Stillova choroba (adult onset Still disease – AOSD) je vzácné a závažné onemocnění. Může se vyskytovat v dětském i dospělém věku. V článku jsou popsány základní klinické a laboratorní projevy AOSD i základní diagnostické a léčebné postupy při tomto onemocnění.
Stillova choroba je multisystémové zánětlivé onemocnění neznámé etiologie, které u dospělých poprvé popsal Eric George Bywaters v roce 1971. Dříve byla nemoc rozpoznána u dětí a popsána v roce 1897 Georgem Frederickem Stillem. Nemoc se v poslední době řadí mezi autoinflamatorní choroby. Autoinflamatorní choroby jsou charakterizované rekurentními epizodami systémových projevů bez zjevných příčin a bez přítomnosti vyvolávajících patogenů, autoprotilátek a antigen-specifických T buněk. Klíčové postavení zde má interleukin (IL) 1β.
AOSD je vzácné onemocnění. Jeho incidence a prevalence je neznámá, ale některé práce uvádějí roční incidenci 0,16–0,4 případu/100 000 obyvatel. Nemoc postihuje obě pohlaví stejně, i když někteří autoři zmiňují vyšší výskyt u žen. Může se vyskytnout v jakémkoliv věku, ale o něco častější je u mladých dospělých do 25 let věku a pak ve věku 35–45 let. Běžnější je výskyt v dětském věku, kde se řadí mezi juvenilní idiopatické artritidy (systemic onset juvenile idiopathic arthritis – sJIA). Zde je udávána incidence 0,4–0,9/100 000 dětí mladších 16 let. Aktivita sJIA může přetrvávat i v dospělém věku.
Etiologie a patogeneze
Etiologie a patogeneze je stále nejasná. Existují důkazy, že různé mechanizmy přispívají k patogenezi nemoci. Jsou to genetické faktory, infekce jako spouštěče nemoci, aktivace zánětu a jeho nedostatečné potlačení. Z genetických faktorů byla například popsána asociace AOSD s HLA antigeny (Bw35, B17, B18, B35, DR2, DR4, DR5, DQ1, DRw6, DRB1 a DQB1). Polymorfizmus genů interleukinu 18, sérového amyloidu A1 a makrofágy inhibujícího faktoru může ovlivnit vnímavost pacientů k AOSD. Řada infekcí, zejména virových, byla označena jako patogeny u AOSD, avšak data založená na kohortových studiích chybí. Hlavním znakem AOSD je nadprodukce prozánětlivých cytokinů (především IL-1β, IL-6, IL-18 a TNF). Iniciace a přetrvávání zánětu jsou řízeny zejména buňkami přirozené imunity, avšak s podílem buněk adaptivní imunity. Hlavní roli zde hrají makrofágy a neutrofily a jejich aktivace. Mezi biomarkery, korelujícími s aktivitou AOSD, patří např. faktor stimulující kolonie makrofágů a interferon gamma.
Klinické projevy
Charakteristickými klinickými projevy jsou intermitentní horečky, prchavá lososově zbarvená vyrážka a artralgie nebo artritida. Horečka jekaždodenní, kolísavá, s jednou až dvěma febrilními špičkami nad 39 °C během dne, doprovázená třesavkou a celkovou alterací stavu a klesající spontánně na normální hodnoty. Typické je celkové zlepšení stavu během afebrilního intervalu. Trvá alespoň 2 týdny. Makulózní nebo makulopapulózní vyrážka je prchavá, objevuje se nejčastěji při vzestupu horečky, může mírně svědit a její lokalita je nejčastěji na horních končetinách a trupu. Bývá přítomen pozitivní Koebnerův fenomén (exantém v místě mechanického nebo chemického podráždění). Během horeček jsou běžné artralgie. Artritida na počátku nemoci nemusí být přítomna nebo je jenom mírná, prchavá, postihující malý počet kloubů. Teprve v dalším průběhu, někdy až po několika měsících trvání choroby se u části nemocných vyvine těžká destruktivní polyartritida, postihující nejčastěji zápěstí, malé klouby rukou, kolena a hlezenní klouby.
Mezi další běžné symptomy patří bolesti v krku, myalgie, lymfadenopatie, hepatomegalie a splenomegalie. Právě bolesti v krku jsou pro pacienty s AOSD typické a mohou předcházet i o několik týdnů ostatní projevy. Myalgie jsou přítomné zejména při horečce. Lymfadenopatie je velmi častá, bývá symetrická a je projevem aktivace retikuloendotelového systému stejně jako hepatosplenomegalie. Méně častá jsou perikarditida a pleuritida, které se mohou manifestovat mírným kašlem, bolestmi na hrudi nebo dušností. Vzácná je myokarditida. Základní projevy a četnost jejich výskytu jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Klinické projevy AOSD a četnost jejich výskytu (v %)
| Horečka nad 39°C, vysoká kolísavá horečka | 75-95 |
| Artralgie, zejména při horečce | 75-95 |
| Artritida, nejčastěji symetrická polyartritida | 75-95 |
| Vyrážka, lososově růžová, prchavá, Koebnerův fenomén | 75-95 |
| Bolesti v krku | 69-74 |
| Myalgie, zejména při horečce | 69-70 |
| Lymfadenopatie | 50-70 |
| Splenomegalie | 33-50 |
| Hepatomegalie | 12-45 |
| Perikarditida, pleuritida | 30-40 |
Laboratorní vyšetření
Z laboratorních paramentů jsou typické vysoké hodnoty reaktantů akutní fáze zánětu (sedimentace erytrocytů a C-reaktivního proteinu), leukocytóza s převahou neutrofilních granulocytů, trombocytóza, anémie, elevace jaterních enzymů a vysoká hodnota feritinu. Právě feritin patří mezi hlavní biomarker u AOSD a je odrazem aktivace makrofágů a nadprodukce prozánětlivých cytokinů. Hladiny feritinu bývají velmi vysoké a korelují s aktivitou choroby. Specifickým ukazatelem je glykolyzovaná frakce feritinu, která klesá často až pod 20 % normy. Antinukleární protilátky a revmatoidní faktory jsou u AOSD negativní (nemoc nepatří mezi autoimunitní choroby).
Diagnostika
Diagnóza AOSD je zejména v začátku příznaků velmi složitá a může být stanovena až po vyloučení infekce, malignity, autoimunitních a jiných autoinflamatorních onemocnění. Neexistuje žádný specifický diagnostický test. Pomocná mohou být klasifikační kritéria (tab. 2).
Tabulka 2: Klasifikační kritéria Stillovy choroby se začátkem v dospělosti
| Kritéria | Yamaguchi, 1992 | Cush,1987 | Fautrel,2002 |
| Velká | horečka>39°>1 týden typický raš artralgie>2 týdny leukocyty>10.000 (nad 80% granulocytů) | Každodenní horečka>39° (2 body) prchavá vyrážka (2 body) leukocyty>12.000+FW>40 (2 body) RF, ANA neg (2 body) karpální ankylóza (2 body) | horečka>39° prchavý erytém artralgie faryngitida PMN>80% glykosylovaný ferritin<20% |
| Malá | bolesti v krku lymfadenopatie a/nebo splenomegalie abnormální jaterní testy RF, ANA negativní | začátek<35 let (1 bod) bolesti v krku (1 bod) artritida (1 bod) postižení RES nebo abnormální jaterní testy (1 bod) serozitida (1 bod) ankylóza C páteře nebo tarzálních kloubů (1 bod) | makulopapulózní exantém leukocytóza>10.000 |
| Diagnóza | 5 kritérií, z toho alespoň 2 velká | pravděpodobná dg: 10 bodů, 3 měsíce sledování definitivní dg: 10 bodů, 6 měsíců sledování | 4 velká nebo 3 velká +2 malá |
| Nutno vyloučit infekce, malignity (leukémii, lymfom), jiné autoimunitní choroby, periodické horečky, polékové rekce |
Průběh onemocnění
Podle průběhu AOSD rozlišujeme 3 typy. Je to tzv. monocyklický průběh, charakterizovaný jednou epizodou nemoci (nejčastěji je přítomna horečka, vyrážka, sérozitida a hepatosplenomegalie) a dosažením remise během několika měsíců. Méně častý je polycyklický (intermitentní) průběh s opakovanými atakami a remisemi. Obvykle jsou další ataky méně závažné a kratšího trvání než iniciální epizoda. Častý a závažný je chronický průběh s přetrvávající aktivitou a s těžkou destruktivní polyartritidou. Jako nepříznivé prognostické faktory chronického průběhu byla označena vyrážka, polyartritida a postižení kořenových kloubů v počátku choroby.
AOSD také můžeme v průběhu choroby dělit na „AOSD s převažujícími systémovými projevy“ a na „kloubní formu AOSD“. Toto dělení přispívá k lepšímu rozhodování o léčbě.
Kromě syndromu aktivace makrofágů (MAS) jsou život ohrožující komplikace vzácné. MAS je charakterizován extrémní zánětlivou reakcí způsobenou nekontrolovanou a dysfunkční imunitní odpovědí zahrnující nepřetržitou aktivaci a expresi T lymfocytů a makrofágů. Výsledkem je masivní hypersekrece prozánětlivých cytokinů. Klinické projevy se někdy těžko odlišují od aktivity AOSD nebo od infekční komplikace. MAS může být vzácněji přítomen i při první manifestaci AOSD. Mezi základní projevy patří horečka (na rozdíl od AOSD je neremitující), hepatosplenomegalie a generalizovaná lymfadenopatie. Dále mohou být projevy dysfunkce centrálního nervového systému a krvácivé projevy. V laboratorním vyšetření nacházíme pancytopenii, extrémně vysokou hladinu feritinu, vysoké hodnoty jaterních enzymů, laktát dehydrogenázy, triglyceridů, D-dimerů a solubilního receptoru pro IL 2. Dochází k poklesu hladiny fibrinogenu a sedimentace erytrocytů (na rozdíl od C-reaktivního proteinu, který je vysoký). Pro diagnózu je potřebné vyšetření kostní dřeně, kde nacházíme akumulaci dobře diferencovaných makrofágů vykazujících hemofagocytickou aktivitu. Tento typický histopatologický obraz však nemusí být přítomen v počátečních fázích MAS. Pokud není tato komplikace včas rozpoznána a léčena, může dojít k multiorgánovému selhání.
Léčebné postupy
Léčba AOSD závisí na aktivitě nemoci a případném orgánovém postižení. V první řadě se podávají nesteroidní antirevmatika (NSA), která mohou cca v 10 % případů ovlivnit systémové i kloubní projevy a navodit remisi onemocnění. U většiny pacientů však je potřebná léčba glukokortikoidy (GK). V úvodu je doporučen prednizon v dávce 0,5–1,0 mg/kg/den. U těžších případů je vhodné zahájit léčbu pulzním podáním metylprednisolonu 500– 1000 mg/den intravenózně v kapací infuzi opakovaně po dobu 3-5 dnů a dále pokračovat s prednisonem. Postupně je nutno dávky prednisonu snižovat a v ideálním případě ukončit jejich podávání během několika měsíců. V případě přetrvávající aktivity při podávání GK a zejména při vývoji artritidy přidáváme do terapie chorobu modifikující léky, nejčastěji metotrexát. U závažného průběhu nemoci je vhodné co nejdříve podat biologické léky. U převažujících systémových projevů jsou nejvhodnější léky blokující interleukin 1 (IL-1) nebo interleukin 6 (IL-6). Do první skupiny patří antagonista receptoru pro IL-1 – anakinra a monoklonální protilátka proti IL-1beta – canakinumab, do druhé humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6 – tocilizumab. Pokud převažuje artritida a systémové projevy nejsou přítomné, je možné jako první biologikum podat některý z TNF inhibitorů. Pro léčbu MAS dosud neexistují jasná doporučení. Podávají se glukokortikoidy ve vysokých dávkách a cyklosporin A, který je účinný u většiny pacientů. U rezistentních případů byl popsán efekt etoposidu nebo intravenózních imunoglobulinů. Vhodnější je včasné zahájení léčby anakinrou.
Závěr
AOSD je závažné onemocnění, které může vést k funkčnímu postižení a řadě komplikací. Nutno je na toto onemocnění pomýšlet u pacientů s neustupující horečkou. Diagnóza je obtížná, ale pro hrozící komplikace by měla být provedena co nejrychleji. Stejně tak je důležité okamžité zahájení léčby.
MUDr. Kateřina Jarošová
Revmatologický ústav Praha