Možností primární prevence přednádorových lézí děložního čípku a tím i zhoubných nádorů děložního čípku je očkování vůči HPV virům. V České republice bylo zavedeno koncem roku 2006 a spočívá v aplikaci jedné z registrovaných vakcín podle vakcinačního schématu. Ukazatelem úspěšnosti očkování je pokles incidence prekanceróz a zhoubných nádorů asociovaných s HPV viry.
Přednádorová stadia změn děložního čípku, tedy cervikální intraepiteliální neoplazie (původně CIN, nyní LSIL a HSIL) a samotný zhoubní nádor děložního čípku (spinocelulární karcinom, adenokarcinom) jsou spojeny s přítomností infekce buněk děložního čípku virem HPV. HPV viry se rozdělují podle typu buněčných změn, které způsobují, tedy podle přednádorových (dysplastických) změn, které jsou schopny vyvolat, na nízce rizikové low-risk (LR, virová DNA zůstává mimo lidský genom) a vysoce rizikové high-risk (HR, virová DNA se integruje do hostitelského genomu).
Mezi nízce rizikové (low-risk) HPV patří typy 6/11/40/42/43/44/54/61/72/81. Z nízce rizokových (low-risk) HPV typy 6/11 způsobují anogenitální bradavice. Mezi vysoce rizikové (high-risk) HPV viry odpovědné za vznik rakoviny děložního čípku patří typy 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68/69/82. Faktory přenosu jsou rizikové sexuální chování (promiskuita a časné koitarché), imunosuprese a kouření.
High-risk HPV typy 16 a 18 způsobují přibližně 70 % všech karcinomů děložního čípku na světě. High-risk HPV typy 31, 33, 45, 52 a 58 způsobují dalších 20 % nádorů asociovaných s HPV viry. HPV jsou odpovědné za téměř 90 % análních karcinomů a signifikantní proporci orofaryngeálních nádorů, vulvárních a vaginálních nádorů a nádorů penisu. HPV typy 6 a 11 způsobují 90 % anogenitálních bradavic.
Virus po vstupu do organizmu buď latentně perzistuje, je neaktivní a postupně dochází vlivem imunitního systému k jeho spontánní regresi v organizmu, takzvaná clearance viru trvajicí 7–24 měsíců. Latentně perzistující virus se může taky opětovně reaktivovat. Nebo se virus aktivně replikuje v buňkách bazálních vrstev epitelu, čímž dochází ke vzniku buněk s velkým jádrem a malou cytoplazmou – koilocytů. Replikace viru nezpůsobuje viremii, nedochází ke smrti buňky. Postupně se zvětšujícím počtem koilocytů vznikají v místě infekce dysplastické změny (LSIL s postupným přechodem do HSIL), které vlivem času můžou přejít do vzniku karcinomu. Prodělaná infekce nevytváří dostatečné množství protilátek, nebrání tedy reinfekci. Místem vstupu HPV viru jsou mikrotraumata kůže a sliznic a metaplastický epitel děložního čípku, tedy jeho transformační zóna. Imunitní odpověď organizmu závisí na věku, pohlaví, systémovém onemocnění člověka a typu získaného viru. Od primární infekce do vzniku zhoubného nádoru děložního čípku jde o proces trvající léta, může jít i o 10 a víc let.
V rozvojových zemích z HPV asociovaných nádorů dominuje rakovina děložního čípku, oproti tomu v rozvinutých zemích jsou nádory asociované s HPV virem zastoupeny více lokalitami.
HPV vakcíny
HPV infekce je sexuálně přenosné onemocnění s vrcholem výskytu po nástupu sexuální aktivity jedince. K dosažení optimální efektivity vakcinace by měla být imunizace provedena ideálně před prvním pohlavním stykem jedince, tedy u HPV naivní populace.
Vakcíny proti lidským papilomavirům (HPV) jsou podskupinou vakcín obsahujících viru podobné částice (virus-like particles – VLC), jsou tvořeny jediným kapsidovým proteinem L1 a vyráběny rekombinantní technologií. Nejedná se o očkování inaktivovaným virem, pouze jeho částmi, a očkováním není možné do organizmu zanést aktivní infekci. VLC částice napodobují antigenní strukturu viru, a tím dochází k tvorbě protilátek ve výrazně vyšším titru než po spontánně prodělané infekci. Po intramuskulárním podání vakcín dochází k 100% sérokonverzi. Na dlouhodobou stabilitu a vysoké hladiny protilátek má vliv adjuvans, které zvyšuje imunitní odpověď na vakcínu. Na světě existují 3 rekombinantní profylaktické HPV vakcíny. Cervarix společnosti GlaxoSmith Kline, bivalentní vakcína (bHPV) proti typům HPV 16/18. Další dvě vakcíny jsou společnosti MSD Gardasil (dříve v ČR pod názvem Silgard) – kvadrivalentní vakcína (qHPV) proti typům HPV 6/11/16/18 a Gardasil-9 – nonavalentní vakcína (9vHPV) proti typům HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58. Všechny tři vakcíny byly postupně od roku 2006 registrovány pouze jako profylaktické, a to americkým úřadem pro kontrolu léčiv FDA (Food and Drug Administration) a evropskou lékovou agenturou EMA (European Medicine Agency). Na americkém trhu je nyní od konce roku 2016 povolena k aplikaci pouze vakcína Gardasil-9 k prevenci cervikálních, vulvárních, vaginálních, análních, orofaryngeálních a jiných nádorů hlavy a krku, anogenitálních přednádorových a dysplastických lézí a genitálních bradavic u žen a k prevenci análního, orofaryngeálního a jiných nádorů hlavy a krku, análních přednádorových a dysplastických lézí a genitálních bradavic u mužů.
Vakcinace u žen. U žen všechny 3 typy vakcíny chrání očkovanou ženu vůči nádorům, které můžou vzniknout perzistencí high-risk HPV viru. Tento preventivní efekt vakcíny je nejvíc patrný a nejlépe studován u cervikálního karcinomu, který je u žen jedním z nejčastěji se vyskytujících nádorů na světě. U mužů všechny 3 typy vakcín chrání očkovaného vůči nádorům spojeným s perzistencí high-risk viru v organizmu. I navzdory menšímu přímému benefitu u vakcinovaných mužů ve srovnání se ženami celkový benefit převyšuje potenciální rizika vzhledem k přídavným výhodám z populační imunity a dokumentované bezpečnosti HPV vakcín. Různé vakcinační modely ukazují na větší benefit z očkování obou pohlaví směrem ke snížení HPV infekce v populaci než z očkování pouze ženské populace.
Vakcinace u mužů. Vakcinace mužské populace je zpravidla nižší a méně cenově efektivní než vakcinace u žen. Efektivita u mužů ale roste v populacích s nízkou přeočkovaností ženské populace. To proto, že v dané populaci bude nižší populační ochrana z provedené ženské vakcinace, a tudíž očkovaní muži budou mít větší přímý benefit z očkování. Na druhé straně, vysoká přeočkovanost v ženské populaci bude mít minimální dopad na homosexuální muže, kteří mají vyšší podíl HPV asociovaných análních karcinomů a prekurzorových lézí než heterosexuální muži.
Všechny vakcíny byli testovány na široké kohortě ve 3. fázi dvojitě slepých placebem kontrolovaných randomizovaných studií a prokázaly výborné výsledky u HPV naivních jedinců po aplikaci tří dávek vakcíny. Dvě z vakcín vykazují tzv. zkříženou ochranu proti dalším typům HPV, a to HPV 31/33/45 u vakcíny Cervarix a HPV 45 u vakcíny Gardasil (Silgard), která tak potencuje jejich efekt. Pokles v prevalenci HPV genotypů obsažených ve vakcíně je patrný v populaci hlavně v zemích s vysokou mírou proočkovanosti, a to až 64 % v očkovaných subtypech u dívek ve věku 14–19 let a do 6 let od vakcinace. HPV vakcinace u žen s existující onkogenní HPV infekcí nemá vliv na typ viru nacházející se již v těle ženy v době vakcinace. Tato data jenom zdůrazňují důležitost vakcinace u HPV naivních jedinců.
Cervarix, bHPV vakcína, je efektivní vůči CIN 2 a vyšším lézím (CIN 2+) asociovaným s HPV 16/18 přibližně 4 roky od aplikace, a to u 99 % HPV naivní populace a u 61% celkové populace. Při onemocnění děložního čípku jakýmkoliv HPV virem byla účinnost bivalentní HPV vakcíny u HPV naivní populace 65 % pro CIN 2+ a 93 % pro CIN 3+ léze.
Gardasil, qHPV vakcína, je efektivní vůči HPV 16/18 asociovaným cervikálním interaepiteliálním neoplaziím (CIN 2 a vyšší (CIN2+)) minimálně po dobu 10 let od vakcinace u žen ve věku 16–23 let s trendem protekce směrem ke 12 letům. Tyto výsledky jsou důležité a ukazují na dostatečnou ochranu bez nutnosti aplikace případné doplňující dávky vakcíny s cílem dosáhnout dlouhodobé efektivity vakcinace.
Gardasil-9, 9vHPV vakcína, v 3. fázi randomizované klinické studie uveřejněné v časopise Lancet, srovnávající bezpečnost, efektivitu a imunogenicitu 9vHPV vakcíny u žen ve věku 16–26 let, demonstrovala vysokou přetrvávající efektivitu proti infekcím a s nimi asociovaných nemocí s HPV 31/33/45/52 a 58. Navíc 9vHPV vakcína demonstrovala non-inferioritu imunogenicity proti 4 typům viru v qHPV vakcíně Gardasil. Výsledky studie potvrzují přetrvávající prevenci vůči přednádorovým lézím asociovaným s 5 přidanými HPV typy v 9vHPV vakcíně, a to zatím 6 let od vakcinace a perzistující non-inferioritu v porovnání s 4vHPV vakcínou vůči HPV 6/11/16/18. Jiné studie zkoumaly imunogenicitu podaných 2 vůči 3 dávkám vakcíny. Studie imunogenicity vakcíny Gardasil-9 ukázala geometrický nárůst titrů protilátek vůči HPV typům obsaženým ve vakcíně u adolescentů ve věku 9–14 let, kteří obdrželi 2 dávky vakcíny v porovnání s ženami ve věku 16–26 let, které obdržely 3 dávky vakcíny. Tím došlo i k úpravě doporučení vakcinace ve věku 9–14 let k aplikaci 2 dávek ideálně v rozmezí 6 měsíců (5–13 měsíců) a zbylého doporučení k aplikaci 3 dávek (0, 2, 6 měsíc) u žen ve věku 15–26 let a mužů do věku 21 let.
Závěr
V České republice jsou Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) registrovány všechny tři vakcíny. Očkování ekonomicky nejméně náročnou vakcínou (Cervarix), je pro jedince ve věku 13 let plně hrazeno zdravotnými pojišťovnami. Na úhradu obou dávek očkovací látky mají kluci a holky ve věku 13 let nárok pouze v případě, že první dávka bude aplikovaná nejdříve v den jejich 13. narozenin a nejpozději den před jejich 14. narozeninami. Hrazena je jak vakcína, tak její aplikace.
Pokud si klient, resp. jeho zákonný zástupce, vybere vakcínu jinou než ekonomicky nejméně náročnou, musí si uhradit rozdíl v ceně vakcíny. Očkování provádí registrující praktický lékař pro děti a dorost. Starší dívky a chlapci mohou využít příspěvku jednotlivých zdravotních pojišťoven. Vakcíny Gardasil a Gardasil-9 jsou pro dívky a chlapce ve věku 13 let částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ostatní klienti se mohou informovat u své zdravotní pojišťovny na možnost příspěvku z preventivních fondů. Orientační cena jedné dávky vakcíny u vakcíny Cervarix je 1 770 Kč, u vakcíny Gardasil je 2 055 Kč, Gardasil-9 je 3 963 Kč. Vakcinovaným ženám i navzdory vakcinaci se nadále doporučuje screening cervikálního karcinomu.
MUDr. Gabriel Jelenek
Oddělení gynekologické onkologie, Klinika operační onkologie, Masarykův onkologický
ústav a MED MUNI Brno