak přetrvávají dlouhé časové intervaly od vzniku obtíží do intervence. U pacientů s vícečetným postižením koronárních tepen je třeba provádět odložené angioplastiky. V léčbě po AKS nutno zvažovat poměr ischemického a krvácivého rizika a podle toho individualizovat protidestičkovou léčbu. V budoucnu bude možná součástí doporučení po AKS vakcinace proti chřipce a podávání protizánětlivé léčby. V sekundární prevenci je třeba usilovat pomocí kombinace hypolipidemické léčby o cílové hodnoty LDL-C pod 1,4 mmol/l. V neposlední řadě je třeba pacienty edukovat o zdravém životním stylu.
Úskalí a výzvy familiární hypercholesterolemie
Že je třeba myslet i na familiární hypercholesterolemii (FH), připomenul v posledním příspěvku MUDr. Ondřej Kyselák, Ph.D., z oddělení klinické biochemie FNUSA v Brně. Na základě odhadované prevalence FH v populaci může být v ČR odhadem asi 40 tisíc pacientů s heterozygotní a 30–60 tisíc pacientů s klinicky závažnější homozygotní formou FH. Ne všichni tito pacienti jsou však diagnostikováni. FH je monogenně dědičné onemocnění, které je nejčastěji způsobeno mutací v genu pro LDL receptor (LDLR) nebo v genu pro apolipoprotein B (apoB). Mutace v těchto genech vede ke snížené clearance LDL částic z krevního oběhu a k závažnému zvýšení LDL cholesterolu (LDL-C). Vysoká koncentrace LDL-C vede k urychlení procesu aterosklerózy a tzv. kumulativní dávky cholesterolu je u pacientů s FH dosaženo daleko dříve než u běžné populace. FH se tedy může manifestovat výskytem (někdy i fatálních) KV příhod (nejčastěji AIM), a to již v časném věku. Pacienti s FH mají vysoké až velmi vysoké KV riziko. Onemocnění může probíhat dlouhou dobu asymptomaticky, závažná hypercholesterolemie je většinou náhodně zjištěna při běžném biochemickém vyšetření krve.
Pro FH bývá typické zvýšení celkového cholesterolu (TC) a LDL-C při normální nebo mírně zvýšené hladině triglyceridů (TG). Jak ale zdůraznil MUDr. Kyselák, u lehčí FH se laboratorní nález může překrývat s těžší polygenní dyslipidemií, což vede k obtížnému odlišení těchto dvou typů dyslipidemie. Proto jsou k dispozici skórovací systémy, jako např. Dutch Lipid Clinic Network diagnostická kritéria (DLCN). V anamnéze je třeba pátrat po výskytu předčasné aterosklerózy v rodině, laboratorní vyšetření je vhodné doplnit analýzou DNA, eventuálně dalšími vyšetřeními, jako je UZ krkavic, ergometrie, kalciové skóre, SKG, IVUS či OCT. Pacienty je třeba v populaci aktivně vyhledávat a léčbu zahájit co nejdříve.
Zlatým standardem terapie hypercholesterolemie jsou statiny, z dalších hypolipidemik je možno použít ezetimib, eventuálně pryskyřice (ty lze jako jediné bezpečně podávat v těhotenství), dále PCSK9i (alirocumab, evolucumab) a si-RNA (inklisiran). Využít lze rovněž LDL aferézu. Jedná se však o invazivní metodu, kterou pacienti zpravidla nepreferují.
- Kazuistika: FH u problematické pacientky
Úskalí spojená s léčbou FH u nedostatečně adherentních pacientů demonstroval přednášející prostřednictvím interaktivní kazuistiky.
Pacientka, nar. 1980, byla vyšetřena v září 2007 pro dyslipidemii, jinak zdráva. Je nekuřačka, alkohol nepije.
V RA hypercholesterolemie u matky (IM v 55 letech), otec IM v 54 letech + CMP, bratr 28 let – hypercholesterolemie.
Vstupní vyšetření: cholesterol 8,2 mmol/l, LDL-C 6,4 mmol/l, non-HDL 6,9 mmol/l, Apo B 1,4, TG 0,9 mmol/l, ostatní parametry v normě. Přednášející upozornil na nezbytnost vyšetřit TSH u každého pacienta s dyslipidemií pro vyloučení sekundární dyslipidemie při hypofunkci štítné žlázy.
Vzhledem k tomu, že se jednalo o pacientku ve fertilním věku, která neužívala hormonální antikoncepci (HAK), otevřel MUDr. Kyselák diskuzi, zda je vhodné zahájit léčbu statiny, jejichž podávání v těhotenství je kontraindikováno. Jak posléze uvedl, teratogenita statinů nebyla [OK1] prokázána a aktuální postoj k terapii statiny v těhotenství se se postupně mění. V uvedeném případě byla nicméně prozatímně doporučena nefarmakologická opatření s kontrolou za 3 měsíce. Při této kontrole byly laboratorní parametry prakticky nezměněny, přetrvávaly vysoké hladiny lipidů. Byl proveden odběr na DNA analýzu genů pro Apo B a LDLR. Pacientce doporučeno pokračovat v dietních opatřeních a doporučena kontrola za 6 měsíců.
Pacientka ale na kontrolu přišla až po 6 letech (v květnu 2014). Během kontroly bylo zjištěno, že v červnu 2012 (ve věku 32 let) prodělala STEMI pro akutní uzávěr RIA, byla provedena dPCI. Dále byla zjištěna trombofilie. Pacientka ale ošetřujícího lékaře neinformovala ani o prodělaném IM, ani se nezajímala o výsledky genetického vyšetření na FH. Genetická analýza prokázala heterozygotní mutaci v genu pro LDL receptor a potvrdila tak FH.
Vzhledem k tomu, že po prodělaném IM je u pacientů indikována intenzivní statinová léčba, pacientka byla propuštěna z hospitalizace (v květnu 2014) s medikací: Rosucard 40 mg denně, Concor Cor, Tritace, Aspirin Protect. HAK neužívala vzhledem k prokázané trombofilii.
Při kontrole v červnu 2014 zjištěny hodnoty: cholesterol 4,6 mmol/l, LDL-C 2,9 mmol/l, non-HDL 3,3 mmol/l, Apo B 0,9, TG 0,8 mmol/l, TSH 5,2 mU/l. Z důvodu hraničního TSH pacientce nasazen levothyroxin.
Pro špatnou toleranci rosuvastatinu a možnost eventuálního otěhotnění byl statin ošetřující lékařkou vysazen s kontrolou za 3 měsíce. Pacientka tou dobou plánovala těhotenství a statiny tedy byly kontraindikovány, stejně tak ezetimib a fibráty.
Pacientka přišla na kontrolu za 6 let (v listopadu 2020) se zavedenou medikací rosuvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg denně. Hodnota LDL-C na této kombinační terapii byla 1,52 mmol/l a blížila se cílové hodnotě (< 1,4 mmol/l).
V červenci 2021 byla pacientka převedena na fixní kombinaci rosuvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg denně. Na této léčbě udávala bolesti kostí a ledvin, hypolipidemika si sama vysadila a posléze opět nasadila. Krátce poté hypolipidemika vysadila při zjištění těhotenství. Odmítala jakoukoli léčbu, včetně nabízené pryskyřice a LDL aferézy.
Před porodem bylo provedeno kardiologické vyšetření a zátěžový adenosinový MR test, který neprokázal poruchy perfuze ani ischemické či ložiskové změny. Ve 35. týdnu těhotenství (v únoru 2022) v lipidogramu: cholesterol 12,2 mmol/l, LDL-C 9,7 mmol/l, non-HDL 10,9 mmol/l, Apo B 3,1. Jak připomenul MUDr. Kyselák, hladina cholesterolu se v těhotenství fyziologicky zvyšuje a u pacientek s FH je toto zvýšení o to závažnější.
Porod proběhl v březnu 2022 bez komplikací, narodila se zdravá dcera. Pacientce doporučeno nasadit znovu fixní kombinaci rosuvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg po skončení kojení a po 3 měsících kontrola. Na další kontrolu se pacientka opět nedostavila.
Dynamiku lipidogramu u pacientky ukazuje obrázek 3.
Jak shrnul přednášející této kazuistiky, u pacientek s FH ve fertilním věku je z důvodu kontraindikace statinů důležité důkladné plánovaní rodiny se zajištěním hormonální nebo bariérové antikoncepce během statinové léčby. Neméně významná je dobrá spolupráce s lékařem a adherence k doporučené terapii, což v případě této pacientky bylo problematické. Pacientka byla přes vysoké KV riziko non-adherentní, konfliktní, navíc u ní z důvodu trombofilie byla kontraindikována HAK. Špatná compliance přitom snižuje možnosti účinné hypolipidemické léčby a zvyšuje riziko dalších KV příhod. Současný pohled na statinovou terapii v těhotenství se postupně mění. Teratogenita statinů nebyla prokázána, výhledově tedy statiny v těhotenství pravděpodobně kontraindikovány nebudou.
MUDr. Andrea Skálová