V léčbě pacientů s myeloidními onemocněními typu myelodysplastického syndromu se v posledních letech objevilo několik velmi nadějných léků rozšiřujících naše léčebné možnosti. Některé léky již úspěšně prošly ověřením účinnosti a bezpečnosti v rámci klinických studií a dostaly se do běžné klinické praxe, jiné na schválení regulačními autoritami zatím čekají.
V rámci léčby pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) nízkého rizika zůstává pro pacienty s delecí chromozomu 5 lékem volby lenalidomid, pro pacienty s prstenčitými sideroblasty nový preparát luspatercept.
Luspatercept
Luspaterceptje nová, vysoce inovativní molekula pro léčbu pacientů s MDS s transfuzní dependencí. Luspatercept působí na maturaci erytroidních buněk, je to rekombinantní fúzní protein, který váže vybrané ligandy superrodiny transformujícího růstového faktoru β (transforming growth factor β – TGF-β). Vazbou na specifické endogenní ligandy (např. GDF-11, aktivin B) luspatercept inhibuje signalizaci Smad2/3, což vede k maturaci erytroidních buněk prostřednictvím diferenciace erytroidních prekurzorů v pozdním stadiu (normoblastů) v kostní dřeni. Signalizace Smad2/3 je abnormálně vysoká v modelech onemocnění charakterizovaných neúčinnou erytropoezou, tj. MDS a β-talasemie, a v kostní dřeni pacientů s MDS.
Studie MEDALIST
Klinická účinnost a bezpečnost luspaterceptu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii MEDALISTfáze 3 (ACE536-MDS-001) u dospělých pacientů s anémií vyžadujících transfuze RBC (≥ 2 jednotky / 8 týdnů), podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem MDS, s prstenčitými sideroblasty (≥ 15 %).
Celkem 229 pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce 1,0 mg/kg (n = 153), nebo placeba (n = 76) každé 3 týdny. Celkem 128 (83,7 %) pacientů dostávajících luspatercept a 68 (89,5 %) pacientů dostávajících placebo dokončilo 24 týdnů léčby. Celkem 78 (51 %) pacientů dostávajících luspatercept a 12 (15,8 %) pacientů dostávajících placebo dokončilo 48 týdnů léčby. Byla povolena titrace dávky až na hodnotu 1,75 mg/kg. Dávku bylo možné odložit nebo snížit v závislosti na hladině Hb. Všichni pacienti mohli dostávat nejlepší podpůrnou péči.
U většiny podskupin analyzovaných pomocí nezávislosti na transfuzi ≥ 12 týdnů (během týdne 1 až 24), včetně pacientů s vysokou výchozí hladinou endogenní EPO (200–500 U/l), (23,3 % vs. 0 %, průzkumná analýza), byl pozorován léčebný efekt ve prospěch přípravku luspatercept před placebem. Průměrná doba trvání nejdelšího období nezávislosti na transfuzi RBC (RBC-TI) mezi pacienty s odpovědí v léčebném ramenu s luspaterceptem byla 30,6 týdne. Celkem 62,1 % (36/58) pacientů s léčebnou odpovědí na luspatercept, kteří dosáhli RBC-TI ≥ 8 týdnů od 1.–24. týdne, mělo v době analýzy 2 nebo více epizod RBC-TI
Studie COMMANDS
V roce 2023 byly publikovány výsledky předběžné analýzy klinické studie COMMANDS.
Jednalo se o otevřenou randomizovanou klinickou studii fáze 3 studující účinnost a bezpečnost podání luspaterceptu vs. erytropoetinu alfa u transfuzně dependentních pacientů s MDS nízkého středního rizika, jež dosud nebyli léčeni erytropoezu stimulujícím preparátem. Klinická studie COMMANDS fáze 3 se zaměřila na skupinu dospělých pacientů s anémií dosud neléčených erytropoezu stimulujícími faktory, ale vyžadujících transfuze RBC (2–6 jednotek během 8 týdnů před randomizací), podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem MDS.
Celkem 178 pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce 1,0 mg/kg každé 3 týdny, dávku luspaterceptu bylo možné zvýšit na 1,75 mg/ kg à 3 týdny.
V kohortě s epoetinem alfa bylo léčeno celkově 178 pacientů, epoetin alfa byl podáván jedenkrát týdně s počáteční dávkou 450 IU/kg s možnou titrací dávky na 1 050 IU/kg/týden.
Primární cíl studie byla transfuzní nezávislost trvající nejméně 12 týdnů se zvýšením střední hladiny hemoglobinu nejméně 15 g/l v týdnu 1–24.
Celkem 86 (59 %) pacientů dostávajících luspatercept a 48 (31,5 %) pacientů dostávajících epoetin alfa dosáhlo primárního cíle studie. Medián doby do dosažení léčebné odpovědi byl 42 týdnů pro pacienty léčené luspaterceptem oproti 27 týdnům pro pacienty léčené epoetinem alfa. Spektrum nežádoucích účinků v klinické studii bylo od hypertenze až k trombocytopenii a bylo obdobné v obou větvích.
V rámci této klinické studie byla dokumentována vyšší účinnost stran dosažení transfuzní nezávislosti (primární cíl studie) ve větvi pacientů léčených luspaterceptem oproti pacientům léčeným erytropoezu stimulujícími faktory.
Schválenou indikací preparátu luspatercept (podle SPC preparátu) je léčba dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzích v důsledku MDS velmi nízkého, nízkého a středního rizika s prstenčitými sideroblasty, kteří vykázali nedostatečnou léčebnou odpověď na léčbu na bázi erytropoetinu nebo pro ni nejsou způsobilí.
Závěr
Ukazuje se, že v klinické praxi máme pouze omezenou možnost preparátů pro léčbu pacientů s MDS. Pro pacienty s MDS nízkého rizika zůstává pro skupinu s delecí 5q první volbou lenalidomid, pro pacienty s prstenčitými sideroblasty luspatercept. Pro pacienty s MDS vysokého rizika zůstává transplantace krvetvorných buněk kurativní metodou volby, pro pacienty neindikované k transplantaci poté léčba hypometylačními preparáty v monoterapii. Další možností je kombinovaná léčba ať již na bázi hypometylačních látek nebo jiných preparátů (nyní ve fázi klinického výzkumu), která může rovněž přinést zlepšení léčebných výsledků.
MUDr. Libor Červinek, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika MU a FN Brno