Průlomová bolest je specifickým typem akutní bolesti. U chronické onkologické bolesti má prevalenci okolo 80 %. Je jedním z negativních prognostických faktorů. Zatímco terapie chronické bolesti se díky širším možnostem léčby a edukaci lékařů zlepšila, léčba průlomové bolesti je stále opomíjena. Měla by být součástí léčby všech chronických bolestí. Záchranná (rescue) medikace však vyžaduje specifické vlastnosti a farmakokinetiku.
V případě průlomové bolesti jde o přechodné vzplanutí bolesti různé intenzity, které přichází buď spontánně, nebo je vyvolané specifickým předvídatelným nebo nepředvídatelným faktorem. Vyvolávající příčinou mohou být mimovolní aktivity, jako kašel, škytání, kýchání, stejně tak může bolest vyvolat volní aktivita – chůze, vyprazdňovaní apod. Podkladem pro vznik průlomové bolesti mohou být mechanizmy viscerální (spasmy, koliky, kompresní a dispenzní kontrakce orgánů, maligní střevní obstrukce), somatické (zánět, poranění, proleženina, útlak nádorem) i neuropatické (kořenová bolest při patologických frakturách obratlů, periferní neuropatie způsobené chemoterapií, bolesti po torakotomii, po mastektomii apod.).
K předvídatelným bolestem řadíme i procedurální průlomovou bolest doprovázející léčebné a procedurální úkony. Jako projikovanou bolest označujeme bolest pociťovanou v jiné než postižené části těla.
Pokud se bolest vyskytuje pravidelně před plánovanou časovanou medikací, nejde o bolest průlomovou, ale tzv. bolest na konci intervalu, tedy bolest způsobenou nedostatečnou celkovou dávkou analgetik. Pokud nemocný netrpí žádnou chronickou základní bolestí, neužívá pravidelně žádná analgetika a středně silná bolest se objevuje jen epizodicky, nejedná se o průlomovou bolest, ale tzv. intermitentní epizodickou bolest.
Bolest u nádorového onemocnění
Nejtypičtějším vyvolávajícím faktorem průlomové bolesti je růst nádoru a protinádorová terapie. Bolest přichází nad rámec jinak adekvátně léčené základní chronické bolesti. Základní bolest je konstantní nebo pokračující bolest dlouhého trvání, to znamená nejméně 12 hodin za den.
Bolest u nádorového onemocnění nezávisí na tom, jestli vlastní léčba tohoto onemocnění je úspěšná, nebo ne. Může být stejně nepříjemná i u onkologických onemocnění, která se daří dobře zvládnout – není tedy omezena jen na pokročilé fáze onemocnění, jak se někdy chybně uvádí. Typická epizoda průlomové bolesti bývá krátká (do 30 minut), s rychlým nástupem (v řádu sekund), má velkou intenzitu a neměla by nastat častěji než 4× za den. Pokud se průlomová bolest vyskytuje častěji, je to signál k navýšení dávek celkově podávaných analgetik. Mezi jednotlivými epizodami však můžou být signifikantní rozdíly.
Léčebné přístupy
Jako u každé bolesti, tak i u bolesti průlomové by měla léčba být vždy komplexní, mající za cíl minimalizovat vyvolávající podnět. Terapeutické zásahy zahrnují všechny léčebné modality včetně invazivních metod. Požadavky na účinný lék ke zvládnutí ataky průlomové bolesti tedy kopírují její vlastnosti – měl by to být lék s co nejrychlejším nástupem účinku, který by měl mít krátké trvání. Preemptivním podáním analgetika můžeme spolehlivě řešit předvídatelnou incidentální bolest. Každého pacienta je nutné sledovat do dosažení účinné dávky. Je třeba aktivní přístup a spolupráce pacienta, který musí být náležitě poučen, včetně praktické ukázky, nácviku a opakované kontroly správného používání. Optimální dávka by měla poskytnout adekvátní analgezii s přijatelnou hladinou nežádoucích reakcí.
Mezi neopioidními léky nejčastěji figuruje paracetamol v dávce 650–1 000 mg, nesteroidní analgetika jsou méně vhodná pro omezený analgetický účinek a řadu nežádoucích účinků.
Ze slabých opioidů se nejčastěji používá tramadol v perorálních kapkách, neretardovaných kapslích nebo v effervescentních tabletách. Vhodným doplňkem léčby jsou pro svůj aditivní účinek kombinace slabých opioidů s paracetamolem. Patří sem např. léky Ultracod, Talvosilen, Korylan obsahující paracetamol + kodein, nebo Zaldiar, Palgotal, Doreta s obsahem paracetamolu a tramadolu.
Ze silných opiodů lze užít perorální tablety morfinu (Sevredol 10 mg, 20 mg) nebo oxykodonu (Oxykodon Stada 5 mg, 10 mg, 20 mg) s rychlým uvolňováním, na trhu je již také tapentadol s okamžitým uvolňováním (Palexia 50 mg, 75 mg, 100 mg). Tapentadol patří mezi poměrně nové léky, řadí se mezi tzv. silné atypické opioidy. Působí duálním účinkem, jednak jako agonista μ-opioidních receptorů, jednak jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu. Díky těmto vlastnostem ovlivňuje jak nociceptivní, tak neuropatickou složku bolesti. Podle několika recentních studií vykazuje výrazně lepší bezpečnostní profil a nižší potenciál ke zneužívání než ostatní opioidy. Má dobrou tolerabilitu a pravděpodobně neovlivňuje schopnost pacientů řídit.
Výhodou těchto léků je možnost jejich využití nejen u nádorové bolesti, ale také u akutní neonkologické bolesti, např. posttraumatické, pooperační či jiné epizodické bolesti. Použití perorálních tablet ale naráží na fakt, že k nástupu účinku dochází za 20–40 minut (tedy často po odeznění epizody průlomové bolesti). K dosažení maxima účinku dochází do jedné hodiny po podání. Jejich efekt přetrvává 4–6 hodin, tedy i po ústupu průlomové bolesti, což není žádoucí. Tím tyto léky mohou při nesprávné aplikaci přispět k nechtěnému předávkování opioidy.
Postavení fentanylu v léčebném spektru
V současné době je nejmodernější, tedy nejrychlejší a nejefektivnější formou léčby průlomové nádorové bolesti transmukózní aplikace fentanylu. Fentanyl je čistý agonista μ-opioidnich receptorů, 100× účinnější než morfin. Jako analgetikum je používán již 40 let. Donedávna byl k dispozici jen k parenterálnímu a transdermálnímu podání. Sliznice nosu a ústní dutiny má ideální vlastnosti pro vstřebání fentanylu – velký povrch, husté cévní zásobení, vysokou krevní perfuzi a stálou teplotu.
Díky vysoké liposolubilitě fentanylu a jeho snadnému přestupu do oběhu jde o nejrychlejší možnou neinvazivní formu podání. Tato aplikace je jednoduchá, diskrétní a má i minimum nežádoucích vedlejších účinků. Transmukózní podání fentanylu umožňuje snadnou absorpci fentanylu s absolutní biologickou dostupností 65 %. Přibližně 50 % celkové podané dávky využívá prostředí a pH v ústní dutině, rychle se absorbuje přes sliznici a je systémově dostupné. Zbývající polovina je spolknuta a pomalu se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Asi 30 % ze spolknutého množství obchází první průchod játry a střevem a stává se rovněž systémově dostupným.
V ČR jsou k dispozici přípravky s obsahem transmukózního fentanyl-citrátu v různých formách –ve formě bukálních tablet (Fenroo, Effentora), sublingválních tablet (Vellofent, Lunaldin), nosního spreje (Pecfent, Instanyl) a bukálního filmu (Breakyl). Všechny tyto formy umožňují setrvání fentanylu na sliznici dutiny ústní nebo nosu a usnadňují rychlé vstřebání do systémového oběhu. Vzhledem ke svému farmakokinetickému profilu nemají v léčbě průlomové bolesti transmukózní přípravky s fentanylem t. č. žádnou přijatelnou alternativu. Volba jednotlivé aplikační formy záleží na rozhodnutí lékaře, který musí zvážit celkový klinický kontext – postižení sliznic, ev. xerostomii, anatomické poměry dutiny ústní a nosu, dávivý reflex, případně individuální preference pacienta. Nevýhodou všech transmukózních přípravků obsahujících fentanyl je, že jejich preskripce a úhrada jsou omezeny pouze na nádorovou bolest.
Účinná dávka transmukózního fentanylu se musí individuálně titrovat, neboť není v korelaci s celkovou dávkou opioidů podávaných na základní bolest. Biologická dostupnost jednotlivých transmukózních léků obsahujících fentanyl se významně liší. Výchozí dávka by měla být 100 μg. Doplňková tableta o stejné síle se aplikuje tehdy, když se nedostaví přiměřená analgezie do 15–30 minut od podání první dávky. Při nedostatečném efektu se při další aplikaci postupně zvyšuje dávka na následující vyšší lékovou sílu v rozsahu dostupných tablet, tj. 100, 200, 400, 600, 800 μg. Jakmile je stanovena vhodná dávka, je třeba ji udržovat a omezit spotřebu léku na maximálně 4 dávky denně. Pokud pacient potřebuje dávek více, je nutné přenastavit léčbu základní bolesti na vyšší hladinu. Účinnost a bezpečnost dávek vyšších než 800 μg nebyly v klinických studiích u pacientů hodnoceny. Pokud pacient již nemá epizody průlomové bolesti, léky na její léčbu by měly být ihned vysazeny. Při vysazování opioidní léčby je nutno pacienta sledovat stejně pečlivě jako při jejím nasazování. Při rychlém vysazení hrozí klasické známky syndromu z odnětí – pocení, palpitace, závratě, nauzea, zvracení, nespavost. U pacientů s xerostomií je nutné, aby se před užitím léku napili vody, aby došlo ke zvlhčení sliznic. Tablety by se neměly kousat, cucat ani polykat. Zbytky tablet se po 30 minutách od podání mohou zapít vodou a spolknout. Pacientům se nedoporučuje jíst ani pít po celou dobu rozpouštění léku.
Transmukózní fentanyl nesmí být předepisován u pacientů naivních vůči opiodům, kteří nemají stabilizovanou léčbu trvalé bolesti. Nelze jej nasadit při jiných bolestech, než je bolest průlomová nádorová. Při titraci dávky u starších pacientů se doporučuje zvýšená opatrnost. V klinických studiích inklinovali pacienti nad 65 let k titraci nižší účinné dávky než mladší pacienti.
Nežádoucí účinky opioidů
U všech opioidních přípravků lze v různé míře očekávat typické nežádoucí účinky opioidů. Nejčastěji hypotenzi, závratě, nauzeu, zvracení, nespavost, poruchy srdečního rytmu, zácpu, sucho v ústech. Mezi závažnější patří respirační deprese, pozornosti je zapotřebí především u pacientů léčených pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo jiná onemocnění, která predisponují k ovlivnění respiračního centra. Riziko respirační deprese je nižší u pacientů podstupujících chronickou opioidní léčbu, protože se u nich vyvine tolerance na účinky, které respirační depresi způsobují. Současné podávání sedativ může vést ke zvýšené sedaci, respirační depresi a kómatu. Porucha funkce jater a ledvin může významně zvýšit a prodloužit účinek opioidů. Při současném podávání serotonergních látek může dojít k rozvoji serotoninového syndromu. Tolerance a závislost je u podávání fentanylu méně častá komplikace. Může se objevit i lokální reakce po podání včetně krvácení, podráždění sliznic, vředu, edému a hypestezie.
Závěr
Mírnění bolesti je základním etickým požadavkem a v hierarchii lékařských povinností je hned za požadavkem zachránit a udržet život. Správná léčba průlomové bolesti má významný vliv na kvalitu života a schopnost vykonávat běžné denní činnosti. Neléčená průlomová bolest způsobuje anxiózně depresivní ladění nemocného i rodinných příslušníků, omezení běžného pohybu a dalších aktivit, narušení spánku a odpočinku. Častým důvodem, proč průlomová bolest není adekvátně léčena, je fakt, že ataka průlomové bolesti odezní dříve, než dostupná analgetika začnou účinkovat. I nově dostupné perorální léky s okamžitým účinkem začínají účinkovat až po 20–40 minutách. Nejvhodnější formou léčby jsou t. č. transmukózní formy fentanylu.
MUDr. Štěpán Rusín
ARO, ambulance léčby bolesti, Masarykův onkologický ústav, Brno