Nutraceutika jsou potraviny nebo jejich produkty, vykazující zdraví prospěšné vlastnosti. Bylo prokázáno, že pacienti s těžkou nebo středně těžkou Alzeimerovou demencí (AD) mají deficit karotenoidů, jako např. lutein a betakaroten, ve srovnání s pacienty s mírnou formou AD.
Cílem této práce je upozornit na snížení rizika kognitivního poklesu u AD, na souvislost mezi stravovacími návyky a individuálním životním stylem a neurodegenerací, upozornit na roli nutraceutik na bázi potravin nebo tradiční nutraceutika, netradiční nebo fortifikovaná, rekombinantní nutraceutika, jako profylaktické léčby AD ještě v době, kdy jsou zachovány kognitivní funkce a dobrá kvalita života, stejně tak jako jsme prokázali roli správné výživy a včasné realimentace u AD v předchozích studiích. Použití nutraceutik se tedy jeví jako jedna z možností ovlivnění kognitivních funkcí.
Funkční potraviny
Celosvětově rychle rostoucí počet lidí trpících demencí s sebou nese významný sociální a ekonomický dopad a vede k cílení na snížení modifikovatelných rizikových faktorů demence. Měnící se životní styl a zvyšující se věk mají také vliv na snížení hladiny antioxidantů v lidském těle, čímž dochází i k vyšší prevalenci chronických onemocnění.
Dieta s nedostatkem živin může vést k poruchám centrálního nebo periferního nervového systému.
Nutraceutika jsou zastoupena hlavně vitamíny, minerály a aminokyselinami a více než tisícem dalších probiotických sloučenin. Jedná se o od výživových doplňků až po geneticky navržené potraviny, bylinné produkty, nápoje, polévky, zeleninu, ovoce a zpracované potraviny, jako jsou obiloviny apod. V posledních desetiletích byly zahájeny studie funkčních potravin s cílem získat ty, které mají méně vedlejších účinků a zvýšenou terapeutickou aktivitu, získat základní bioaktivní sloučeniny nebo fytochemikálie z terapeuticky aktivních potravinářských produktů. To vedlo k pojmu funkční potraviny – „pharmafoods“, „medifoods“, „vitafoods“ nebo „medicinals food“.
Stručná charakteristika Alzheimerovy demence
AD, známá také jako stařecká demence Alzheimerova typu (SDAT) nebo primární degenerativní demence Alzheimerova typu (PDDAT), je nejběžnější formou ztráty paměti.
Patofyziologickým znakem je hyperfosforylace tau proteinu, který následně ztrácí své stabilizační funkce pro mikrotubuly. Druhým charakteristickým znakem je formování nedegradovatelných amyloidních plaků v mozkové tkáni, které mají přímý neurotoxický efekt a navíc působí imunogenně, čímž prohlubují oxidační stres a poškození mozkové tkáně volnými radikály. Amyloidní plaky vznikají v důsledku změny konformace amyloidního proteinu a mohou být silně potencovány oxidačním stresem a radikálovým poškozením molekul. Onemocnění se manifestuje postupnou ztrátou kognitivních funkcí a negativní změnou osobnosti postiženého.
Pro časnou fázi AD je typická neurodegenerace v oblasti hipokampu a mediotemporálních struktur s charakteristicky narušenou funkcí epizodické paměti. Liší se věk nástupu prvních klinických obtíží a rychlost progrese nemoci. Nedávné studie poukazují na důležitost různých faktorů ovlivňujících nástup a progresi AD, včetně socioekonomického statusu nebo životního stylu jedince. Přesto se ale zdá, že nejzásadnějšími z nich jsou genetické predispozice, pro které je charakteristická degenerace neuronů v důsledku patologického extracelulárního hromadění beta amyloidu a intracelulární akumulace tau proteinu v oblasti hipokampu a mediotemporálních struktur s typicky narušenou epizodickou pamětí.
K patofyziologickým změnám dochází již přibližně 20–30 let před prvními klinickými
projevy. Na tuto preklinickou fázi nemoci navazuje časná klinická nebo také prodromální fáze, za kterou je považován syndrom tzv. mírné kognitivní poruchy (mild cognitive impairment – MCI). Zde je již objektivně narušena kognice, ale jedinec je ještě zcela soběstačný. MCI je považována za mezistupeň mezi zdravým stárnutím a syndromem demence. Ne vždy ale tomu tak je. Udává se, že 20–40 % pacientů s MCI konvertuje zpět do normy, to ukazují převážně populační studie. Studie, vycházející z klinické populace, udávají nižší konverzi (5–16 %). Stadiu MCI často předchází stadium tzv. subjektivního kognitivního poklesu (subjective cognitive decline – SCD), což je období, kdy pacient vyhledá lékaře kvůli subjektivním stížnostem na kognici. Objektivně ve standardizovaných neuropsychologických testech jsou jeho výkony ještě v normě, a nesplňuje tedy kritéria MCI. Přesto jsou tito pacienti ve zvýšeném riziku rozvoje AD. AD je nejčastější kognitivní porucha u starších osob. Její hlavní klinické projevy jsou kognitivní pokles (C), behaviorální a psychologické příznaky (B) a pokles aktivit každodenního života (A), také známé jako symptomy ABC.
Snížení rizika kognitivního poklesu a demence
Asi 3,1 % populace na západě ve věku 70–79 let je náchylných k neurodegenerativním chorobám, zatímco výskyt onemocnění u jedinců podobných věkových skupin v Indii je 0,7 %. Rozdíl je hlavně důsledkem různého životního stylu a stravovacích návyků, které souvisí s neurodegenerací.
Je prokázáno, že konzumace potravin, které jsou bohaté na polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), působí neuroprotektivně, zatímco potraviny bohaté na trans tuky (trans izomery mastných kyselin) mohou neurodegeneraci zhoršit. Neurodegenerativní poruchy se vyvíjejí hlavně patologickým složením bílkovin – hromaděním extracelularního beta amyloidu a intracelulární akumulací tau proteinu v oblasti hipokampu a mediotemporálních struktur. Abnormální nesprávné složení bílkoviny tau a betaamyloidu vede k progresi AD.
Nutraceutika mohou působit jako doplňková terapie vzhledem k modifikaci buněčné a molekulární kaskády a mohou vést k prevenci neurodegenerace zacílením proteinů, které jsou chybně složeny prakticky na všech úrovních.
Pacienti s AD mají významnější progresi poklesu kognitivních funkcí v důsledku nedostatku bílkovin, sacharidů, omega 3 a 6 mastných kyselin a nedostatku vitamínů. Studie provedená u institucionalizovaných pacientů s AD zjistila, že čtvrtina z nich měla nedostatek vitamínů a flavonoidů, pozoruhodné bylo vysoké procento pacientů s plazmatickým deficitem železa a zinku. Další studie naznačuje, že hyperaktivace neuronů závislá na beta amyloidu je zahájena potlačením zpětného vychytávání glutamátu před tvorbou plaku. Hyperfosforylovaný tau je indukován různými patologickými faktory a následně vede k abnormální akumulaci beta amyloidu extracelulárně. Některé intervenční studie naznačují potenciál pro nefarmakologické intervence v prevenci onemocnění u rizikových jedinců. Výsledky epidemiologických studií naznačují, že lidé, kteří se stravují středozemní dietou, mají menší riziko vzniku MCI a demence a také nižší riziko konverze MCI do AD.
Použití nutraceutik jako antioxidantů pro zpomalení průběhu AD
Bylo prokázáno, že rychlost biologického stárnutí závisí na množství ukládaných oxidovaných biomolekul ve většině tkání. Mozková tkáň je oproti ostatním tkáním v těle více náchylná k oxidačnímu poškození. Oxidační stres tak může vážně poškodit všechny typy makromolekul v organizmu, a narušit tak rovnováhu fyziologického fungování buněk.
Tok krve v mozku je také modulován zvýšenou aktivitou antioxidačních proteinů a enzymů, které způsobují synaptickou plasticitu a opravují funkce neuronů inhibicí procesu neuropatologie v mozku, která většinou souvisí s AD. Patologické procesy v mozku u AD jsou provázeny oxidačním stresem v důsledku snížené antioxidační aktivity katalázy, glutathionperoxidázy (GPx) a dalších enzymů, zachycujících volné radikály, což dokazuje kumulace nejrůznějších produktů radikálového poškození makromolekul. Generování volných radikálů v mozku vede k inhibici amyloidových proteinů a jejich agregace a také vede k destabilizaci vláken. Následná ztráta funkcí mozkových buněk vede k neurodegeneraci. Antioxidační terapie je proto jednou ze slibných terapeutických strategií pro AD. Zatím není možné jednoznačně říci, zda je oxidační stres primární příčinou rozvoje AD či zda vzniká sekundárně jako odezva na patologické změny v mozku. Radikálové poškození a s tím spojené negativní dopady na fyziologické fungování jednotlivých biologických struktur jasně ukazují, že oxidační stres se na vzniku a pozdější progresi onemocnění jasně spoluúčastní.
Potraviny s vysokou antioxidační aktivitou byly identifikovány jako potenciální nutraceutika pro nemocné s AD, jejich použití jako antioxidantů je nadějnou možností pro zpomalení postupu a pokroku nemoci. Patří sem především esenciální antioxidanty, které lze použít při léčbě všech chronických nemocí způsobených oxidačním stresem, jenž má zásadní podíl na neurologických poruchách, včetně AD. Proces stárnutí a nedostatek příjmu dietních antioxidantů urychluje oxidační stres, který způsobuje progresi a stimulaci onemocnění. Je prokázána souvislost mezi příjmem vyššího množství antioxidantů ve stravě a snížením rizika u pacientů s AD. Prevence nemoci je tedy podstatně jednodušší než její léčba. Pozor je však třeba dát na excesivní dlouhodobé užívání antioxidantů jako doplňků výživy, kdy se antioxidační účinek může změnit na prooxidační. Tento efekt byl popsán u betakarotenů (provitamín A), vitamínu E, vitamínu C a flavonoidů ve formě suplementů. U antioxidantů přijímaných přirozenou cestou ve stravě však žádný takový zvrat zaznamenán nebyl.
Charakteristika nutraceutik vzhledem ke kognitivním funkcím
Nutraceutika jsou typická přírodní antioxidancia s možným potenciálem na zpomalení průběhu AD. Z flavonoidů se jedná o katechin, epikatechin, epigalokatechin a epigalokatechin galát, z karotenoidů lutein, zeaxanthin, lykopen, beta kryptoxanthin včetně alfa- a betakarotenů, z antokyanidinů o kyanidin a u flavonů o luteolin a apigenin.
Flavonoidy
Flavonidy jsou skupina běžně se vyskytujících polyfenolických sloučenin, extrahovaných převážně z lidské stravy. Mezi jejich hlavní zdroje patří ovoce, zelenina a nápoje, jako je víno, čaj a kakao. Flavonoidy a jejich metabolické produkty mají neurologicky modulační účinky a byly studovány interakce s neuronálně-gliovou signální dráhou, která se podílí hlavně na přežití a fungování neuronů. Vysoká konzumace zeleného čaje a kávy byla nepřímo spojena s rizikem kardiovaskulárních onemocnění a mozkových příhod v obecné populaci.
Kaempferol (3,4′,5,7-tetrahydroxyflavone) je přírodní flavonol, druh flavonoidu, který se nachází v různých rostlinách a rostlinných potravinách, včetně kapusty, fazolí, čaje, špenátu a brokolice. Quercetin a kaempferol výrazně snižují hladiny volných radikálů, mají neurologicky modulační účinky, zvyšují aktivitu antioxidačních proteinů a enzymů a opravují funkce neuronů. Neurologicky modulační – antioxidační aktivita potlačuje neurodegenerativní procesy v mozku, kvercetin snižuje oxidační poškození zejména DNA, stejně jako lipidů a proteinů buněk SH-SY5Y (buněčná linie odvozená od člověka používaná ve vědeckém výzkumu).
Důležitou roli mohou hrát ovocné a zeleninové šťávy, zejména při oddálení nástupu AD u vysokého rizika onemocnění. Nejčastější flavonoidy v ovoci a zelenině jsou kvercetin a jeho konjugáty. Nejbohatším zdrojem kvercetinu jsou barevné a zelené rostlinné části. Vysoké koncentrace se nacházejí v běžně přijímaných potravinách, jako je cibule (300 mg/kg čerstvé váhy), jablka (21–72 mg/kg), jablečné šťávy a koncentráty. Mají vysokou antioxidační aktivitu, tedy schopnost měnit neurodegenativní procesy v mozku AD. Potraviny bohaté na antioxidanty, jako jsou jablka, mohou snížit pokles kognitivního výkonu, který doprovází dietní a genetické nedostatky a stárnutí. Zdá se také, že jablečný džus snižuje expresi presenilinu, proteinů zodpovědných za ukládání nerozpustného beta amyloidu, jehož akumulace v mozku je typická u AD. Apolipoprotein E (protein, podílející se na metabolizmu tuků u savců, složený z 299 aminokyselin) zvyšuje oxidační stres a potencuje škodlivou aktivitu presenilinu-1. Nedostatek folátu zvyšuje presenilin-1. Další sloučeninou v jablečné šťávě je S-adenosylmethionin (SAM), který snižuje neurotoxicitu rozpustných beta amyloidových oligomerů in vitro. Je snadno vyčerpán kvůli nedostatku folátu a také vede k nadměrné expresi presenilinu-1, tedy k neurodegeneraci. SAM hraje roli v udržení zdraví neuronů a může hrát roli jako neuroprotektivní doplněk stravy pro pacienty s AD. Antioxidační potenciál jablečných produktů může zabránit oxidačnímu poškození vyvolanému beta amyloidem. Intervenční studie u lidí nad 45 let s MCD prokázala zlepšení verbální paměti a rozpoznávání slov, pravidelná konzumace čerstvých jablek zvyšovala hladinu antioxidačních enzymů v erytrocytech, 150 ml jablečného džusu zvýšilo antioxidační potenciál organizmu za 30 minut po dobu 60 minut.
Dalšími zdroji kvercetinu jsou kapusta (100 mg/kg), červené víno (4–16 mg/l) a zelený a černý čaj (10–25 mg/l) a také borůvky a jiné bobuloviny, třešně, byliny (např. kopřiva, libeček, kapary), brokolice či tykev.
Denní konzumace nápoje s výtažky zeleného čaje a jablka po dobu 8 měsíců u 100 pacientů (48 pacientů s AD a 52 kontrol) prokázala zvýšení antioxidačního účinku enzymů u pacientů s AD. Folát, vitamín B12, B6, alfa tokoferol, SAM, N-acetylcystein (NAC) (role při oxidativním stresu, apoptóze, mitochondriální dysfunkci, neuroinflamaci a glutamátové a dopaminové disregulaci) a acetyl-L-karnitin vykázaly klinicky významné zpomalení demence ve škále hodnocení demence a kreslení hodin u pacientů s AD ve srovnání s placebem ve 12měsíční otevřené studii v rané fázi onemocnění.
Karotenoidy
Dosud bylo identifikováno asi 700 druhů karotenoidů, z toho 40 bylo nalezeno v lidských tkáních a krvi. Mezi hlavní karotenoidy patří lutein, zeaxanthin, lykopen a beta kryptoxanthin, včetně alfa- a betakarotenů. Antioxidační aktivitu karotenoidů lze identifikovat na základě jejich chemické struktury. Jsou to pigmenty rozpustné v tucích a lze je získat hlavně z ovoce a zeleniny, které mají oranžovou, sytě žlutou a červenou barvu.
Bylo prokázáno, že pacienti s těžkou nebo středně těžkou formou AD mají deficit luteinu a betakarotenu ve srovnání s pacienty s mírnou formou AD.
Crocin
Crocin je hlavní fytosložkou získanou ze šafránu (Crocus sativus). Staletí se používá pro své spasmolytické vlastnosti jako močové sedativum, gingivální sedativum, jako expektorans pro stimulační a karminativní vlastnosti. Působí v prevenci epilepsie, deprese a zánětlivých poruch, má antioxidační a neuroprotektivní účinky, také antiproliferativní účinek proti rakovinotvorným buňkám in vitro, možné jsou antidepresivní vlastnosti. O crocinu je také známo, že zlepšuje učení a paměť, proto se používá při neurodegenerativních poruchách, jako je AD, kdy došlo ke zlepšení kognitivních funkcí u pacientů s mírnou až středně těžkou AD.
Bylo prokázáno, že může významně změnit hladiny oxidačních markerů v oblasti hipokampu a zrušit škodlivé účinky chronického stresu na učení a paměť.
Kyanidin
Jedná se o zvláštní typ antokyanidinu, jeho glykosidovou verzi, což je přírodní organická sloučenina, pigment, nacházející se v mnoha červených bobulích, včetně hroznů, ostružin, jahod, borůvek, brusinek, třešní, malin, bezu, bobulí acai a také v jiném ovoci, jako jsou jablka, švestky, a v zelenině – červeném zelí, červené cibuli. Má charakteristickou červenofialovou barvu, která se mění s pH; roztoky sloučeniny jsou červené při pH < 3, fialové při pH 7–8 a modré při pH > 11. U některých plodů se nejvyšší koncentrace kyanidinu nacházejí v semenech a ve slupce. Kyanidin působí jako silný aktivátor sirtuinu (SIRT6), což je na stres reagující protein na molekulárních drahách souvisejících se stárnutím, včetně opravy DNA, udržování telomer a glykolýzy. Má silný protizánětlivý a neuroprotektivní účinek potlačením aktivace prozánětlivých cytokinů, a brání tak poškození mozkových buněk inhibicí fosfolipázy A2, která se podílí hlavně na signalizaci prozánětlivých cytokinů a parametrů oxidačního stresu, jejichž inhibice představuje významnou neuroprotekci.
Flavony
Patří sem především luteolin, který pochází z rostliny Reseda luteola, a apigenin. Mezi hlavní zdroje těchto sloučenin obsahujících flavon patří rozmarýn, petržel a celer, dále brokolice, cibulové listy, mrkev, paprika, zelí, jablkové slupky a květy chryzantémy. Rostliny bohaté na luteolin jsou známy jako čínská tradiční medicína k léčbě hypertenze, zánětlivých a nádorových onemocnění, jako je artyčok, zelený pepř, tymián, pampeliška, heřmánkový čaj, mrkev, olivový olej, máta peprná, rozmarýn, pomeranč, oregano. Luteolin se nejčastěji nachází v listech, ale je také obsažen v kůrách, květu jetele a pylu ambrozie. Byl také izolován od aromatické kvetoucí rostliny Salvia tomentosa, z máty Lamiaceae. Nachází se také v semenech palmy Aiphanes aculeata.
Flavony mají pozoruhodnou neuroprotektivní aktivitu: hyperaktivace neuronů závislá na beta amyloidu je zahájena potlačením zpětného vychytávání glutamátu před tvorbou plaku. Hyperfosforylovaný tau je tak patologicky indukován, dochází k abnormální akumulaci beta amyloidu extracelulárně. Luteolin inhibuje uvolňování glutamátu. Flavony mají zejména schopnost chránit DNA proti hydrogenové, peroxidem mediované toxicitě, mají schopnost bránit zánětu a poškození buněk u AD.
Závěr
Fytonutrienty hrají roli v neuroprotekci a řešení neurodegenerace, mají silný protizánětlivý a neuroprotektivní účinek, vlivem potlačení aktivace prozánětlivých cytokinů. Hlavní roli lze přičíst inhibici fosfolipázy A2, která se podílí hlavně na signalizaci prozánětlivých cytokinů a inhibici parametrů oxidačního stresu. Mají antioxidační, hypolipidemické a hojivé vlastnosti, stimulují proteosyntézu, inhibují proteolýzu, což nakonec vede k neuroprotekci. Mohou významně změnit hladiny oxidačních markerů v oblasti hipokampu a zrušit škodlivé účinky na učení a paměť v důsledku chronického stresu. Flavonoidy a jejich metabolické produkty mají neurologicky modulační účinky a mohou přispět k ovlivnění přežití a fungování neuronů. Pacienti s těžkou nebo středně těžkou AD mají deficit karotenoidů, jako např. lutein a betakaroten, ve srovnání s pacienty s mírnou AD. Fytonutrienty mají schopnost chránit DNA, která dále brání zánětu a poškození buněk u AD. Antioxidanty zlepšují synaptické funkce a opravují funkce neuronů inhibicí procesu neuropatologie v CNS a jsou nadějnou možností pro zpomalení progrese poškozování kognitivních funkcí.
Kromě důsledné realimentace, úpravy životosprávy, farmakologické léčby (ale s možnými vedlejšími účinky), podání nutraceutik v přirozené formě a v doporučeném množství může v kombinaci s pohybem vést ke snížení rizika úbytku kognitivních funkcí a snížit tak progresi demence.
S podporou projektu (Ministerstvo zdravotnictví, Česká republika) pro koncepční rozvoj výzkumné organizace 65269705 (Fakultní nemocnice Brno, Česká republika).
Redakčně zkráceno.
MUDr. Miroslava Navrátilová, Ph.D.
Psychiatrická klinika, LF MU a FN Brno
MUDr. Jana Tůmová
Ústav laboratorních metod, Oddělení klinické biochemie, LF MU a FN Brno
Alena Zedníčková
Oddělení léčebné výživy FN Brno