Takzvané Janusovy kinázy jsou tyrosinproteinkinázy, které se vážou na transmembránové cytokinové receptory typu 1 a typu 2 a zprostředkovávají buněčné odpovědi na četné cytokiny a růstové faktory; tyto mediátory jsou důležité v imunitní obraně a imunitou zprostředkovaných onemocněních. Účinnostně bezpečnostní profil inhibitorů Janusových kináz, je z pohledu aktuálních doporučení příznivý, současně je třeba respektovat individuální stav pacientů. Tento postup koresponduje s konceptem personalizované medicíny. Následující text je tedy zaměřen na eliminaci možných rizik.
Janusovy kinázy (JAK) zprostředkovávají zejména signalizaci prostřednictvím cytokinových receptorů typu 1 a typu 2. Jakmile cytokinový receptor interaguje s ligandem, jako je cytokin nebo růstový faktor, aktivují se JAK asociované s receptorem, což vede k tyrosinové fosforylaci receptoru, která pak aktivizuje přenašeče signálu a aktivátory transkripce (STAT). STAT se translokují do jádra a modulují transkripci efektorových genů. Buněčné reakce na JAK/STAT signalizaci tedy mohou zahrnovat proliferaci, diferenciaci, migraci, apoptózu a přežití buněk. Aktuálně rozlišujeme čtyři izoformy JAK: JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinproteinkinázy (TYK2), které zprostředkovávají signalizaci v párech specificky spojených s konkrétními receptory cytokinů a růstových faktorů (schéma 1).
Inhibitory JAK – klinická účinnost
JAK nejsou zapojeny do signálních drah pro IL-1 nebo tumor nekrotizující faktor (TNF); svými vlastnostmi se tak jejich inhibitory výrazně liší od inhibitorů IL-1 (např. anakinra) i inhibitorů TNFα. Inhibitory JAK (též jakiniby) potlačují mnohočetné signální dráhy receptoru cytokinů a růstových faktorů na rozdíl od bDMARDs (biologické chorobu modifikující antirevmatické léky), které jsou navrženy tak, aby cílily na specifický cytokin, cytokinový receptor nebo jinou molekulu buněčného povrchu.
Profily klinické účinnosti a bezpečnosti inhibitorů JAK při použití v léčbě revmatoidní artritidy jsou obecně srovnatelné s bDMARDs, jako jsou inhibitory TNFα či inhibitory interleukinu 6. Jakiniby se reverzibilně či ireverzibilně vážou na proteiny JAK uvnitř buněk, což zabraňuje JAK transfosforylaci asociovaného receptoru cytokinu a růstového faktoru. Výsledkem je, že receptor pro cytokin nebo růstový faktor nedokáže aktivovat vyhrazený pár členů rodiny signálních přenašečů a aktivátorů transkripce STAT1 až STAT6. Inhibitory JAK jsou proto také někdy označovány jako inhibitory JAK/STAT.
Několik farmakologických inhibitorů JAK (JAKi) je dnes již komerčně dostupných pro klinické použití jako perorální a topické léčivé látky pro imunitně zprostředkovaná a zánětlivá onemocnění, jakkoliv se dostupnost různých zástupců inhibitorů JAK mezi zeměmi a regiony liší.
Jakiniby jsou vysoce cílené molekuly s relativně jednoduchými chemickými strukturami ve srovnání s látkami vyrobenými technikami rekombinantní deoxyribonukleové kyseliny (DNA), jako jsou monoklonální protilátky či solubilní membránové receptory.
Mezi hlavní zavedená a zkoumaná použití jakinibů patří léčba několika forem zánětlivé artritidy u dospělých a dětí (např. revmatoidní artritida, psoriatická artritida, juvenilní idiopatická artritida, spondyloartritida, systémový lupus erythematodes) a dalších zánětlivých poruch (např. zánětlivé onemocnění střev, atopická dermatitida, psoriáza, alopecia areata, vitiligo). Používají se také při léčbě hematologických poruch (např. myelofibróza, polycythemia vera, reakce štěpu proti hostiteli) a dalších stavů.
Před zahájením léčby jakiniby
Pacienti by měli být důkladně vyšetřeni zejména stran onemocnění, která mohou zvýšit riziko možných specifických komplikací léčby, včetně anamnézy divertikulitidy, perforace gastrointestinálního traktu, trombózy, současného nebo dřívějšího kouření a dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů a malignity. Samozřejmostí by měla být také anamnéza užívání inhibitoru TNFα a odpověď na tuto léčbu.
Vzhledem k potenciálně komplexnímu intracelulárnímu zásahu na úrovni kaskád druhých poslů mohou být nemocní ohroženi cytopeniemi, dyslipidemií, zhoršenou činností jater, stejně jako reaktivací latentní tuberkulózy či exacerbací hepatitidy B a C (nutnost screeningu). U nemocných je třeba stanovit kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem bílých krvinek a krevních destiček, stanovit hodnoty jaterních testů a bilirubinu, zhodnotit lipidogram a samozřejmě vyloučit graviditu. Vhodné je jistě zvážit vakcinaci, např. proti herpes zoster či Streptococcus pneumoniae.
Důležitá opatření při léčbě
Jakiniby by neměly být podávány v kombinaci s bDMARDs nebo silnými imunosupresivy (např. azathioprin či cyklosporin) z důvodu možné obavy z vyššího rizika potransplantačního lymfoproliferativního onemocnění a diskutována jsou i další možná rizika. Americký úřad pro potraviny a léčiva (FDA) tak doporučil omezit používání inhibitorů JAK tofacitinibu, baricitinibu a upadacitinibu u pacientů s imunitně zprostředkovanými zánětlivými onemocněními, včetně revmatoidní artritidy, kteří adekvátně nereagovali na biologickou léčbu první linie nebo ji netolerují, typicky TNF inhibitor.
Výbor pro hodnocení rizik farmakovigilance (PRAC) Evropské lékové agentury (EMA) doporučil, aby se inhibitory JAK nepoužívaly u následujících pacientů, pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby: u osob ve věku 65 let nebo starších, osob se zvýšeným rizikem velké kardiovaskulární příhody (jako je srdeční infarkt nebo mozková mrtvice), u těch, kteří dlouhodobě kouří nebo v minulosti kouřili po dlouhou dobu, a u těch, kteří mají zvýšené riziko rakoviny. EMA doporučila používat inhibitory JAK pouze u pacientů starších 65 let, pokud není dostupná vhodná alternatiní léčba.
EMA též doporučuje nepoužívat inhibitory JAK u pacientů se zvýšeným rizikem závažných kardiovaskulárních problémů a/nebo současným nebo předchozím významným užíváním tabáku, pokud existuje vhodná alternativní terapie.
Vzhledem k možnému zvýšenému riziku malignity (např. lymfom, rakovina plic) FDA a EMA nabádají k pečlivému zvážení předpokládaného poměru přínos/riziko před zahájením nebo pokračováním léčby tofacitinibem, baricitinibem, upadacitinibem a filgotinibem u artritidy a dalších zánětlivých stavů, zejména pak u pacientů, u kterých se rozvine malignita nebo kteří mají známou malignitu jinou než úspěšně léčený nemelanomový karcinom kůže.
Inhibitory JAK by měly být také používány s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem trombózy nebo trombózou v osobní anamnéze. Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích trombózy a rovněž o tom, aby v případě jejich rozvoje okamžitě vyhledali péči. Analogická opatrnost se týká rovněž nemocných se zvýšeným rizikem gastrointestinální perforace, zejména u pacientů s divertikulitidou v anamnéze.
Jednoznačně je třeba se vyhnout zahájení podávání jakinibů u pacientů s lymfopenií, neutropenií či nízkou hodnotou hemoglobinu. U osob s klinicky významnými aktivními bakteriálními nebo virovými infekcemi nepodáváme inhibitory JAK, dokud není léčba antibiotiky nebo antivirotiky ukončena; dané platí dvojnásob ve vztahu k perioperačním infekcím.
Závěr
Všemu výše uvedenému navzdory je ve světle stávajících poznatků a závěrů klinických studií účinnostně bezpečnostní profil jakinibů příznivý za předpokladu respektování popsaných doporučení. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky totiž bývají infekce horních cest dýchacích, nauzea, bolest hlavy, nazofaryngitida a průjem. Infekce, zejména pásový opar, jsou nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky.
Literatura u autora.
doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha