Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické multiorgánové autoimunitní zánětlivé onemocnění spojené se zvýšenou morbiditou a mortalitou nemocných. SLE je spojen s deregulací imunitního systému vedoucí k perzistenci chronického zánětu vedoucího k orgánovému poškození. Vzhledem k velmi heterogenním manifestacím a průběhu představuje diagnostika a terapie SLE stále jistou výzvu. Aktualizovaná klasifikační kritéria EULAR/ACR z roku 2019 byla vypracována pro včasnou diagnostiku nemocných, a tím i zahájení terapie. Článek je zaměřen na stručný přehled klasifikačních kritérií a recentních doporučení pro terapii SLE.
Cílem terapie systémového lupus erythematodes (SLE) je dosáhnout remise, nebo alespoň nízké aktivity choroby. Doporučení pro terapie SLE, publikovaná v roce 2023, zohledňují kromě tradičních terapeutických prostředků (glukokortikoidy, imunosupresivní/imunomodulační léčba, biologika) i recentně schválené léky (anifrolumab, voklosporin). Doporučení se týkají rovněž prevence komorbidit a aktivního zapojení pacienta do léčby.
Etiologie a patogeneze onemocnění
Systémový lupus erythematodes je chronické autoimunitní zánětlivé systémové onemocnění pojiva, pro které je typický variabilní klinický průběh. Projevy choroby kolísají od mírných kloubně kožních forem spojených s mírnou protilátkovou aktivitou až po život ohrožující stavy s multiorgánovým selháváním.
Vznik SLE je podmíněn celou řadou faktorů, mezi které patří vlivy genetické, neuroendokrinní, hormonální a v neposlední řadě vlivy zevního prostředí. Ztráta seberegulačních mechanizmů imunitního systému vede k narušení clearance produktů apoptózy spojené se vznikem a perzistencí imunokomplexů a se spotřebováváním složek komplementu a provokací tvorby autoprotilátek. Vztahy mezi T a B lymfocyty jsou výrazně alterovány. Dochází k výrazné aktivitě T-helper lymfocytů, zvláště pak Th2, které stimulují imunitní odpověď vedoucí k hyperaktivitě B lymfocytů spojené s produkcí autoprotilátek.
Klasifikační kritéria
Klasifikační kritéria EULAR/ACR 2019 (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology) pro SLE vycházela z celé řady předchozích klasifikačních kritérií a zmodernizovala je k zajištění lepší specificity a senzitivity (obrázek 1). Včasná diagnóza se zahájením účelné terapie podle charakteru projevů orgánových struktur s přihlédnutím ke komorbiditám je pilířem k úspěšnému navození remise, nebo alespoň nízké aktivity SLE. EULAR doporučení pro terapii SLE z roku 2023 modernizuje předchozí doporučení z roku 2019 o nové terapeutické prostředky, mezi které patří druhý biologický lék schválený pro terapii SLE anifrolumab a kalcineurionový inhibitor voklosporin. Rozšířila se indikace belimumabu u lupusové nefritidy (LN). Doporučení zdůrazňuje individualizovaný přistup k nemocným se SLE.
Obecné doporučení pro terapii SLE podle EULAR 2023
Cílem léčby SLE je redukovat vznik trvalého orgánového postižení prostřednictvím zvládnutí aktivity choroby s udržením dlouhodobé remise, minimalizováním doby podávání glukokortikoidů a zvládnutí komorbidit včetně kardiovaskulárního rizika. EULAR doporučení z roku 2023 vychází z již publikovaných předchozích doporučení pro léčbu SLE z roku 2019 a doplňuje je o nové terapeutické prostředky a léčebné postupy vypracované na základě klinických a epidemiologických studií. Podle standardních postupů EULAR (SOP) byla vytvořena pracovní skupina složená z 35 revmatologů, 5 nefrologů, 2 zástupců pacientů, 2 metodologů a 2 členů odpovídajících za systematický rozbor odborné literatury (od ledna 2018 do prosince 2022). Ve skupině byli zahrnuti i mimoevropští členové (2 z USA, 2 z Kanady, 1 z Argentiny, 4 z Asie, 1 z Austrálie).
Podle SOP EULAR byl princip/doporučení okamžitě přijato, pokud více než 75 % členů hlasovalo pro. Pokud nebylo dosaženo shody, byly diskutovány důvody nesouhlasu a provedeny změny s následným druhým kolem hlasování vyžadujícím 66% souhlas. Po schválení doporučení členové skupiny uvedli svou míru souhlasu (LoA) pro každé doporučení (na stupnici od 0 = žádný souhlas do 10 = 100% souhlas). Pracovní skupina se shodla na pěti zastřešujících principech a 13 doporučeních týkajících terapie SLE.
Zastřešující principy
Zastřešující principy shrnují klíčové zásady terapie SLE. Jedná se o principy na základě klinických zkušeností, které nebyly podpořeny příslušnou úrovní důkazů, nicméně v jejich schválení byla naprostá shoda v pracovní skupině (tabulka 1).
(A) SLE vyžaduje multidisciplinární a individualizovaný přístup s edukací pacienta a jeho společným rozhodováním s ohledem na náklady kladenými na pacienta a společnosti.
Primární péče o pacienty se SLE je v rukou revmatologa, nicméně vzhledem k multiorgánovým projevům je nutné zapojení multidisciplinárního týmu v závislosti na tíži a manifestaci onemocnění. Klade se důraz na individualizovaný přístup k plně edukovanému nemocnému a respekt k jeho preferenci stran léčby. Mělo by být zváženo porovnání nákladů na různé léčebné postupy s ohledem na ekonomický a společenský dopad SLE.
(B) Aktivita SLE by měla být hodnocena při každé kontrole (frekvence kontrol závisí na uvážení lékaře) s hodnocením orgánového poškození (nejméně jednou ročně) pomocí validovaných dotazníků.
Hodnocení aktivity SLE je vhodné při každé návštěvě k posouzení efektivity terapie. Formulace o frekvenci kontrol v závislosti na uvážení lékaře odráží různou potřebu kontrol nemocných se SLE podle projevů choroby (těsné v rámci flare, nebo naopak volnější monitorace v rámci remise onemocnění). Mezi nejběžněji validovanými dotazníky pro měření aktivity patří SLE index aktivity (SELENA-SLEDAI nebo SLEDAI-2K) a British Isles Lupus Assessment Group index aktivity (BILAG). Každoročně je doporučované hodnocení ireverzibilního poškození v rámci SLE a komorbidit, které má významnou prognostickou hodnotu.
(C) Pro zlepšení dlouhodobé prognózy je důležitá nefarmakologická intervence, a to ochrana před sluncem, nekuřáctví, zdravá a vyvážená strava, pravidelný pohyb a prevence osteoporózy.
Tato opatření nejsou specifická jen pro nemocné se SLE, ale týkají se i běžné populace. Nemocní se SLE by se měli zejména vyhýbat slunečnímu záření vzhledem k charakteristické fotosenzitivitě tohoto onemocnění. Stop kuřáctví je doporučováno pacientům se SLE, a to nejen vzhledem ke škodlivosti kouření, ale také vzhledem k možnosti jeho interakce s antimalariky a biologickou léčbou (belimumabem).
(D) Strategie farmakologické léčby se řídí charakteristikou pacienta, typem a závažností orgánového postižení, nežádoucími účinky léčby, komorbiditami, rizikem progrese orgánového poškození a preferencemi pacienta.
Individuální přístup k nemocnému se SLE je dán heterogenitou manifestací a orgánového poškození. Terapie SLE může být variabilní od monoterapie antimalariky, až po kombinovanou imunosupresivní terapii včetně biologik či glukokortikoidů. Měly by být zohledněny i faktory dané geneticky (rasa), stejně tak jako socioekonomické možnosti přístupu k terapii. Nemocní černé pleti s LN mají lepší odpověď na terapii MMF než na CFA. Důležitým aspektem léčby je sdílené rozhodování o terapii mezi nemocným a lékařem.
(E) Včasná diagnóza SLE (včetně sérologického vyšetření), pravidelný screening orgánového postižení (zejména renálních manifestací), rychlé zahájení léčby zaměřené na dosažení remise nebo nízké aktivity onemocnění, pokud remise není možná, přísné dodržování léčby jsou nezbytné pro prevenci flare, orgánového poškození, zlepšení prognózy a zvýšení kvality života.
Poslední zastřešující princip zdůrazňuje čtyři pilíře efektivní léčby SLE:
- Včasná diagnóza SLE.
- Detekce orgánového postižení, především přítomnosti LN, která je spojena s prognosticky závažnějším průběhem SLE a pozdní diagnóza může mít pro nemocného závažné důsledky.
- Pravidelné sledování cíle léčby, což je v ideálním případě remise podle definice kritérií DORIS (Definition Of Remission In SLE), nebo alespoň nízké aktivity choroby lupusu (LLDAS). DORIS i LLDAS byly validovány pro SLE a jejich dosažení snižuje riziko nepříznivého průběhu SLE.
- Zdůraznění adherence nemocného k léčbě, protože nedodržování léčby vede často k relapsu onemocnění. Je zdůrazněn význam rodiny/partnera a lékaře k minimalizování rizika non compliance s léčbou.
Individuální doporučení
Třináct individuálních doporučení navazujících na zastřešující principy pro terapii SLE zohledňuje jak tradiční farmakologické prostředky, tak nové léky. Úroveň důkazů byla hodnocena podle Oxford Evidence-Based Medicine Grading levels (tabulka 2).
(1) Hydroxychlorochin je doporučen pro všechny pacienty (1b/A), pokud není kontraindikován, v cílové dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den (2b/B), ale individuálně na základě rizika vzplanutí (2b/B) a retinální toxicity.
HCQ je kotevním lékem pro nemocné se SLE s prokázaným benefitem na průběh onemocnění. Cílová dávka by měla být 5 mg/kg/den stran snížení rizika okulotoxicity, nicméně dávka HCQ by měla být invidualizována s přihlédnutím k riziku poškození sítnice, ale i stran projevů SLE.
Pravidelné oftalmologické kontroly jsou doporučovány. Počáteční dávka HCQ vyšší než 5 mg/kg/den, ale nepřesahující dávku 400 mg/den může být použita u nemocných se středně závažným až závažným onemocněním, dávka se následně sníží, jakmile se stav nemocného zlepší. Pracovní skupina navrhla rovněž monitorování hladin HCQ jednak jako pomoc při stanovení optimální dávky, ale i ke sledování adherence k léčbě. Alternativa k HCQ chlorochin není v České republice dostupná. Doporučení umožňují použití chlorochinu jako alternativy, ale poukazují na jeho větší toxicitu. Chinakrin lze zvážit u pacientů s kožními projevy a s retinopatií vyvolanou HCQ.
(2) Dávka glukokortikoidů se odvíjí od typu a závažnosti orgánového postižení (2b/C) a měla by být snížena na udržovací dávku ≤ 5 mg/den (ekvivalentu prednisonu) (2a/B), a pokud je to možné, by měly být vysazeny. U pacientů se středně závažným až závažným onemocněním lze zvážit zahájení intravenózní pulzní terapie methylprednisolonem (125–1 000 mg/den, po dobu 1–3 dnů) (3b/C).
Pracovní skupina navrhla „přijatelnou“ udržovací dávku prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) 5 mg/den tam, kde nelze glukokortikoidy detrahovat. V ideálním případě glukokortikoidy slouží jako přemosťující terapie (co nejnižší dávka po co nejkratší dobu) u SLE. Optimálním cílem je úplné vysazení glukokortikoidů. Pulzní intravenózní podání methylprednisolonu v dávkách odvíjejících se od závažnosti orgánového postižení může ovlivnit negenomické účinky glukokortikoidů, a tím umožnit rychlejší detrakci perorálních glukokortikoidů. Skupina poukazuje na fakt, že intravenózní podání methylprednisolonu nebylo spojeno s avaskulární nekrózou. Iniciální dávka perorálních glukokortikoidů závisí na tíži onemocnění. Retrospektivní studie sledující 206 pacientů s LN zjistila vyšší míru jednoroční kompletní terapeutické odpovědi u nemocných, kteří začali s dávkou ≥ 40 mg/den, ve srovnání s těmi, kteří začali s dávkou ≤ 30 mg/den, aniž by se zvýšilo riziko poškození souvisejícího s terapií glukokortikoidy. Další studie u pacientů se SLE bez postižení ledvin prokázala podobné snížení aktivity v prvním roce a vyšší riziko poškození při úvodní dávce prednisonu > 30 mg/den oproti ≤ 30 mg/den. I přes určité rozpory se většina shodla, že hlavní riziko představuje chronická expozice glukokortikoidům.
(3) U pacientů nereagujících na hydroxychlorochin (samotný nebo v kombinaci s glukokortikoidy) nebo u pacientů u kterých nelze snížit dávky glukokortikoidů pod dávky přijatelné pro chronické užívání, je třeba zvážit přidání imunomodulačních/imunosupresivních látek, např. MTX (1b/B), AZA (2b/C) nebo MMF (2a/B) a/nebo biologik, např. belimumabu (1a/A) nebo anifrolumabu (1a/A).
V tomto doporučení je zdůrazněn význam konvenčních a biologických imunosupresivních a imunomodulačních léků v rámci terapie SLE a jejich význam k usnadnění detrakce či úplného vysazení glukokortikoidů. Vzhledem k absenci kvalitních studií zabývajících se konvenčními imunosupresním léky soustředila se pracovní skupina na dvě hlavní témata v rámci léčby SLE. První se týkalo dvou biologických léků – již etablovaného belimumabu a nově schváleného anifrolumabu v rámci kontroly aktivity SLE, snížení rizika flare a jejich glukokortikoidy šetřícího efektu. V doporučení není preference pro výběr mezi oběma biologiky vzhledem k absenci srovnávací studie mezi nimi. Doporučení bere v potaz rozdíly mezi jednotlivými zeměmi stran dostupnosti a finanční náročnosti terapie biologiky. Pracovní skupina se rovněž shodla na tom, že by neměla být povinná předcházející terapie konvenčními imunosupresivy před zahájením terapie belimumabem nebo anifrolumabem. Zdůvodnění toho je podloženo klinickými studiemi s biologickými léky, které prokázaly účinnost v terapii SLE, zatímco u konvenčních imunosupresivních léků tyto studie chybí a jsou používány na základně dlouhodobých klinických zkušeností revmatologů.
(4) U pacientů s ohrožením orgánů nebo život ohrožujícím onemocněním je třeba zvážit podání intravenózního cyklofosfamidu (2b/C); v refrakterních případech lze zvážit podání rituximabu (2b/C).
Vzhledem ke své gonadální toxicitě jsou vysoké dávky intravenózního CFA vhodné pro závažně probíhající SLE, kde je CFA podáván pro jeho vysokou účinnost. Rituximab se u SLE používá off-label a doporučuje při selhání předchozí terapie, nicméně jsou i výjimky, např. autoimunitní cytopenie. Dosud chybí přesná definice SLE refrakterního na léčbu, nicméně je to chápáno jako onemocnění nereagující na předchozí podávanou terapii. U nemocným bez terapeutické odpovědi na podávanou terapii mohou být zváženy další možnosti, např. plazmaferéza, transplantace kostní dřeně nebo dostupná experimentální terapie.
(5) Léčba aktivních kožních projevů by měla zahrnovat lokální léčbu (glukokortikoidy, kalcineurinové inhibitory) (2b/B), antimalarika (hydroxychlorochin, chlorochin) (1a/A) a/nebo systémové glukokortikoidy (4/C) podle potřeby, přičemž jako léčba druhé linie se zvažuje methotrexát (1b/B), mykofenolát (4/C), anifrolumab (1a/A) nebo belimumab (1a/B).
Terapie aktivního kožního onemocnění se opírá jako o léky první volby v podobě lokální léčby, antimalarik a/nebo systémových glukokortikoidů. Upřednostňován je HCQ, eventuálně chlorochin nebo chinakrin v zemích, kde je k dispozici. Zhruba 40 % pacientů nereaguje na terapii 1. linie, zde je zvažován např. MTX nebo MMF místo dapsonu nebo retinoidů. Anifrolumab i belimumab prokázaly účinnost u mukokutánních projevů SLE, ačkoli pouze u anifrolumabu byla hodnocena kůže prostřednictvím Cutaneous Lupus Area and Severity Index v rámci klinických hodnocení, zatímco u klinických hodnocení s belimumabem byla hodnocena kůže podle SLEDAI a BILAG.
Seznam doporučených léků je pouze orientační a v rámci další terapie lze zvážit, ideálně ve spolupráci s dermatology, AZA, CsA, kalcineurinové inhibitory a rituximab. Talidomid a nověji lenalidomid mohou být účinné u různých podtypů kožního lupusu. Lenalidomid má nižší riziko polyneuropatie než talidomid; oba léky by měly být vyhrazeny pro pacienty, u kterých selhalo více předchozích přípravků, a s nejvyšší opatrností u žen v reprodukčním věku.
(6) U aktivního neuropsychiatrického SLE by se měly zvážit glukokortikoidy a imunosupresiva u zánětlivých projevů (1b/A) a antiagregancia/antikoagulancia u aterotrombotických projevů/aPL (2b/C).
Toto doporučení se nezměnilo proti doporučením publikovaným v roce 2019 vzhledem k tomu, že v posledních pěti letech nebyly publikována žádná nová data vyžadující jeho modifikaci. Přístup k pacientům s možnými neuropsychiatrickými projevy SLE by se měl řídit obecnými zásadami jako u běžné populace se zvážením symptomatické terapie podle projevů. Diagnostika neuropsychiatrický projevů SLE je náročná a ve sporných případech lze použít publikované modely atribuce. U závažných zánětlivých projevů choroby, např. myelopatie, akutní stav zmatenosti, by měla být upřednostněna silná imunosupresiva, jako je CFA a rituximab. U belimumabu a anifrolumabu nejsou zatím data o jejich účinnosti u pacientů s neuropsychiatrickým lupusem. Antikoagulační léčba je indikována u nemocných s ischemickou cévní mozková příhodou spojenou s přítomností antifosfolipidového syndromu.
(7) Akutní léčba závažné autoimunitní trombocytopenie s podáváním vysokých dávek glukokortikoidů (včetně pulzů intravenózního metylprednisolonu) (4/C) s/nebo intravenózními imunoglobuliny (4/C), a/nebo rituximabem (2b/B) a/nebo intravenózním cyklofosfamidem (4/C), po nichž by měla následovat udržovací léčba rituximabem (2b/B), azathioprinem (2b/C), mykofenolátem (2b/C) nebo cyklosporinem (4/C).
Doporučení stran terapie autoimunitní trombocytopenie u SLE se zásadně nezměnilo proti doporučením z roku 2019. Za hraniční hodnotu trombocytů se považuje 20–30 tisíc/mm3, pod kterou je indikována terapie. Terapie akutní fáze zahrnuje glukokortikoidy, včetně pulzní léčby s následným perorálním podáváním 0,5–0,7 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu s/bez intravenózními imunoglobuliny. Lze zvážit podání rituximabu na základě jeho zdokumentované účinnosti v terapii idiopatické trombocytopenie.
Rovněž použití imunosupresivní glukokortikoid šetřící terapie se ukázalo v malé retrospektivní studii výhodné v prevenci relapsů. MMF snížil počet relapsů, pokud byl použit v první linii. V rámci udržovací terapie neexistuje žádná preference mezi imunosupresivy a jejich volba je ponechána na zvážení ošetřujícího lékaře.
Pro závažný průběh je pak možno zvážit splenektomii, eventuálně agonisty destičkových proteinových receptorů (TPO), údaje o těchto dvou terapeutických možnostech u pacientů se SLE pocházejí především z retrospektivních observačních studií. Terapie TPO je spojená s vyšším rizikem tromboembolických příhod je třeba se jí vyhnout u pacientů s pozitivitou aPL (antifosfolipidových protilátek). Fostamatinib byl schválen pro terapii autoimunitní trombocytopenie, ale nebyly dosud provedeny klinické studie u pacientů se SLE. Obdobné terapeutické doporučení je u autoimunitní hemolytické anémie u SLE.
(8) Pacienti s aktivní proliferativní lupusovou nefritidou (LN) by měli dostávat intravenózní cyklofosfamid (protokol EuroLupus) (1a/A) nebo mykofenolát (1a/A) a glukokortikoidy (pulzy intravenózního methylprednisolonu následované nižšími perorálními dávkami), kombinovanou léčbu belimumabem, buď s cyklofosfamidem, nebo mykofenolátem (1b/A), nebo kalcineurinovými inhibitory, zejména voklosporin nebo takrolimus v kombinaci s mykofenolátem, 1b/A).
Nová doporučení pro terapii LN zahrnují nově schválené léky v této indikaci: belimumab a voklosporin. Otázkou, kterou si pracovní skupina kladla, bylo jejich načasování a jejich kombinace s dalšími farmakologickými prostředky. LN je prognosticky závažná manifestace SLE spojená se zvýšenou mortalitou a morbiditou nemocných, a vede postupně k poklesu renálních funkcí. Za druhé, klinické studie s belimumabem a voklosporinem umožnily schválení těchto léků pro všechny pacienty s aktivní LN, což znamená že je mohou potenciálně dostávat všichni pacienti, a to i v první linii. Post hoc analýza studie BLISS-LN prokázala, že kombinovaná terapie belimumabu s konvenčními léky snižuje riziko vzplanutí o 55 % a zachovává glomerulární filtraci (GFR) ve srovnání s terapií konvenčními léky. Pracovní skupinou bylo diskutováno univerzální zařazení kombinované terapie, nicméně mezi protiargumenty patřily vysoké ekonomické náklady, nadléčení některých pacientů, kteří by reagovali dobře na podání MMF nebo CFA. Dále bylo poukázáno na rizikové aspekty kombinované terapie, obzvláště při dlouhodobém podávání kalcineurinových inhibitorů. Nicméně na základě klinických dat studií vycházejících klinické praxe pracovní skupina navrhla možnost zvážit kombinovanou léčbu ošetřujícím lékařem u všech dospělých pacientů s LN.
Kombinovaná terapie využívající kalcineurinové inhibitory zahrnuje dva preparáty: voklosporin a takrolimus. Byla potvrzena superiorita kombinované terapie takrolimus + MMF proti vysokodávkovanému CFA na základě dat získaných u asijské populace. Doporučení pro terapii nerozlišuje mezi jednotlivými histologickými typy LN. Je třeba zmínit, že kombinovaná terapie s belimumabem nebo voklosporinem nevykázala vyšší míru terapeutické odpovědi proti placebu u pacientů s LN typu V v post hoc analýze klinických studií. Nicméně pouze 20 % pacientů v těchto studiích mělo čistý typ V a ve skupině, která dostávala belimumab, bylo méně flare.
Pracovní skupina připustila, že pro optimalizaci léčby LN typu V je zapotřebí více dat a doporučení je zohledněno pro pacienty s jakoukoliv třídou LN. Doporučení pro zahájení imunosupresivní terapie u typu V se nemění proti doporučením EULAR/ERA-EDTA z roku 2019, zůstává proteinurie 1 g/den. Sekundární analýza studie BLISS-LN prokázala, že belimumab vykazoval lepší výsledky u pacientů s výchozí proteinurií pod 3 g/den. Stran terapie voklosporinem bylo prokázáno rychlé snížení proteinurie u pacientů s vysokou proteinurií.
Studie AURORA-1 nezahrnovala pacienty s GFR < 45 ml/min, takže bezpečnost voklosporinu u pacientů s nízkou výchozí hodnotou GFR (30–45 ml/min) je zatím nejasná. Finální rozhodnutí o léčbě aktivní LN by mělo záviset na individuálních charakteristikách pacienta (výchozí GFR, proteinurie, histologický typ), přítomností dalších manifestací SLE, komorbiditách, riziku nežádoucích účinků léčby a také dostupností léků, nákladů a preferencí pacienta. Pokud není zvolena u nově diagnostikovaných pacientů kombinovaná terapie, měla by být zvážena (belimumab nebo voklosporin), pokud nedojde k dostatečné terapeutické odpovědi po 3–6 měsících, nebo u nich dojde k relapsu. V těchto případech by měla být zvážena konzultace experta.
Pokud jde o terapii glukokortikoidy, doporučují se intravenózní pulzy (např. 250–1 000 mg po dobu 1–3 dnů) jako součást indukční terapie, pokud nejsou přítomny kontraindikace či bezpečnostní riziko, např. infekce. U perorální terapie glukokortikoidy nebyly provedeny rozsáhlé klinické studie srovnávající různé režimy jejich podávání. Podle doporučení EULAR/ERA-EDTA z roku 2019 je doporučována iniciální dávka 0,3–0,5 mg/kg/den pro proliferativní typy LN a 20 mg/den pro typ V, což reflektuje i doporučení z roku 2023. Belimumab prokázal svůj glukokortikoid šetřící efekt ve studii BLISS-LN proti konvenční terapii. Studie AURORA s voklosporinem již používala nižší dávky glukokortikoidů, a ty byly pak úspěšně detrahovány.
Trombotická mikroangiopatie (TMA) může být přítomná až u 20 % histologických nálezů a zejména v přítomností aPL je spojena s nepříznivou prognózou. Kromě antikoagulační terapie je otázkou je použití ekulizumabu (monoklonální protilátky proti C5).
(9) Po dosažení remise by léčba lupusové nefritidy měla pokračovat nejméně 3 roky (2b/B); pacienti původně léčení samotným mykofenolátem nebo v kombinaci s belimumabem nebo inhibitorem kalcineurinu by měli zůstat na těchto lécích (1a/A), zatímco azathioprin nebo mykofenolát měl nahradit cyklofosfamid u pacientů původně léčených samotným cyklofosfamidem (1a/A) nebo v kombinaci s belimumabem (1a/A).
Sledování terapeutické odpovědi pacientů s LN by mělo být prováděno v pravidelných intervalech s cíli definovanými podle doporučení EULAR/ERA-EDTA 2019, a to snížení proteinurie o ≥ 25 % a 50 % po 3 a 6 letech a pod 500–700 mg/den po 12 měsících, to vše při GFR se změnou do 10 % oproti výchozí hodnotě. Udržovací terapie by měla být závislá na úspěšné indukční terapii. Pokud počáteční léčba zahrnovala MMF v monoterapii nebo kombinované terapii (belimumab nebo voklosporin), měla by udržovací léčba pokračovat alespoň po dobu 3 let. Pokud byla indukční terapie nízká dávka CFA v monoterapii nebo v kombinované léčbě belimumabem, měla by následovat udržovací terapie AZA nebo MMF s/bez belimumabu, pokud byla zahájena. Délka imunosupresivní terapie byla předmětem diskuze a měla by být alespoň 3 roky, zejména u proliferativního typu. U kombinované terapie MMF/kalcineurinovými inhibitory je obava z délky trvání léčby. U dlouhodobého užívání takrolimu a CyA může mít za následek nefrotoxicitu spojenou s poklesem GFR. Niméně recentní klinické studie sledující kombinovanou terapii MMF/voklosporinem prokázala stabilní GFR po dobu 3 let.
(10) U pacientů s vysokým rizikem selhání ledvin (definovaným jako snížená GFR, histologická přítomnost srpků nebo fibrinoidní nekrózy nebo těžkého intersticiálního zánětu) lze zvážit podání vysokých dávek intravenózního cyklofosfamidu v rámci režimu NIH (1a/A) v kombinaci s pulzním intravenózním methylprednisolonem.
Toto doporučení se týká pacientů s LN vykazující histologické a klinické charakteristiky spojené s nepříznivou dlouhodobou prognózou. Terapeuticky mohou být léčeni podle doporučení č. 9. Pacienti s rizikovým profilem jsou většinou nedostatečně zastoupeni v klinických studiích, nebo jsou z nich zcela vyloučeni (studie AURORA-1 a BLISS-LN vylučovala pacienty s GFR<30 a ≤ 45 ml/min/1,73 m2). Relativní účinnost kombinované terapie je u těchto vysoce rizikových pacientů nejasná. Malá studie na 32 pacientech ASPREVA zjistila obdobnou míru terapeutické odpovědi (proteinurie, sérový kreatinin) mezi terapeutickými režimy s MMF a vysokými dávkami CFA. U nemocných se závažnou poruchou renální funkce a/nebo průkazem srpků a/nebo závažných intersticiálních změn lze zvážit vyskodávkovaný CFA (0,5–0,75 g/m2 měsíčně po dobu 6 měsíců) podle NIH. Tento terapeutický režim má nejvíce dat u nemocných se závažnou LN.
(11) U pacientů se SLE, kteří dosáhnou trvalé remise, by se mělo zvážit postupné snižování léčby, nejprve s vysazením glukokortikoidů (2a/B).
Pracovní skupina se zabývala možností snižovat imunosupresivní terapii glukokortikoidy, konvenční terapii, biologickou léčbu a nakonec HCQ (v tomto pořadí) u nemocných v remisi. Metaanlýza zabývající se flare SLE po ukončení terapie glukokortikoidy, uvedla 24% výskyt flare, ale relativní riziko závažných flare nebylo zvýšeno u pacientů pokračujících v terapii glukokortikoidy. Francouzská studie prokázala, že přerušení podávání prednisonu u nemocných v remisi po dobu delší než 1 rok, kteří dostávali stabilní dávku 5 mg/den, je stran flare horší než pokračování terapie ve stejné dávce. Výhrady proti této studii byly především pro náhlé přerušení podávání prednisonu a skutečnost, že žádný pacient nedostával biologickou léčbu (např. belimumab). Naopak dlouhodobé observační studie neprokázaly riziko flare při postupném snižování a vysazení glukokortikoidů. Z těchto údajů vychází i doporučení pro postupnou detrakci s cílem zabránit rozvoji dlouhodobých nežádoucích účinku glukokortikoidů. U imunosupresivní terapie prokázala studie WIN-LUPUS, že vysazení MMF nebo AZA po 2–3 letech proti pokračování terapie u pacientů s LN nezvyšovalo riziko flare jak ledvinných manifestací, tak ostatních projevů SLE. Rovněž je důležitá celkové doba léčby i remise před vysazením imunosupresních léků u pacientů s LN. Pacienti by měli být léčení nejméně 3–5 let a měli by být v remisi nejméně 2 roky, než se lze pokusit postupně snižovat do vysazení imunosupresivní terapie. Rebiopsie ledviny pro rozhodnutí o vysazení léčby u nemocných v klinické remisi s cílem posoudit reziduální histologickou aktivitu, která by byla riziková pro opětovný flare, je podporována observačními studiemi a může být zvážena, i když toto nebylo formálně testováno v klinické praxi. HCQ na rozdíl od glukokortikoidů a imunosupresiv by neměl být u pacientů se SLE vysazován, pokud je přítomna kontraindikace či s terapií neslučitelné nežádoucí účinky. Vysazení HCQ je spojeno se zvýšeným rizikem flare. Léčba HCQ má protektivní vlastnosti stran relapsů SLE při současné detrakci imunosupresiv a glukokortikoidů. Přestože se úplné přerušení terapie HCQ nedoporučuje a údaje o snižování HCQ jsou nejednoznačné, měla by se detrakce HCQ u pacientů v remisi zvažovat individuálně.
(12) Pacienti se SLE s projevy trombotického antifosfolipidového syndromu (APS) by měli být po první arteriální nebo neprovokované žilní trombotické příhodě léčeni dlouhodobě antagonisty vitaminu K (1b/B); u pacientů se SLE bez APS, ale s vysoce rizikovým profilem aPL (2a/B) je třeba zvážit podání nízké dávky aspirinu (75–100 mg/den).
Pacienti se SLE s přítomností APS představují závažnou formu lupusového spektra. V roce 2019 EULAR zveřejnil specifická doporučení pro terapii APS. Léčba SLE s APS by se měla řídit stejnými principy jako terapie primárního APS, včetně dlouhodobého užívání antagonistů vitaminu K (warfarinu) u pacientů s žilními a arteriálními trombózami. Užívání přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) u APS se nedoporučuje u pacientů s trojnásobnou pozitivitou aPL nebo s anamnézou arteriálních trombóz. Nedávná metaanlýza studií porovnávajících DOAC s inhibitorem vitaminu K prokázala zvýšené riziko arteriálních trombóz, zejména cévní mozkové příhody a žilních trombóz u pacientů dostávajících DOAC. U rizikových pacientů (pozitivita lupus antikolagulans nebo dvojitá/trojitá pozitivita protilátek – lupus antikolagulans, antikardiolipinových protilátek nebo protilátek proti beta2-glykoproteinu I) bez anamnézy trombotické příhody by měla být zvážena primární profylace nízkými dávkami aspirinu. Terapie HCQ má i potenciální antitrombotické účinky a může snižovat aPL s SLE-aPL nebo SLE s APS. Katastrofický APS (CAPS) je velmi vzácná život ohrožující manifestace APS, dochází u ní souběžně nebo po sobě následující trombóze ≥ 3 orgánů. Doporučení pro terapii CAPS bylo nad rámec doporučení. Je třeba aktivně vyhledávat a léčit rizikové stavy vedoucí k rozvoji CAPS, např. infekce. U pacientů s CAPS se doporučuje trojkombinační léčba s plnou antikoagulcí, vysokodávkované glukokortikoidy a plazmaferéza a/nebo IVIG. Slibně se jeví ekulizumab u pacientů s CAPS s rysy komplementem zprostředkované TMA. V doporučeních EULAR z roku 2019 pro terapii APS se u refrakterního CAPS mohou použít inhibitory komplementu nebo RTX.
(12) Měla by být prováděna vakcinace za účelem prevence infekcí (herpes zoster, lidského papilomaviru, chřipky, COVID-19 a pneumokoky). Prevence osteoporózy, nefroprotekce a screening a prevence kardiovaskulárního rizika a malignit (5/D).
Poslední doporučení se zabývá prevencí komorbidit a vakcinací u pacientů se SLE. EULAR vydal doporučení pro vakcinaci a prevenci kardiovaskulárních rizik u pacientů s autoimunitními revmatickými chorobami včetně SLE a pracovní skupina odkazuje na tato doporučení. Identifikace a rychlá léčba infekce/sepse a sledování oportunních infekcí jsou důležité u pacientů dostávajících imunosupresivní terapii. U pacientů s LN je důležitá nejen imunosupresivní terapie, ale také nefroprotekce s těsnou kontrolou krevního tlaku. Blokáda osy renin–angiotenzin–aldosteron je jednou s terapeutických možností s cílovým tlakem pod 130/80 mm Hg. Novým terapeutickým prostředkem v nefroprotekci jsou inhibitory transportu sodíku a glukózy 2 (SGLT-2), které lze zvážit u pacientů se sníženou GFR pod 60–90 ml/min nebo proteinurií vyšší než 0,5–1 g/den, a to navíc k ACE/ARBi.
Současné biologické léky využívané v terapii SLE
Belimumab
Belimumabbyl prvním biologickým lékem schváleným pro terapii SLE a postupně se rozšířila indikace i na LN. Belimumab je plně humánní rekombinantní IgG1λ monoklonální protilátka, která blokuje vazbu solubilního BLyS (soluble B lymphocyte stimulator) na B lymfocyty. Blokádou vazby BLyS na jeho receptory dojde ke snížení aktivace, diferenciace a přežívání B lymfocytů. Dochází tím i ke snížení tvorby autoprotilátek a aktivace T lymfocytů. Belimumab se neváže přímo na B lymfocyty, ale působí prostřednictvím vazby na solubilní formu BLyS.
Belimumab má relativně dobrý bezpečnostní profil. Mezi popisované nežádoucí účinky patří gastrointestinální obtíže (průjem, nauzea, zvracení), dále byly pozorovány leukopenie, deprese, nespavost, migréna, bolest končetin. Reakce související s infuzí (reakce z přecitlivělosti včetně anafylaktické reakce, horečka). V klinických studiích u pacientů se SLE nebyly prokázány výraznější interakce či změny farmakokinetických vlastností souběžně podávaných léčiv (HCQ, glukokortikoidy, AZA, MTX, MMF, ACE inhibitorů, nesteroidních antirevmatik a statinů). Není doporučována kombinace s dalšími léky biologické povahy, jejichž cílem jsou B lymfocyty (anti-CD20 – rituximab) kvůli nárůstu rizika závažných infekcí.
U pacientů se SLE je doporučené dávkovací schéma belimumabu 10 mg/kg ve dnech 0, 14 a 28 a poté ve 4týdenních intervalech intravenózně a k dispozici bude v ČR také subkutánní podání 200 mg v předplněném peru jednou týdně. U pacientů s aktivní lupusovou nefritidou je doporučené dávkovací schéma 10 mg/kg belimumabu ve dnech 0, 14 a 28 a poté ve 4týdenních intervalech. Subkutánní podání pro pacienty, kteří zahajují léčbu aktivní lupusové nefritidy belimumabem, je 400 mg (ve dvou 200mg injekcích) jednou týdně po dobu 4 týdnů a poté 200 mg jednou týdně.
Belimumab prokázal svou účinnost v rámci klinických studií fáze III a to BLISS-52 a BLISS-72 u pacientů se SLE, BLISS-LN u pacientů s LN.
Anifrolumab
Anifrolumabje plně humánní monoklonální protilátka typu G1κ se schopností vazby na podjednotku 1 interferonového receptoru typu I (IFNAR1), čímž snižuje hladinu IFNAR1 na povrchu buněk, která je k dispozici pro sestavení receptoru. Blokáda IFNAR1 zprostředkováné singalizace IFN typu I inhibuje expresi genů reagujících na IFN a navazující zánětlivé dráhy, diferenciaci plazmatických buněk a normalizuje populaci T lymfocytů. Mezi nejčastější nežádoucí účinky anifrolumabu kromě hypersenzitivních reakcí a reakcí spojených s infuzí, zejména v úvodu léčby, patřily infekce horních cest dýchacích. Mezi nejčastější závažné nežádoucí reakce v průběhů studií patřil herpes zoster v cca 0,4 % případů. Předpokládá se, že exprese enzymů CYP450 může být potlačena prozánětlivou cytokinovou aktivitou v průběhu chronického zánětu. Terapie anifrolumabem vede k potlačení jejich aktivity, a tím vede k obnově exprese CYP450 a ovlivnění farmakologických vlastností léčiv závislých na této cytochromové kaskádě. Anifrolumab je určen jako přídatná látka k léčbě dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým SLE. Anifrolumab se podává v dávce 300 mg intravenózně každé 4 týdny v kombinované terapii se standardní imunosupresivní léčbou.
Data získaná prostřednictvím klinických studií fáze II MUSE a studie fáze III TULIP 1 a TULIP-LN zaměřené na pacienty s LN byla podkladem ke schválení anifrolumabu k terapii SLE a upevnila jeho místo v doporučeních pro terapii SLE.
Voklosporin
Voklosporin se liší od ostatních kalcineurinových inhibitorů v několika významných bodech. Vzhledem jeho farmakologickým vlastnostem se nemusí monitorovat jeho hladiny, neovlivňuje koncentraci souběžně podávaného mykofenolátu mofetilu a méně negativně ovlivňuje hodnoty lipidového spektra a glykemie. Aktivace lymfocytů v průběhu aktivace imunitního systému vede k zvýšení intracelulární koncentrace vápníku. Kalcineurin je vápník/kalmodulin dependentní fosfatáza, jejíž aktivita je nutná k vyvolání produkce lymfokinů a proliferace T buněk. Metabolizace voklosporinu probíhá převážně prostřednictvím CYP3A4.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky podle dat získaných z klinických sledování patříhypertenze, infekce horních cest dýchacích, anémie, bolest hlavy, kašel, průjem, bolest břicha, mezi časté chřipka, herpes zoster, gastroenteritida, infekce močových cest, hyperkalemie, snížená chuť k jídlu, epileptické záchvaty, tremor, nauzea, hyperplazie dásně, dyspepsie, alopecie, hypertrichóza, ledvinová nedostatečnost.
Voklosporin je metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Silné a středně silné inhibitory CYP3A4 by neměly být užívány současně s voklosporinem. Voklosporin rovněž inhibuje P-gp a je nutná opatrnost a monitorace hladin, pokud je to možné u souběžně podávaných léčiv se společnou metabolickou cestou ,např. digoxin, dabigatran a další. Současné podávání voklosporinu neovlivňuje hladiny mykofenolátu mofetilu. Voklosporin se podává v kombinované terapii nemocným s aktivní LN třídy III, IV nebo V, a to včetně kombinací typu III/V a IV/V. Doporučená dávka je 23,7 mg 2× denně po 12 hodinách. Účinnost voklosporinu v kombinaci s MMF a glukokortikoidy byla potvrzena studií fáze II AURA-LV. Studie fáze III AURORA-1 potvrdila efektivitu voklosporinu v kombinované terapii u LN.
Závěr
Včasná diagnostika SLE spojená s adekvátní terapií podle nejzávažnějšího orgánového postižení s cílem dosáhnout remise nebo alespoň nízké aktivity je zásadní pro prognózu nemocných. Klasifikační kritéria z roku 2019 jsou senzitivním nástrojem s vysokou specificitou, který usnadňuje diagnostiku nemocných se SLE. Doporučení pro terapii SLE vydaná v roce 2023 čerpají s předchozích doporučení a zároveň implementuji nové poznatky a léčiva do klinické praxe. Důraz je kladen na terapii závažných orgánových projevů, multioborovou spolupráci, prevenci komorbidit a aktivní participaci pacienta na léčbě. Jsou rovněž zohledněny socioekonomické faktory a také, že ne ve všech zemích jsou některá léčiva dostupná v rozsahu daném doporučeními. Přibyly dva nové léky, byl registrován druhý biologický lék anifrolumab a kalcineurinový inhibitor voklosporin. Indikace belimumabu se rozšířila na pacienty s LN.
Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).
Literatura u autorů.
MUDr. Hana Ciferská, Ph.D.
Revmatologický ústav, Praha a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha
MUDr. Jan Vachek
Klinika Nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze
Interní oddělení a hemodialyzační středisko, Klatovská nemocnice a.s.