Léčba plicních fibróz

| | ,

Základem léčby fibrotizujících plicních procesů je zjistit, zda je možné ovlivnit, respektive eliminovat, vyvolávající příčinu. V případě identifikovaného vnějšího faktoru se lze pokusit ho z okolí pacienta odstranit, v případě vnitřního faktoru, obvykle v rámci systémových nemocí pojiva, je nutná adekvátní léčba primární choroby. Dalším pilířem terapie je antifibrotická léčba. Vhodné nemocné navrhujeme na transplantaci plic a pokročilá stadia zajišťujeme dlouhodobou domácí oxygenoterapií.

Pokud máme hovořit o léčbě plicních fibróz, je nejprve třeba si definovat, co to vlastně plicní fibróza je. Nejedná se totiž o nemoc ve smyslu nozologické jednotky, ale o formu mnoha různých nemocí plicního intersticia.

Je pravda, že v některých případech alternativní, tj. nefibrotickou formu nemoci neznáme, což je případ idiopatické plicní fibrózy (IPF) nebo pleuropulmonání fibroelastózy. V případě mnoha jiných chorob plicního intersticia však lze rozlišit fibrotickou a nefibrotickou formu. 

Fibróza progredující a neprogredující

Dalším krokem je zhodnocení, zda se jedná o fibrózu progredující či neprogredující. Příkladem může být plicní fibróza vzniklá po onkologické radioterapii. Ve většině případů sice fibrotické postižení na exponovaném místě vznikne, ale po určité době se ustálí a dále neprogreduje, protože již nepůsobí vyvolávající faktor, tedy radioterapie. Bohužel, takto to neplatí vždy a v některých případech pozorujeme progresi fibrotického postižení i dlouho poté, co bylo ozařování ukončeno. V tomto případě hovoříme o progredující plicní fibróze, která ztratila vztah k identifikovatelným příčinám a nabírá vlastní dynamiku. Častější, ale méně zjevný příklad je exogenní alergická alveolitida (EAA). Jde o postižení plicního intersticia vnější organickou noxou (u predisponovaného pacienta). Předpokládá se, že jde-li o postižení intenzivnější, ale krátkodobější, nemoc se vyvine spíše do nefibrotické varianty
a v případě dlouhodobého málo intenzivního postižení spíše do varianty fibrotické.

Vyhodnocení vyvolávajícího faktoru

Důležitou částí léčebného přístupu je zhodnotit, o jaký vyvolávající faktor může jít a zda je možné ho odstranit.
V případě, že fibrotická EAA progreduje, bývá obtížné rozhodnout, zda je progrese způsobená špatně určenou vyvolávající noxou, její nedůslednou eliminací nebo ztrátou vazby na vyvolávající faktor a přesmykem na idiopatický proces.

Předpokladem úspěšné léčby plicních fibróz je tedy pečlivá diagnostika, zejména ve smyslu identifikace vyvolávajících faktorů. Ty mohou být vnější, jak dokumentuji na příkladech poradiační fibrózy nebo EAA, ale i vnitřní, což se týká zejména revmatologických chorob a vaskulitid.

Vyvolávajícím faktorem plicní fibrózy je reaktivní autoprotilátka či jiná endogenní substance a eliminace tohoto faktoru spočívá v léčbě primárního revmatologického onemocnění. Spolupráce s revmatologem je tedy důležitá
a v praxi často řešíme situace, kdy se rozhodujeme, zda v situaci progredujícího plicního postižení měnit a intenzifikovat revmatologickou, tedy imunosupresivní léčbu, či zda již taková eskalace nemá smysl a není racionálnější na další ovlivnění vyvolávajícího faktoru rezignovat a léčit plicní komponentu stejně jako idiopatickou plicní fibrózu pomocí antifibrotik.

Obecné principy diagnostiky

Diagnostický proces je syntézou anamnestických a klinických dat, laboratorních nálezů, nálezu na HRCT plic
a eventuálně plicní biopsie.

Pro účely tohoto textu lze téma diagnostiky shrnout tak, že intersticiální plicní proces může být uzavřen jako nefibrotizující (pak jde většinou o zánět), idiopatickou plicní fibrózu (IPF) nebo fibrózu non-IPF.

Je-li onemocnění uzavřeno jako IPF, pak to znamená, že se vzdáváme ovlivnění kauzální příčiny a onemocnění považujeme za nevyhnutelně progredující a naše úsilí by mělo být zaměřeno na co nejrychlejší nasazení antifibrotické léčby.

Jde-li o non-IPF, pak to znamená, že biologické chování v čase považujeme za nejisté a antifibrotickou léčbu v době diagnostiky nezahajujeme. Nemocný je ale podrobně dispenzarizován a antifibrotická léčba je eventuálně nasazena později v případě, že se potvrdí progrese.

V každém případě platí, že kromě určení nozologické jednotky a fenotypu onemocnění je třeba určit i míru pokročilosti onemocnění (resp. plicní komponenty onemocnění). Lze říci, že neexistuje dostatečně autoritativní stratifikace na podkladě HRCT postižení. Namísto toho hodnotíme postižení plicních funkcí. V době diagnostiky a při kontrolách provádíme spirometrické (či ještě lépe bodypletysmografické) vyšetření a také vyšetření plicní difuze. Plicní fibrózy se v důsledku proliferace vaziva projevují ztlušťováním alveolokapilární membrány, tedy poklesem DLCO (difuzní kapacita plic). O něco méně senzitivní parametr je FVC (forsírovaná vitální kapacita plic). Ta klesá v důsledku toho, že fibróza vede ke smršťování plic a snižování jejich poddajnosti. Význam funkčního vyšetření plic tedy není diferenciálnědiagnostický, ale určuje tíži postižení v daném okamžiku a změnu postižení v čase.

Výše bylo uvedeno, že v případě IPF zahajujeme léčbu ihned a sledovací fázi vypouštíme. Přesto je i u této dg. hodnocení plicních funkcí zásadní, mimo jiné z důvodu existence úhradových omezení konceptem tzv. terapeutického okna.

Léčba IPF

V minulosti se IPF nerozlišovala od NSIP (nespecifické intersticiální pneumonie) a předpokládalo se, že jde o end-stage chronického primárně zánětlivého procesu. Léčba byla založena na kortikosteroidech, případně na kombinované imunosupresi. V roce 1998 se však IPF v klasifikaci vyčlenila jako samostatná nemoc a postupně přibývaly důkazy, že protizánětlivá a imunosupresivní léčba není v případě IPF efektivní. V roce 2011 se s konečnou platností ve studii PANTHER potvrdilo, že je dokonce kontraproduktivní a léčení pacienti mají dvojnásobnou úmrtnost než nemocní na placebu.

Pirfenidon

Naštěstí je již od roku 2011 k dispozici první lék ze zcela nové skupiny antifibrotik, a to pirfenidon. V ČR byl zprvu
k dispozici na paragraf 16, avšak od roku 2014 má stanovenou úhradu. Léčba je však vázána na specializovaná pracoviště – centra pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů.

Dalšími podmínkami je nekouření a výše zmiňované terapeutické okno. FVC musí být v rozmezí 50–90 % náležitých hodnot (NH) a DLCO alespoň 30 % NH. Pacienti nasazení na léčbu musí mít pravidelné kontroly plicních funkcí 
v intervalu nejméně 6 měsíců. 

Od léčby očekáváme zpomalení poklesu plicních funkcí a především prodloužení přežití. Podle recentních metaanalýz se pro neléčenou IPF udává medián přežití 4 roky. Zavedení pirfenidonu do terapie ho prodlužuje o 2,5–3 roky.

Nejčastější vedlejší účinky léčby jsou nauzea, nechutenství a kožní fototoxicita. Pacienti se musí chránit účinnými opalovacími krémy a vyhýbat se prudkému slunci.

Nintedanib

Od roku 2015 je v ČR k dispozici i druhý antifibroticky působící lék, a to nintedanib. Jde o tyrozinkinázový inhibitor. Blokuje VEGF (vascular endothelial grow factor), PDGF (platelet derived grow factor) a FGF (fibroblast grow factor).

Jeho účinnost je přibližně stejná nebo nepatrně vyšší než u pirfenidonu. Podle registračních studií INPULSIS-1
a INPULSIS-2 bylo za 52 týdnů léčby dosaženo přibližně 50% redukce poklesu FVC a cca 30% poklesu mortality. 

Nejčastější nežádoucí účinek je průjem (přes 60 % léčených), dále nevolnosti a hubnutí. Může docházet k elevacím jaterních transamináz a z důvodu ovlivnění VEGF i ke krvácivým stavům, zejména u pacientů na antikoagulační léčbě.

Úhradová omezení má stejná jako pirfenidon.

Doplňkovým antifibrotickým léčivem je pro některé nemocné N-acetylcystein (NAC)

V minulosti byly na postavení tohoto léčiva protichůdné názory – někteří pacienti profitovali, jiní naopak. Zatím poslední odpověď poskytly genetické analýzy. Byl popsán polymorfizmus genu TOLLIP. Tento gen kóduje tzv. toll interacting protein, jenž se účastní imunitních dějů. Ve 3. exonu tohoto genu existuje jednonukleotidový polymorfizmus, který může být ve variantách TT, CT a CC.

U nemocných s genem TOLLIP ve variantě TT byl prokázán statisticky významný pozitivní vliv NAC na přežití i na kompozitní ukazatel zahrnující riziko smrti + transplantace + hospitalizace + poklesu FVC > 10 %.

Oproti tomu bylo u genotypu CC pozorováno zhoršení přežití a kompozitního rizikového ukazatele, avšak toto zhoršení nedosáhlo hladiny statistické významnosti.

Podle současných doporučení by léčba pomocí NAC měla být nasazována jedině za předpokladu, že je u nemocného vyšetřen genotyp TOLLIP a je ve variantě TT.

Předpokládá se, že mechanizmus účinku nesouvisí s expektoračním působením NAC, ale z jeho silného antioxidačního efektu.

Léčba plicních fibróz v kategorii non-IPF

Výsledky studie PANTHER jasně ukázaly, že kortikoidy nebo kombinovanou imunosupresí nelze léčit IPF. Publikace autorů studie však končí kontroverzním konstatováním, že zjištěné skutečnosti se týkají pouze IPF a nelze je zobecňovat na jiné typy plicních fibróz, neboť takoví pacienti nebyli zahrnuti do výzkumu.

Postupně však přibývaly další důkazy, že molekulárněbiologicky je proces fibrotizace u všech plicních fibróz podobný. Tudíž, víme-li, že u IPF je kombinovaná imunosuprese kontraproduktivní, je velmi otazné, zda tuto léčbu indikovat u podobných procesů (chorob).

Proto řadu let trvalo úsilí rozšířit indikaci některého z antifibrotik i na progredující non-IPF fibrózy.

Pro pirfenidon byly spuštěny dvě studie: RELIEF, která byla předčasně ukončena pro pomalu probíhající nábor pacientů, a studie NCT03099187. Ta byla také předčasně ukončena, a to pro nadlimitní variabilitu doma měřených spirometrií. Přesto prozatímní výsledky prokázaly slibný efekt této molekuly.

S léčivem nintedanib proběhla studie INBUILD. Účastnilo se jí 663 pacientů, kteří v proporci 1 : 1 užívali buď nintedanib, nebo placebo. Podmínkou náboru byla progredující plicní fibróza. U cca 25 % při EAA, u 25 % při revmatologických chorobách, u 20 % při NSIP a ostatní byly určené buď jako „jiné“, nebo „neklasifikované“. Hlavní sledovaný parametr byl roční pokles FVC. Kohorta na aktivní léčbě měla 57% redukci poklesu FVC oproti placebové větvi, což je ještě markantnější léčebný efekt než při léčbě IPF. 

Pro non-IPF fibrózy pirfenidon schválenou indikaci nemá. Nintedanib na podkladě studie INBUILD ano. V ČR je od
1. 12. 2021 zavedena i úhrada zdravotními pojišťovnami. I v tomto případě je léčba omezena na centra pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů.

Musí být splněny tři podmínky: Zaprvé převaha retikulárních změn na HRCT, zadruhé potvrzená progrese při individualizovaném léčebném postupu, zatřetí léčebné okno plicních funkcí v době zahájení léčby.

K první podmínce: Nález na HRCT a celý klinický případ musí být posouzen na multidisciplinárním týmu daného specializovaného pracoviště. Součástí týmu je radiolog specializovaný na intersticiální plicní procesy, který je kompetentní posoudit, převažují-li retikulární změny.

K druhé podmínce: Kritéria progrese jsou plně převzata ze studie INBUILD.

Tedy, kdykoliv během posledních dvou let, musí dojít k jedné ze tří variant:

  • pokles FVC alespoň o 10 %,
  • pokles FVC o 5–10 % a současně zhoršení symptomů nebo nálezu na HRCT,
  • současné zhoršení symptomů a nálezu na HRCT.

Za pozornost stojí dovětek, že pokles musí nastat přes individualizovaný léčebný postup. V případě revmatologických onemocnění by jistě měla být primárně nasazena imunosupresivní medikace. V případě selhání léčby je třeba postupovat individuálně a je nutná těsná kooperace mezi pneumologem a revmatologem. Kombinovaná terapie antifibrotiky a imunosupresivy však možná je a je pacienty dobře snášena. Nejvíce zkušeností je v tomto směru z léčby systémové sklerodermie s plicním postižením.

Otázkou je, jak postupovat při fibrotizující EAA či fibrotizující NSIP. I zde se lze pokusit o imunosupresivní léčbu, ale je vhodné mít na paměti výše zmiňované výsledky studie PANTHER. Podle mého názoru do pojmu „individualizovaný léčebný postup“ spadá i strategie „watch and wait“.

Ke třetí podmínce: FVC musí být alespoň 45 % a DLCO alespoň 30 %. Horní rámec okna není omezen. Vstupní okno je tedy mírnější než u IPF. V podmínkách kupodivu není požadavek na nekouření.

Závěrem tohoto oddílu je třeba upřesnit, že i IPF logicky spadá do kategorie „progredující plicní fibróza“. Ani úhradové podmínky pro progredující plicní fibrózy explicitně IPF nevylučují. Proto případy IPF, které nesplňují indikační kritéria k „tradiční“ indikaci antifibrotik (například z důvodu nadlimitního FVC), lze nasazovat na antifibrotika alternativním způsobem – pomocí kritérií studie INBUILD.

Nefarmakologická léčba

V případě IPF platí, že antifibrotickou léčbou fibrotizaci plic pouze zpomalujeme. Ve většině případů bude totéž platit i u fibróz jiných než IPF.

Transplantace plic

V případě dokumentované progrese navzdory antifibrotické léčbě je třeba posoudit, je-li nemocný vhodný pro transplantaci plic. To je doporučováno zvláště pro nemocné do 65 let věku, ale i pacienti starší, jsou-li jinak v dobrém stavu, mohou transplantaci podstoupit. V ČR je ročně prováděno 40–50 transplantací plic, z nichž asi třetina je
z indikace plicních fibróz. V praxi je tedy takto léčena malá část pacientů, převážně z důvodu pokročilého věku většiny nemocných, ale zapomínat na tuto léčebnou alternativu nelze. Pětileté přežití se udává kolem 50 %, což se nezdá být mnoho, ale mimo delšího dožití se pacientům razantně zlepší kvalita života.

Dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT)

Dalším postupem je DDOT. Fibrotické procesy v plicích ústí do stadia respirační insuficience. Pacienti zakoušejí zhoršující se námahovou dušnost, která postupně znemožňuje čím dál více aktivit, až stav vyústí i do dušnosti klidové. Dalším důsledkem respirační insuficience je rozvoj plicní hypertenze, kdy se k selhání plic přidá i selhání srdce, což znamená další radikální zhoršení prognózy.

Oba efekty, resp. insuficience, omezují DDOT. Pro podstatnější ovlivnění plicní hypertenze je však třeba užívat DDOT alespoň 16 hodin denně.

Při předepisování je zásadní určit správné množství, přesněji správný průtok kyslíku a také se rozhodnout pro optimální technické řešení oxygenoterapie. K dispozici jsou stacionární kyslíkové koncentrátory, jejichž některé typy zvládnou průtok až 10 l kyslíku/min. Ty musí být zapojeny do elektrické zásuvky, což limituje jejich mobilitu. Na druhou stranu je možné napojit na ně až 15 metrů dlouhé kyslíkové hadice, což dostačuje pro pohyb po bytě.

V případě, že je pacient mobilní více a postačují mu 3 l/min, tak je možné doplnit stacionární kyslíkový koncentrátor druhým přístrojem, který je schopen několikahodinového provozu na baterie a je konstruován jako přenosný, kompaktní a s malou hmotností. Je třeba varovat před neuváženým nákupem necertifikovaných přístrojů přes internet, které lákají na velmi dobré průtoky kyslíku. Většinou jde o klamavý údaj, neboť udávané průtoky nejsou průtoky kyslíku, ale průtoky vzduchové směsi, kde je kyslík velmi naředěn a jeho dodávané množství je podstatně nižší.

Pacienti s plicními fibrózami však velmi profitují z oxygenoterapie pomocí kryokontejnerů, které dovolují ještě lepší mobilitu a nemocným zásadně zvyšují kvalitu života.

Předpokladem pro úhradu zdravotní pojišťovnou je průkaz klidové respirační insuficience, vyloučení retence CO2 při oxygenoterapii (u plicních fibróz velmi vzácné) a v případě mobilních řešení (bateriové koncentrátory
a kryokontejnery) i splnění limitů zátěžového testu.

V literatuře vychází poměrně velké množství prací o příznivém účinku plicní rehabilitace a fyzioterapie. Panuje shoda, že takto lze výrazně zlepšit toleranci zátěže, omezit dušnost i kašel. Doporučuje se, aby každý nemocný s fibrotickým onemocněním plic absolvoval vyšetření u fyzioterapeuta. Dostane se mu edukace o pohybové léčbě, aby zůstalo zachované co největší spektrum aktivit. Někteří pacienti vstupují do intenzivnějšího ambulantního fyzioterapeutického a rehabilitačního programu, kde se pracuje na optimálním dechovém vzoru a probíhá silový
a vytrvalostní trénink.

Závěr

Zavedení antifibrotických léčiv přineslo velký pokrok do léčby plicních fibróz. Přesto se současnými léčebnými možnostmi spokojeni být nemůžeme. Druhé a poslední antifibrotikum bylo schváleno v roce 2015. Od té doby nové léčivo široce zavedeno nebylo. To se snad v dohledné budoucnosti změní, neboť klinických studií probíhá celá řada. Nové antifibrotikum bude pravděpodobně některé ze zkoušených parenterálních léčiv. Rovněž se však pracuje na adaptaci pirfenidonu, ale i nintedanibu pro inhalační použití, což by snad výrazně redukovalo nežádoucí účinky.

Prozatím vítáme rozšíření indikace tabletového nintedanibu i na plicní fibrózy typu non-IPF, kdy pro tyto nemocné poprvé dostáváme možnost účinné léčby založené na důkazech.

Znovu je třeba připomenout, že antifibrotickou léčbu mohou předepisovat pouze lékaři v příslušných centrech, a je nutné, aby vytipovaní pacienti byli do těchto center systematicky a včas odesíláni.

MUDr. Ladislav Lacina

Klinika pneumologie 3. LF UK a FN Bulovka

Předchozí

Aktuální doporučení pro primární a sekundární prevenci ischemické cévní mozkové příhody

Role výživy u idiopatických střevních zánětů

Další