Kolorektální karcinom je třetí nejčastější malignitou a druhou hlavní příčinou úmrtí na nádorové onemocnění celosvětově. I přes efektivní screening kolorektálního karcinomu je přibližně 25 % pacientů diagnostikováno ve stadiu metastatického onemocnění (mCRC) a přibližně 50 % pacientů s časným onemocněním po potenciálně kurabilní terapii dospěje do metastatického stadia. I přesto, že mCRC je v současnosti nevyléčitelné onemocnění, medián přežívání pacientů se prodlužuje díky pokrokům v molekulární biologii a genetice, které vedou k identifikaci specifických subtypů onemocnění. Na základě prediktivních a/nebo prognostických markerů (Ras, Braf, pMMR/MSS, dMMR/MSI-H) jsme v současnosti schopni lépe personalizovat terapii.
Cílem článku je podat přehled současných možností terapie pomocí checkpoint inihibitorů v léčbě dMMR/MSI-H CRC.
Checkpoint inhibitory a nádorová onemocnění
Imunoterapie s využitím checkpoint inhibitorů u řady solidních nádorů zcela změnila prognózu pacientů s metastatickým onemocněním. U části pacientů může vést ke dlouhodobé stabilizaci metastatického onemocnění. Je indikována jednak v monoterapii (anti PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), jednak v kombinacích (anti-PD-1 + anti-CTLA-4, nebo anti PD-1 + anti-VEGF preparáty).
Imunitní checkpointy (PD-1, PD-L1, CTLA-4) jsou fyziologické kontrolní body, které brání rozvoji autoimunitní reakce, ale současně jsou jednou z možností, kterou nádory mohou uniknout imunitnímu dozoru. PD-1 je transmembránový protein, exprimovaný zejména na povrchu řady buněk imunitního systému (T lymfocyty, B lymfocyty, dendritické buňky a NK buňky), jemu odpovídající je receptor PD-L1 exprimován na povrchu nádorových buněk. Interakce PD-1/PD-L1 může negativně regulovat aktivitu imunitního systému vůči nádorovým buňkám. Po vzájemné interakci dochází k aktivaci signálních drah, které přímo inhibují apoptózu nádorových buněk a stimulují konverzi efektorových buněk na regulační T lymfocyty. Obdobně interakce CTLA-4 s ligandy na povrchu například antigen prezentujících buněk vede k redukci aktivity T lymfocytů, útlumu jejich proliferace a tím celkově k oslabení imunitní reakce. Tyto checkpoint molekuly jsou ve větší míře exprimované v blízkosti solidních nádorů a v jejich bezprostřední blízkosti. Inhibicí těchto struktur pomocí checkpoint inhibitorů dochází k „reaktivaci“ protinádorové imunitní odpovědi.
Nicméně je potřeba zdůraznit, že benefit imunoterapie v léčbě solidních nádorů není univerzální a do značné míry koreluje s mutační náloží nádoru, resp. přítomností neoantigenů. Z tohoto hlediska lze mCRC rozdělit na pMMR/MSS (tzv. immune cold) a dMMR/MSI-H (tzv. immune hot). Zastoupení těchto dvou typů se mění s ohledem na stadium onemocnění. Ve stadiu II je přibližně 20 % nádorů dMMR/MSI-H a u těchto nádorů je přítomnost dMMR/MSI-H statutu asociována s dobrou prognózou. U těchto pacientů není indikována adjuvantní chemoterapie vzhledem k excelentní prognóze po samotné radikální operaci. Ve stadiu III zastoupení dMMR/MSI-H statutu klesá a pohybuje se přibližně v rozmezí 10–15 %. Prognostický a prediktivní význam přítomnosti dMMR/MSI-H statutu u této populace je nejasný. Ve stadiu IV má pouze 5 % pacientů dMMR/MSI-H status. Přítomnost dMMR/MSI-H fenotypu je negativní prognostický faktor a tyto nádory omezeně odpovídají na konvenční chemoterapii. Současně je ale dMMR/MSI-H fenotyp pozitivní prediktivní marker účinnosti imunoterapie. dMMR/MSI-H mCRC jsou nádory bohaté na neoantigeny jako důsledek somatické (hypermetylace promotoru MLH1) nebo germinální mutace v mismatch repair proteinech (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Současně jsou tyto nádory charakterizovány bohatou infiltrací CD8+, CD4+ T lymfocyty, makrofágy a NK buňkami. dMMR/MSI-H mCRC se navíc vyznačuje specifickými klinickými a biologickými vlastnostmi. Jedná se zpravidla o nádory s pravostrannou lokalizací primárního nádoru ve střevě, nádory jsou bohaté na lymfocytární („zánětlivý“) infiltrát. Častý je výskyt nízce diferencovaných (G3) nádorů, mucinózní diferenciace, někdy jsou přítomné i buňky typu pečetního prstenu. Tyto nádory preferenčně metastazují po peritoneu, do lymfatických uzlin, jaterní metastázy jsou méně časté.
Checkpoint inhibitory v léčbě dMMR/MSI-H mCRC
Jednou z prvních studií, která prokázala benefit imunoterapie v léčbě pacientů s mCRC, byla studie fáze II KEYNOTE 016. Studie hodnotila aktivitu pembrolizumabu u 41 pacientů s metastatickými dMMR a pMMR nádory. Pembrolizumab byl podáván v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny. Studie měla 3 kohorty: dMMR mCRC pacienty, pMMR mCRC pacienty a dMMR non-CRC pacienty. ORR a PFS-rate (20 týdnů) pro kohortu dMMR mCRC pacientů byl 40 % (4 z 10 pacientů) a 78 % (7 z 9 pacientů), pro kohortu pMMR mCRC pacientů byl 0 % (0 z 18 pacientů) a 11 % (2 z 18 pacientů) respektive. mPFS a mOS pro kohortu dMMR mCRC nebyl dosažen, zatímco pro kohortu pMMR mCRC byl 2,2 a 5,0 měsíce, respektive (HR 0,10 pro progresi, p < 0,001 a HR 0,22 pro úmrtí, p = 0,05). Navíc, celoexomové sekvenování (whole-exome sequencing) prokázalo průměrně 1 782 somatických mutací u dMMR nádorů ve srovnání s 73 somatickými mutacemi u pMMR nádorů (p = 0,007). Vysoká somatická mutační nálož byla spojena s prodloužením PFS (p = 0,02). Tato studie jako jedna z prvních prokázala prediktivní význam dMMR statutu a benefitu imunoterapie.
Identifikace dMMR/MSI-H statutu jako prediktoru účinnosti checkpoint inhibitorů vedla k explozi studií s checkpoint inhibitory v této populaci pacientů. Studie KEYNOTE 164 hodnotila efektivitu pembrolizumabu u pacientů s dMMR/MSI-mCRC po > 2 liniích léčby (kohorta A) a po > 1 linii léčby (kohorta B). Navíc 44 % pacientů kohorty A a 30 % pacientů kohorty B bylo léčeno > 3 liniemi léčby.
Jednalo se tedy o značně předléčené pacienty. Celkem bylo ve studii léčeno 124 pacientů. Míra objektivních odpovědí (ORR) byla shodná (33 %) pro kohortu A (3 % CR, 30 % PR) a kohortu B (8 % CR, 25 % PR). mPFS byl 2,3 měsíce pro kohortu A a 4,1 měsíce pro kohortu B. mOS byl 31,4 měsíce pro kohortu A, pro kohortu B mOS nebyl dosažen. Navíc, v obou kohortách mělo 95 % pacientů trvání odpovědi > 12 měsíců. Nežádoucí účinky spojené s léčbou G3–4 byly pozorovány u 16 % pacientů kohorty A a 13 % pacientů kohorty B.
Již delší dobu jsou známy výsledky studie KEYNOTE 177, která znamenala průlom a vedla k zavedení nového standardu léčby 1. linie léčby pro dMMR/MSI-H mCRC pacienty. Studie randomizovala 307 pacientů s MSI-H mCRC v poměru 1 : 1 k pembrolizumabu v dávce 200 mg à 3 týdny nebo k chemoterapii na bázi 5-fluorouracilu v kombinaci s cílenou léčbou podle mutačního stavu nádoru. Léčba pembrolizumabem byla podávána maximálně po dobu 35 cyklů, nebo do klinické progrese, nepřijatelné toxicity či rozhodnutí investigátora. Medián věku pacientů byl 63 let; 68 % pacientů mělo pravostrannou lokalizaci primárního tumoru, 50 % bylo nově diagnostikováno jako mCRC a 25 % pacientů mělo BRAF V600E mutaci. V rámci druhé interim analýzy byl pembrolizumab superiorní proti chemoterapii v parametru PFS (16,5 vs. 8,2 měsíce, HR 0,60, p = 0,0002); 12měsíční a 24měsíční PFS byl 55,3 a 48,3 %, resp. v rameni s pembrolizumabem a 37,3 a 18,6 %, resp. v rameni s chemoterapií. Imunoterapie byla spojena s vyšším ORR (43,8 vs. 33,1 %) a rovněž více pacientů v rameni s imunoterapií mělo setrvalou odpověď ve 24. měsíci než v rameni s chemoterapií (83 vs. 35 %).
Kompletní odpověď byla pozorována u 11,1 % pacientů na pembrolizumabu a 3,9 % pacientů na chemoterapii, parciální odpověď byla pozorována ve 32,7 a 29,2 %, respektive. Nicméně až 29,4 % pacientů v rameni s pembrolizumabem mělo jako nejlepší odpověď progresi onemocnění ve srovnání s 12,3 % pacientů v rameni s chemoterapií. To se projevilo i na Kaplanově–Meierově křivce PFS, kdy pembrolizumab v průběhu prvních 6 měsíců byl inferiorní proti chemoterapii. Následně ale pacienti na pembrolizumabu již jasně profitovali a měli z této léčby dlouhodobý benefit. Tolerance léčby byla podle očekávání ve prospěch pembrolizumabu, kdy nežádoucí účinky spojené s léčbou G3 a vyšší se objevily u 22 % pacientů léčených pembrolizumabem a u 66 % pacientů léčených chemoterapií (včetně jednoho úmrtí).
V současnosti již máme k dispozici i data finální analýzy OS, kdy při mediánu sledování 44,5 měsíce nebyl v rameni s pembrolizumabem mOS dosažen, zatímco v kontrolním rameni byl 36,7 měsíce. Studie formálně neprokázala superioritu pembrolizumabu vs. chemoterapie (HR 0,73, p = 0,036 – nebylo dosaženo prespecifikované p = 0,025). Jednou z příčin může být až 62 % cross-over na anti PD1/PD-L1 po progresi na chemoterapii.
Na ESMO 2023 byla prezentována data 5letého sledování KEYNOTE 177, kdy mOS byl úctyhodných 77,5 měsíce v rameni s pembrolizumabem a vs. 36,7 měsíce v rameni s chemoterapií (HR 0,73). Pětiletý OS rate byl 54,8 % v rameni s pembrolizumabem a 44,2 % v rameni s chemoterapií. Velmi slibné jsou i výsledky 5letého PFS rate, kdy v rameni s pembrolizumabem byl 34 %, zatímco v rameni s chemoterapií 7,6 %. Ani při delším sledování nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály. Monoterapie pembrolizumabem je standardem 1. linie léčby dMMR/MSI-H mCRC podle doporučení řady guidelines.
Kromě monoterapie je další možností léčby kombinace checkpoint inhibitorů s cílem zlepšit výsledky. Studie CheckMate 142 je multikohortová studie fáze II, testující efekt imunoterapie (monoterapie anti-PD1, kombinace anti-PD1 + anti-CTLA4) v léčbě pacientů s dMMR/MSI-H mCRC. Jedna z kohort byli pacienti, kteří progredovali na léčbě alespoň jedné linie systémové terapie zahrnující 5-fluorouracil, oxaliplatinu a irinotekan pro metastatické onemocnění. Až 54 % pacientů bylo ale léčeno 3 a více liniemi systémové terapie. V této kohortě bylo 74 pacientů, kteří byli léčeni monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg à 2 týdny. ORR v této kohortě byl 31,1 % (všechny odpovědi byly PR) a 69 % pacientů mělo kontrolu onemocnění při mediánu sledování 12 měsíců. Zajímavé byly výsledky v podskupině pacientů s prognosticky nepříznivými mtBraf nádory, kde ORR byl 25 %, což je výrazně více než v případě konvenční chemoterapie u této podskupiny. Bezpečnostní profil nivolumabu byl ve shodě s dosavadními poznatky o preparátu. Později, na ASCO 2018, byly publikovány updatované výsledky této kohorty při mediánu sledování 21 měsíců. V průběhu delšího sledování dosáhlo 9 % pacientů CR a celkově ORR byl 34 %. G3–4 nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u 20 % pacientů a nebylo zaznamenáno úmrtí související s léčbou.
Další hodnocenou kohortou studie CheckMate 142 byla kohorta 119 pacientů s dMMR/MSI-H mCRC, kteří v 76 % byli předléčeni > 2 liniemi léčby. Tato kohorta hodnotila účinnost kombinace nivolumabu a ipilimumabu. Nivolumab byl podáván v dávce 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg každé 3 týdny celkem 4×, následně pacienti pokračovali v monoterapii nivolumabem 3 mg/kg v monoterapii à 2 týdny. Při mediánu sledování 13,4 měsíce byl ORR 55 % (3 % pacientů dosáhlo CR). Medián doby trvání odpovědi nebyl dosažen, nicméně 94 % odpovědí pokračovalo v době cut-off. Devítiměsíční PFS-rate byl 76 % a 12měsíční byl 71 %. Odpovídající OS byl 87 a 85 %, respektive. G3–4 nežádoucí účinky spojené s léčbou byly pozorovány u 32 % pacientů a byly zvladatelné. Odpověď na léčbu byla pozorována bez ohledu na expresi PD-L1, status Ras, Braf, nebo ne/přítomnost anamnézy Lynchova syndromu.
Na kongresu WCGIC 2021 byly publikovány updatované (4leté, medián sledování 50,9 měsíce) výsledky této kohorty pacientů. V průběhu delšího sledování byl patrný vzestup ORR, aktuálně 65 % (13 % CR) a DCR delší než 12 týdnů u 81 % pacientů. Při 4letém sledování nebyl medián doby trvání odpovědi dosažen. Trvání odpovědi 36 měsíců bylo pozorováno u 52 % pacientů. mPFS nebyl dosažen, 48měsíční PFS-rate byl 53 %. mOS nebyl dosažen, 48měsíční OS-rate byl 70,5 %. Nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály a léčba byla dobře tolerována.
Poslední kohortou studie CheckMate 142 byla kohorta dMMR/MSI-H mCRC pacientů, kteří byli léčeni kombinací nivolumab 3 mg/kg à 2 týdny + ipilimumab 1 mg/kg à 6 týdnů v první linii metastatického onemocnění. V kohortě bylo zařazeno 45 pacientů. ORR a DCR byly 69 a 84 %, respektive. V této kohortě celkem 13 % pacientů dosáhlo CR. Progresi onemocnění jako nejlepší odpověď dosáhlo 13 % pacientů, což je významně méně než 29 % pacientů ve studii KEYNOTE 177. Tyto výsledky mohou signalizovat schopnost kombinované imunoterapie lépe překonat rezistenci k léčbě. Medián doby trvání odpovědi nebyl dosažen, 74 % pacientů mělo pozorovatelnou odpověď při cut-off. Rovněž nebyl dosažen mPFS a mOS při mediánu sledování 24,2 měsíce. PFS a OS-rate 24 měsíců byl 74 a 79 %, respektive. Klinický benefit byl pozorován bez ohledu na charakteristiky nádoru včetně Ras a Braf mutace. G3–4 nežádoucí účinky spojené s léčbou byly pozorovány u 22 % pacientů a 13 % pacientů ukončilo léčbu z důvodu jakýchkoliv s léčbou spojených nežádoucích účinků.
Updatované výsledky této kohorty při mediánu sledování 64 měsíců potvrzují efektivitu kombinace nivolumab + ipilimumab v 1. linii léčby dMMR/MSI-H mCRC. ORR byl 71 % (až 20 % CR). Ani po 60 měsících nebyl dosažen mPFS, mOS. PFS a OS rate 60 měsíců byl 55 a 67 %, respektive.
Z nepřímého srovnání studií KEYNOTE 177 a CheckMate 142 se jeví kombinace checkpoint inhibitorů účinnější než monoterapie. Srovnání je však limitováno velikostí populací, odlišnostmi v zařazovacích kritériích.
Odpověď na tuto otázku nám může poskytnou studie CheckMate 8HW, kde byly pacienti s dMMR/MSI-H mCRC randomizováni mezi standardní chemoterapii vs. monoterapii nivolumabem vs. kombinace nivolumab (240 mg à 2 týdny) + ipilimumab (1 mg/kg à 3 týdny) celkem 4× s následnou monoterapií nivolumabem (480 mg à 4 týdny). Na ASCO GI 2024 byli prezentovány první výsledky. Kombinace nivolumab + ipilimumab v 1. linii léčby dMMR/MSI-H mCRC vedla k jednoznačnému benefitu v primárním cíli studie, mPFS. mPFS v době publikace výsledků nebylo dosaženo a byl 5,9 měsíce pro rameno s chemoterapií (HR 0,21, p < 0,0001); 12měsíční PFS rate byl 79 vs. 21 %, 24měsíční PFS rate byl 72 vs. 14 % ve prospěch imunoterapie. Benefit byl pozorován ve všech sledovaných podskupinách. Z velmi časných výsledků studie CheckMate 8HW se zdá, že novým standardem terapie pro dMMR/MSI-H mCRC populaci bude právě kombinace checkpoint inhibitorů.
Závěr
Imunoterapie v léčbě dMMR/MSI-H mCRC má své pevné místo v řadě guidelines jak v první linii (monoterapie pembrolizumabem), tak v linii druhé (kombinace nivolumab + ipilimumab). Navíc se ukazuje, že duální inhibice v první linii léčby může vést ještě k lepším výsledkům než v případě monoterapie a skutečně, alespoň u části pacientů s dMMR/MSI-H mCRC, může vést ke chronicitě tohoto onemocnění s dobrou kvalitou života pacientů.
Literatura u autorů.
MUDr. Marián Liberko
prof. MUDR. Renata Soumarová, Ph.D., MBA
Onkologická klinika FNKV a 3. LF UK, Praha
3. LF UK, Praha