Virus hepatitidy D (HDV) může infikovat vnímavého hostitele současně s virem hepatitidy B (HBV) – koinfekce – nebo superinfikovat osobu chronicky infikovanou HBV. HBV/HDV koinfekce obvykle vede k akutní hepatitidě s širokým klinickým spektrem od asymptomatického průběhu až po akutní jaterní selhání. Do chronicity však přechází jen malá část případů (kolem 2 %). Naopak superinfekce HDV na chronickou infekci HBV vede velmi často k těžké akutní hepatitidě, která přechází až v 90 % případů do chronické hepatitidy D (CHD), která je spojena se závažnějšími chronickými následky než monoinfekce HBV. Prokázána je častější a rychlejší progrese CHD do jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu, než je tomu u monoinfekce HBV.
Bulevirtid (BLV) je syntetický lipopeptid, který se váže na receptor, který je nutný pro vstup HDV do hepatocytu. Jde o první antivirový lék proti HDV, který v červenci 2020 dostal BLV od Evropské lékové agentury (EMA) podmíněné oprávnění k použití pro léčbu CHD s kompenzovaným jaterním onemocněním, s doporučením pokračovat v léčbě BLV v dávce 2 mg denně, dokud je patrný klinický benefit. Podmíněná registrace byla změněna na standardní registraci v červenci 2023.
Virus hepatitidy D
HDV se v angličtině často označuje jako delta virus, i když taxonomicky správné je označení HDV. Považuje se za defektní virus, jehož životní cyklus je závislý na viru hepatitidy B (HBV), od něhož „využívá“ všechny tři (malý, střední a velký) povrchové proteiny (HBsAg), které slouží jak ke vstupu do hepatocytů, tak k jejich opuštění.
Podle jiných odborníků je přesnější označení HDV jako satelitní vir, který využívá pro svůj životní cyklus HBV jako hostitelský virus. Touto unikátní charakteristikou HDV, který se vzájemně ovlivňuje s HBV, se vysvětluje, proč je tak obtížné vyléčit infekci HDV. Patogenetický mechanizmus, kterým působí HDV na jaterní buňky, není zatím znám. HDV infikuje pouze hepatocyty, extrahepatální projevy infekce HDV nebyly zatím popsány.
HDV může infikovat vnímavého hostitele současně s HBV (koinfekce) nebo superinfikovat osobu chronicky infikovanou HBV. HBV/HDV koinfekce obvykle vede k akutní hepatitidě s širokým klinickým spektrem, od asymptomatického průběhu, přes mírnou hepatitidu až po akutní jaterní selhání. Závažné průběhy akutní hepatitidy jsou u HBV/HDV koinfekce častější než při monoinfekci HBV. Do chronicity však přichází jen malá část případů (kolem 2 %). Naopak superinfekce HDV na chronickou infekci HBV vede velmi často k těžké akutní hepatitidě, která přechází až 90 % případů do chronické hepatitidy D (CHD), která je spojena se závažnějšími chronickými následky než monoinfekce HBV. Prokázána je častější a rychlejší progrese CHD do jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC), než je tomu u monoinfekce HBV.
Epidemiologie infekce HDV
Geograficky se vyskytují výrazné rozdíly v prevalenci HDV, které závisí na cestách přenosu infekce, sociálních a ekonomických podmínkách v dané oblasti, vakcinaci proti HBV, migračních vlnách a genetické heterogenitě HDV. Podle odhadů je celosvětově infikováno HDV 12–72 milionů osob. Pokud se odhaduje výskyt infekce HDV u osob se známou pozitivitou HBsAg, předpokládá se, že 4,5–13 % osob s prokázanou infekcí HBV je současně infikováno HDV.
Evropa (s výjimkou východní), Severní Amerika a Japonsko jsou tradičně považovány za oblasti s nízkou prevalencí HDV. Na druhé straně je infekce HDV velmi častá v jiných geografických oblastech či populačních skupinách, označovaných jako endemická ohniska. Nejvyšší prevalence je reportována z Mongolska, Pákistánu, Moldavska, subsaharské Afriky, centrální Asie, ostrovů v Pacifiku, Amazonie a východní Evropy. Migrace osob z těchto hyperendemických oblastí by mohla ovlivnit zatím příznivou epidemickou situaci v oblastech s nízkým výskytem HDV.
HDV infekce je zatím v České republice vzácná – jedná se maximálně o několik desítek či stovek pacientů, a to téměř výlučně cizinců přicházejících z endemických oblastí, především z Mongolska a jiných asijských zemí. S rostoucí migrací osob z endemických oblastí může incidence a prevalence hepatitidy D v naší zemi rychle narůstat. Podle odhadu odborníků je prevalence HCV mezi HBsAg pozitivními pacienty v České republice okolo 1 %.
Screening hepatitidy D
Screening na přítomnost anti-HDV protilátek by měl být proveden validovaným testem alespoň jednou u všech HBsAg pozitivních jedinců. Opětovné testování na anti-HDV protilátky by mělo být provedeno u HBsAg pozitivních osob, kdykoli je to klinicky indikováno (např. v případě vzplanutí aktivity aminotransferáz nebo akutní dekompenzace chronického onemocnění jater) a mělo by být provedeno 1× ročně u těch, kteří zůstávají v riziku infekce.
Nejúčinnější se při screeningu infekce HDV jeví metoda reflexního testování, která je založena na automatickém testování přítomnosti protilátek anti-HDV při průkazu pozitivity HBsAg. V České republice se tento přístup aplikuje jen v několika málo centrech.
Průkazem pozitivity protilátek anti-HDV (třídy IgG nebo celkových) lze identifikovat osoby, které se někdy ve svém životě infikovaly HDV. Anti-HDV protilátky perzistují i po eliminaci viru. Pro průkaz aktivní infekce HDV je proto nutná detekce přítomnosti ribonukleové kyseliny HDV (HDV RNA) v séru nebo v plazmě. Hladina HDV RNA během chronické infekce HDV fluktuuje, může být dočasně neprokazatelná. Proto pro přesnou definici stavu infekce HDV nestačí jedno testování, ale je potřebné testovat opakovaně, a to nejméně 2× v intervalu 3–6 měsíců.
V České republice provádí průkaz HDV RNA jen Národní referenční laboratoř pro virové hepatitidy Státního zdravotního ústavu a několik komerčních laboratoří, což je nedostatečné pro běžnou dostupnost diagnostiky infekce HDV.
Monitorování pacientů s hepatitidou D a jejich selekce pro léčbu
Při iniciálním vyšetření je nutné stanovit fázi HDV/HBV koinfekce a posoudit aktivitu, stadium a případné kofaktory jaterního onemocnění. Nejméně 25 % pacientů s infekcí HDV má jaterní cirhózu již při vstupním vyšetření, a to i v mladém věku. Stanovení HDV RNA v séru by mělo být prováděno u neléčených pacientů minimálně jednou ročně. V případě spontánního vymizení by se mělo kvantitativní vyšetření HDV RNA opakovat za 3–6 měsíců, aby se rozlišila definitivní eliminace od fluktuací virové replikace. U pacientů s pokročilou fibrózou nebo jaterní cirhózou by mělo klinické a biochemické sledování pokračovat bez ohledu na vymizení HDV RNA, protože k progresi onemocnění může dojít i poté. To platí i pro použití zobrazovacích metod, především elastografie jater.
Deoxyribonukleová kyselina HBV (HBV DNA) a HBsAg by měly být kvantitativně monitorovány jednou ročně a pokaždé, když dojde k výraznějšímu vzestupu aktivity ALT nebo hladiny HDV RNA. K relapsům infekce HBV může dojít v případě eliminace infekce HDV. Na druhé straně byly popsány i případy významného poklesu hladiny HBsAg nebo úplného vymizení HBsAg po vymizení HDV RNA ze séra. Recentní studie popisují signifikantní pokles hladiny HBV DNA u osob dlouhodobě infikovaných HDV, a to zejména cirhotiků. Tento pokles hladiny HBV DNA může být spojen i s poklesem aktivity aminotransferáz.
Antivirová léčba pacientů s hepatitidou D
Chronická hepatitida D je progresivní jaterní choroba, u které je spontánní remise poměrně vzácná. K akceleraci progrese do jaterní cirhózy může dojít náhle i u pacientů s dlouhodobě mírným jaterním onemocněním. Rychlost progrese do jaterní cirhózy může být velmi rychlá. Určujícím faktorem pro progresi onemocnění je perzistence virové replikace a léčbou navozená suprese virové replikace má klinický benefit. Proto všichni pacienti s CHD jsou potencionálními kandidáty antivirové léčby.
Až do roku 2020 byla léčba založena na interferonu (IFN) α jedinou možností léčby CHD. Postupně se ukázalo, že léčba pegylovaným interferonem (PEG-IFN) α je účinnější než léčba klasickým (konvenčním, standardním) IFNα – 25 vs. 17 % virologické odpovědi na konci 48týdenní léčby. Následně však u více než poloviny dosud úspěšně léčených pacientů došlo po léčbě k virologickému relapsu. Prodloužením doby léčby PEG-IFNα na 2 roky se podle výsledků většiny klinických studií úspěšnost léčby nezvýšila.
Díky své struktuře se HDV váže na stejný buněčný receptor jako HBV, a to sodium taurocholate cotransporting polypetide (NTCP) cestou interakce pre-S1 domény velkého proteinu HBsAg s NTCP, a tím je umožněn vstup HDV do hepatocytu.
Bulevirtid (BLV) je syntetickým lipopeptidem skládajícím se ze 47 aminokyselin z domény pre-S1 velkého proteinu HBsAg, který se váže na NTCP, a tím brání stupu HDV do hepatocytu. V klinických studiích byla testována úspěšnost a bezpečnost léčby BLV v dávkách 2, 5 a 10 mg jednou denně, a to samostatně, nebo v kombinaci s PEG-IFNα. Jako virologická odpověď na léčbu BLV byl stanoven pokles hladiny HDV RNA ≥ 2 dekadické logaritmy, biochemická odpověď je definována jako normalizace aktivity ALT. Termín kombinovaná odpověď potom zahrnuje dosažení virologické i biochemické odpovědi. Kromě toho se ve výsledcích klinických studií s BLV často hodnotí dosažení negativity HDV RNA.
Podle výsledků klinické studie fáze 2 (MYR202), které byly podpořeny interim analýzou dosud probíhající studie fáze 3 (MYR301), nepřináší vyšší dávka BLV (10 mg) žádný benefit oproti dávce 2 mg jednou denně. V souladu s tím byla léčba BLV 2 mg nebo 10 mg spojena s poklesy HDV RNA o ≥ 2 log ve 48. týdnu o 71 % a 76 % pacientů. Po 1 roce léčby dosáhlo v kohortě léčené 2 mg BLV negativní HDV RNA a kombinované odpovědi 12 %, resp. 45 % léčených, a ve skupině léčených 10 mg BLV to bylo 20 % a 48 %. Dosud nebyla stanovena optimální doba léčby BLV, proto zatím nebylo možné posoudit setrvalou virologickou odpověď, protože léčba BLV se ve studiích neukončovala.
V červenci 2020 dostal BLV od EMA podmíněné oprávnění k použití pro léčbu CHD s kompenzovaným jaterním onemocněním, s doporučením pokračovat v léčbě BLV, dokud je patrný klinický benefit. Podmíněná registrace byla změněna na standardní registraci v červenci 2023.
Imnomodulační aktivita a protivirová účinnost IFNα proti HBV i HDV představují racionální podklad pro kombinovanou léčbu BLV a PEG-IFNα. Jakkoliv se zdá kombinovaná léčba atraktivní pro časově limitovanou léčbu CHD, jsou potřeba další klinické studie k potvrzení nebo vyvrácení tohoto předpokladu.
V klinických studiích byla léčba BLV dobře tolerována, byla bez závažných lékových interakcí a nutnosti léčbu ukončit. Menší část pacientů udávala mírné nežádoucí symptomy: únavu, nauzeu, bolest hlavy, závratě, pokles hladiny leukocytů a trombocytů a mírnou reakci v místě vpichu. Tyto nežádoucí účinky většinou nevyžadovaly specifickou léčbu. Protože BLV inhibuje transportní funkci NTCP pro žlučové kyseliny, došlo ve všech klinických studiích k přechodnému vzestupu hladiny celkových žlučových kyselin. Tento vzestup byl vyšší při dávce BLV 10 mg než při dávce 2 mg, ale byl asymptomatický a nedošlo ani k pruritu.
Blokáda hepatocelulární absorpce žlučových kyselin při léčbě BLV má pozitivní metabolický efekt. Dochází k poklesu celkového cholesterolu a vzestupu protektivního HDL cholesterolu. Pokud je to možné, doporučuje se nepodávat během léčby BLV substráty NTCP, což jsou některé statiny (fluvastatin, atorvastatin, pravastatin nebo rosuvastatin) a hormony štítnice. Současné podávání BLV a tenofoviru vedlo u zdravých dobrovolníků ke sníženému vylučování midazolamu, který je substrátem CYP3A. Obecně se doporučuje před léčbou BLV zkontrolovat potencionální lékové interakce, i když jsou poměrně vzácné.
V současnosti neexistuje schválená léčba pro pacienty s dekompenzovanou cirhózou na podkladě chronické infekce HDV. U takových pacientů je třeba posoudit možnost transplantace jater.
U nemocných s CHD a HCC je primární léčba HCC, a to včetně jaterní transplantace. Antivirová léčba by měla být posouzena na individuální bázi podle celkové prognózy a možných benefitů.
Nukleotidová nebo nukleosidová analoga (NA) proti HBV (tenofovir, entekavir) by měla být podávána u pacientů s infekcí HDV a dekompenzovanou jaterní cirhózou bez ohledu na to, zda je HBV DNA detekovatelná, a u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou, u kterých je HBV DNA detekovatelná. NA by měla být podávána u pacientů bez jaterní cirhózy, u kterých je HBV DNA vyšší než 2 000 IU/ml.
Závěr
Jedinou spolehlivou ochranu proti virovým hepatitidám představuje aktivní imunizace − vakcinace. V současné době je možné očkovatjenproti virovým hepatitidám A a B. Očkování proti HBV však chrání i proti infekci HDV, která může vzniknout jen při současné infekci HBV. Vzhledem k tomu, že po infekci HBV nedochází nikdy k úplné eliminaci HBV, a to ani při negativizaci HBsAg, je význam vakcinace proti HBV o to větší.
Infekce HCV podle dosavadních poznatků není v České republice častá a týká se především cizinců. Na druhé straně je třeba zdůraznit, že dosud není jednotný přístup ke screeningu této závažné infekce, která může vést v průběhu několika let k jaterní cirhóze a HCC. Nejúčinnějším se v této souvislosti jeví reflexní screening, tedy automatické testování protilátek anti-HDV u všech HBsAg pozitivních osob. V případě pozitivity těchto protilátek musí následovat průkaz HDV RNA a antivirová léčba osob s pozitivitou HDV RNA. Bulevirtid je jediným antivirovým lékem proti HDV, který má schválení EMA pro léčbu chronické hepatitidy D s kompenzovaným jaterním onemocněním.
Literatura u autora.
prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno