Stillova choroba se začátkem v dospělém věku

| | ,

Stillova choroba (adult onset Still disease – AOSD) je vzácné a závažné onemocnění. Může se vyskytovat v dětském i dospělém věku. V článku jsou popsány základní klinické a laboratorní projevy AOSD i základní diagnostické a léčebné postupy při tomto onemocnění.

Stillova choroba je multisystémové zánětlivé onemocnění neznámé etiologie, které u dospělých poprvé popsal Eric George Bywaters v roce 1971. Dříve byla nemoc rozpoznána u dětí a popsána v roce 1897 Georgem Frederickem Stillem. Nemoc se v poslední době řadí mezi autoinflamatorní choroby. Autoinflamatorní choroby jsou charakterizované rekurentními epizodami systémových projevů bez zjevných příčin a bez přítomnosti vyvolávajících patogenů, autoprotilátek a antigen-specifických T buněk. Klíčové postavení zde má interleukin (IL) 1β.

AOSD je vzácné onemocnění. Jeho incidence a prevalence je neznámá, ale některé práce uvádějí roční incidenci 0,16–0,4 případu/100 000 obyvatel. Nemoc postihuje obě pohlaví stejně, i když někteří autoři zmiňují vyšší výskyt u žen. Může se vyskytnout v jakémkoliv věku, ale o něco častější je u mladých dospělých do 25 let věku a pak ve věku 35–45 let. Běžnější je výskyt v dětském věku, kde se řadí mezi juvenilní idiopatické artritidy (systemic onset juvenile idiopathic arthritis – sJIA). Zde je udávána incidence 0,4–0,9/100 000 dětí mladších 16 let. Aktivita sJIA může přetrvávat i v dospělém věku.

Etiologie a patogeneze

Etiologie a patogeneze je stále nejasná. Existují důkazy, že různé mechanizmy přispívají k patogenezi nemoci. Jsou to genetické faktory, infekce jako spouštěče nemoci, aktivace zánětu a jeho nedostatečné potlačení. Z genetických faktorů byla například popsána asociace AOSD s HLA antigeny (Bw35, B17, B18, B35, DR2, DR4, DR5, DQ1, DRw6, DRB1 a DQB1). Polymorfizmus genů interleukinu 18, sérového amyloidu A1 a makrofágy inhibujícího faktoru může ovlivnit vnímavost pacientů k AOSD. Řada infekcí, zejména virových, byla označena jako patogeny u AOSD, avšak data založená na kohortových studiích chybí. Hlavním znakem AOSD je nadprodukce prozánětlivých cytokinů (především IL-1β, IL-6, IL-18 a TNF). Iniciace a přetrvávání zánětu jsou řízeny zejména buňkami přirozené imunity, avšak s podílem buněk adaptivní imunity. Hlavní roli zde hrají makrofágy a neutrofily a jejich aktivace. Mezi biomarkery, korelujícími s aktivitou AOSD, patří např. faktor stimulující kolonie makrofágů a interferon gamma.

Klinické projevy

Charakteristickými klinickými projevy jsou intermitentní horečky, prchavá lososově zbarvená vyrážka a artralgie nebo artritida. Horečka jekaždodenní, kolísavá, s jednou až dvěma febrilními špičkami nad 39 °C během dne, doprovázená třesavkou a celkovou alterací stavu a klesající spontánně na normální hodnoty. Typické je celkové zlepšení stavu během afebrilního intervalu. Trvá alespoň 2 týdny. Makulózní nebo makulopapulózní vyrážka je prchavá, objevuje se nejčastěji při vzestupu horečky, může mírně svědit a její lokalita je nejčastěji na horních končetinách a trupu. Bývá přítomen pozitivní Koebnerův fenomén (exantém v místě mechanického nebo chemického podráždění). Během horeček jsou běžné artralgie. Artritida na počátku nemoci nemusí být přítomna nebo je jenom mírná, prchavá, postihující malý počet kloubů. Teprve v dalším průběhu, někdy až po několika měsících trvání choroby se u části nemocných vyvine těžká destruktivní polyartritida, postihující nejčastěji zápěstí, malé klouby rukou, kolena a hlezenní klouby.

Mezi další běžné symptomy patří bolesti v krku, myalgie, lymfadenopatie, hepatomegalie a splenomegalie. Právě bolesti v krku jsou pro pacienty s AOSD typické a mohou předcházet i o několik týdnů ostatní projevy. Myalgie jsou přítomné zejména při horečce. Lymfadenopatie je velmi častá, bývá symetrická a je projevem aktivace retikuloendotelového systému stejně jako hepatosplenomegalie. Méně častá jsou perikarditida a pleuritida, které se mohou manifestovat mírným kašlem, bolestmi na hrudi nebo dušností. Vzácná je myokarditida. Základní projevy a četnost jejich výskytu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1:  Klinické projevy AOSD a četnost jejich výskytu (v %)

Horečka nad 39°C, vysoká kolísavá horečka             75-95
Artralgie, zejména při horečce75-95
Artritida, nejčastěji symetrická polyartritida75-95
Vyrážka, lososově růžová, prchavá, Koebnerův fenomén75-95
Bolesti v krku69-74
Myalgie, zejména při horečce69-70
Lymfadenopatie50-70
Splenomegalie33-50
Hepatomegalie12-45
Perikarditida, pleuritida30-40

Laboratorní vyšetření

Z laboratorních paramentů jsou typické vysoké hodnoty reaktantů akutní fáze zánětu (sedimentace erytrocytů a C-reaktivního proteinu), leukocytóza s převahou neutrofilních granulocytů, trombocytóza, anémie, elevace jaterních enzymů a vysoká hodnota feritinu. Právě feritin patří mezi hlavní biomarker u AOSD a je odrazem aktivace makrofágů a nadprodukce prozánětlivých cytokinů. Hladiny feritinu bývají velmi vysoké a korelují s aktivitou choroby. Specifickým ukazatelem je glykolyzovaná frakce feritinu, která klesá často až pod 20 % normy. Antinukleární protilátky a revmatoidní faktory jsou u AOSD negativní (nemoc nepatří mezi autoimunitní choroby).

Diagnostika

Diagnóza AOSD je zejména v začátku příznaků velmi složitá a může být stanovena až po vyloučení infekce, malignity, autoimunitních a jiných autoinflamatorních onemocnění. Neexistuje žádný specifický diagnostický test. Pomocná mohou být klasifikační kritéria (tab. 2).

Tabulka 2: Klasifikační kritéria Stillovy choroby se začátkem v dospělosti

KritériaYamaguchi, 1992 Cush,1987Fautrel,2002  
Velkáhorečka>39°>1 týden typický raš artralgie>2 týdny leukocyty>10.000 (nad 80% granulocytů)Každodenní horečka>39° (2 body) prchavá vyrážka (2 body) leukocyty>12.000+FW>40 (2 body) RF, ANA neg (2 body) karpální ankylóza (2 body)horečka>39° prchavý erytém artralgie faryngitida PMN>80% glykosylovaný ferritin<20%  
Malábolesti v krku lymfadenopatie a/nebo splenomegalie abnormální jaterní testy RF, ANA negativní  začátek<35 let (1 bod) bolesti v krku (1 bod) artritida (1 bod) postižení RES nebo abnormální jaterní testy (1 bod) serozitida (1 bod) ankylóza C páteře nebo tarzálních kloubů (1 bod)makulopapulózní exantém leukocytóza>10.000  
Diagnóza5 kritérií, z toho alespoň 2 velká  pravděpodobná dg: 10 bodů, 3 měsíce sledování definitivní dg: 10 bodů, 6 měsíců sledování4 velká nebo 3 velká +2 malá  
Nutno vyloučit infekce, malignity (leukémii, lymfom), jiné autoimunitní choroby, periodické horečky, polékové rekce

Průběh onemocnění

Podle průběhu AOSD rozlišujeme 3 typy. Je to tzv. monocyklický průběh, charakterizovaný jednou epizodou nemoci (nejčastěji je přítomna horečka, vyrážka, sérozitida a hepatosplenomegalie) a dosažením remise během několika měsíců. Méně častý je polycyklický (intermitentní) průběh s opakovanými atakami a remisemi. Obvykle jsou další ataky méně závažné a kratšího trvání než iniciální epizoda. Častý a závažný je chronický průběh s přetrvávající aktivitou a s těžkou destruktivní polyartritidou. Jako nepříznivé prognostické faktory chronického průběhu byla označena vyrážka, polyartritida a postižení kořenových kloubů v počátku choroby.

AOSD také můžeme v průběhu choroby dělit na „AOSD s převažujícími systémovými projevy“ a na „kloubní formu AOSD“. Toto dělení přispívá k lepšímu rozhodování o léčbě.

Kromě syndromu aktivace makrofágů (MAS) jsou život ohrožující komplikace vzácné. MAS je charakterizován extrémní zánětlivou reakcí způsobenou nekontrolovanou a dysfunkční imunitní odpovědí zahrnující nepřetržitou aktivaci a expresi T lymfocytů a makrofágů. Výsledkem je masivní hypersekrece prozánětlivých cytokinů. Klinické projevy se někdy těžko odlišují od aktivity AOSD nebo od infekční komplikace. MAS může být vzácněji přítomen i při první manifestaci AOSD. Mezi základní projevy patří horečka (na rozdíl od AOSD je neremitující), hepatosplenomegalie a generalizovaná lymfadenopatie. Dále mohou být projevy dysfunkce centrálního nervového systému a krvácivé projevy. V laboratorním vyšetření nacházíme pancytopenii, extrémně vysokou hladinu feritinu, vysoké hodnoty jaterních enzymů, laktát dehydrogenázy, triglyceridů, D-dimerů a solubilního receptoru pro IL 2. Dochází k poklesu hladiny fibrinogenu a sedimentace erytrocytů (na rozdíl od C-reaktivního proteinu, který je vysoký). Pro diagnózu je potřebné vyšetření kostní dřeně, kde nacházíme akumulaci dobře diferencovaných makrofágů vykazujících hemofagocytickou aktivitu. Tento typický histopatologický obraz však nemusí být přítomen v počátečních fázích MAS. Pokud není tato komplikace včas rozpoznána a léčena, může dojít k multiorgánovému selhání.

Léčebné postupy

Léčba AOSD závisí na aktivitě nemoci a případném orgánovém postižení. V první řadě se podávají nesteroidní antirevmatika (NSA), která mohou cca v 10 % případů ovlivnit systémové i kloubní projevy a navodit remisi onemocnění. U většiny pacientů však je potřebná léčba glukokortikoidy (GK). V úvodu je doporučen prednizon v dávce 0,5–1,0 mg/kg/den. U těžších případů je vhodné zahájit léčbu pulzním podáním metylprednisolonu 500– 1000 mg/den intravenózně v kapací infuzi opakovaně po dobu 3-5  dnů a dále pokračovat s prednisonem. Postupně je nutno dávky prednisonu snižovat a v ideálním případě ukončit jejich podávání během několika měsíců. V případě přetrvávající aktivity při podávání GK a zejména při vývoji artritidy přidáváme do terapie chorobu modifikující léky, nejčastěji metotrexát. U závažného průběhu nemoci je vhodné co nejdříve podat biologické léky. U převažujících systémových projevů jsou nejvhodnější léky blokující interleukin 1 (IL-1) nebo interleukin 6 (IL-6). Do první skupiny patří antagonista receptoru pro IL-1 – anakinra a monoklonální protilátka proti IL-1beta – canakinumab, do druhé humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6 – tocilizumab. Pokud převažuje artritida a systémové projevy nejsou přítomné, je možné jako první biologikum podat některý z TNF inhibitorů. Pro léčbu MAS dosud neexistují jasná doporučení. Podávají se glukokortikoidy ve vysokých dávkách a cyklosporin A, který je účinný u většiny pacientů. U rezistentních případů byl popsán efekt etoposidu nebo intravenózních imunoglobulinů. Vhodnější je včasné zahájení léčby anakinrou.

Závěr

AOSD je závažné onemocnění, které může vést k funkčnímu postižení a řadě komplikací. Nutno je na toto onemocnění pomýšlet u pacientů s neustupující horečkou. Diagnóza je obtížná, ale pro hrozící komplikace by měla být provedena co nejrychleji. Stejně tak je důležité okamžité zahájení léčby.

MUDr. Kateřina Jarošová

Revmatologický ústav Praha

Předchozí

Kdy přesně nastává okamžik smrti? Odpověď přináší mezinárodní studie

Rotavirové infekce – očkování jako nejúčinnější forma prevence

Další