Masivní očkování proti pneumokokovým onemocněním od dětí až po seniory přináší příznivé výsledky. Přesto stále existuje riziko náhrady původních pneumokokových sérotypů za nové, kdysi velmi vzácně postihující obyvatelstvo. S tím souvisí stálá potřeba nových vícevalentních pneumokokových vakcín, které se přiblíží cíli univerzálního očkování.
Pneumokokové očkování se v praxi provádí už několik dekád. Zpočátku se používaly výhradně jen polysacharidové vakcíny, které sice zajistily ochranu proti invazivním pneumokokovým onemocněním, ale měly své limity. Ty spočívaly v časově omezené ochraně a vyvolávaly imunitní odpověď založenou na ne zcela optimálních protilátkách (tj. IgG protilátkách podskupiny 2). V důsledku toho nebyly vhodné pro očkování dětí, a to zejména těch mladších 2 let. U nich totiž byla ochrana nesrovnatelně nižší než u starších dětí nebo dospělých.
Pneumokoky existují v mnoha podobách – sérotypech, což předznamenalo obtížnost konstrukce univerzální vakcíny. Vždy byl tedy volen kompromis a vícevalentní vakcíny zahrnovaly polysacharidy jen těch nejčastěji se vyskytujících sérotypů. Původní 14valentní vakcína z roku 1977 byla o 6 let později nahrazena 23valentní vakcínou (Pneumovax 23), se kterou lze očkovat až dodnes.
Posun v podobě konjugovaných vakcín
Velkým přínosem se stal poznatek, že polysacharidy lze navázat (konjugovat) na specifický protein, díky čemuž vakcína dostane schopnost indukovat protilátky, jež vykazují lepší protektivní výsledek. Jedná se o IgG protilátky podskupiny 1 a/nebo 3. První byly takto konstruovány vakcíny proti hemofilovým nákazám typu b na konci 80. let. Úspěch takto konjugovaných vakcín zejména u dětí mladších 2 let se již v 90. letech minulého století přenesl do konstrukce pneumokokových a posléze také meningokokových vakcín nebo vakcín proti břišnímu tyfu, tj. u vakcín založených na polysacharidech nebo oligosacharidech.
Konjugované vakcíny znovu potvrdily lepší protektivní účinek s delším přetrváváním než původní polysacharidové vakcíny.
Jako první konjugovaná polysacharidová vakcína, která se na počátku nového tisíciletí začala masivně používat pro očkování těch nejmladších dětí, byla z dnešního pohledu jen 7valetní vakcína, která nesla označení Prevenar. Protože obsahovala jen 7 sérotypově specifických pneumokokových polysacharidů, bylo zřejmé, že nemusí být tou konečnou vakcínou. Jak stoupala proočkovanost dětské populace, začaly se častěji objevovat pneumokoky nevakcinačních sérotypů. Tento jev, označovaný jako „replacement“, se stal jakýmsi motorem pro další vývoj vícevalentních konjugovaných vakcín. Zhruba o 10 let později se na trh dostávají hned dvě vakcíny: 10valentní (Synflorix) a 13valentní (Prevenar 13).
Očkování starší populace
Nahrazování vakcinačních sérotypů za nevakcinační se díky přechodu na uvedené vakcíny zpomalilo a předpokládalo se, že by dále situaci mohlo přispět také masivní očkování těch nejstarších, zpravidla starších 60 let. Ti se totiž stávají rovněž častými hostiteli pneumokoků. Důvodem je postupně stárnoucí imunitní systém, který je leckdy oslaben ještě dalšími chorobami. Proto se po studijně prokázané účinnosti rozšířila indikace 13valentní konjugované vakcíny pro dospělé osoby, a to zejména ty nejstarší. Navíc vzniklo sekvenční očkování, ve kterém se po očkování konjugovanou vakcínou Prevenar 13 mohlo rozšířit sérotypové pokrytí i na ostatní pneumokoky použitím původní polysacharidové vakcíny Pneumovax 23. Právě toto uspořádání dvou různých vakcín podaných v intervalu zhruba jednoho roku lze s výhodou stále využít, a to hlavně u jedinců ve zvýšeném riziku invazivních pneumokokových onemocnění.
Přínosy i další výzvy
Očkování dětí a starších nebo imunitně oslabených dospělých vedlo k nové epidemiologické situaci. Výrazně ubyla zejména onemocnění způsobená vakcinačními sérotypy, a to nejen u očkovaných, ale také u neočkovaných. Jakousi daní však zůstal replacement a původně vzácné sérotypy v posledních letech začaly dominovat. Kromě toho se výskyt některých vakcinačních sérotypů (sérotyp 3 nebo 18A) sice snížil, ale ne zcela vymizel. Rozložení sérotypů se liší napříč kontinenty, což má nestejný dopad na místní obyvatelstvo a stále hrozí riziko mezikontinentálního importování těch sérotypů, které jsou četnější na jiném kontinentě. Některé nové sérotypy (11A, 15B) dokonce vykazují zvýšenou antibiotickou rezistenci, jiné (sérotypy 8 nebo 12F) zase mají charakter epidemického výskytu.
Proto potřeba nových vícevalentních vakcín, které zahrnou také nově se objevující sérotypy pneumokoků, nevymizela a už dnes se stáváme svědky zavádění nových vakcín. Od roku 2020 byla pro dospělé schválena 15valentní vakcína (Vaxneuvance), a dokonce 20valentní vakcína (Apexxnar). Obě se soustřeďují nejen na ty původní sérotypy obsažené ve 13valentní vakcíně, ale přiřazují další nové. Aktuálně byla v USA a v Evropě schválena 15valentní vakcína pro očkování dětí. S příchodem těchto a výhledově ještě dalších konjugovaných polysacharidových vakcín proti pneumokokovým nákazám lze očekávat postupný zánik původní 23valentní polysacharidové vakcíny.
Hodnocení imunitní odpovědi
Zdánlivě jednoduchý úkol – rozšířit konjugované vakcíny o další sérotypy, které jsou zastoupeny ve 23valentní vakcíně – se proteinovou konjugací významně komplikuje. Je totiž třeba zachovat velmi dobrou imunitní odpověď pro nové vakcinační sérotypy a pro původní musí být odpověď alespoň stejná jako po očkování předchozími vakcínami, zejména té 13valentní, která se stala referenční k novým vakcínám.
Imunitní odpověď hodnotíme v takovém případě protilátkami. Rozlišujeme celkové IgG protilátky specifické proti jednotlivým vakcinačním sérotypům a funkční neboli opsonofagocytární, rovněž sérotypově specifické. Nabízejí se tak funkční protilátky, protože to jsou ty, které mají vztah k ochraně.
Při hodnocení těchto vakcín však byl rozhodující věk očkovaných. Zatímco děti jsou zpravidla prosté protilátek specifických proti vakcinačním sérotypům, protože nebyly ještě pneumokoku vystaveny, dospělé, nebo dokonce starší osoby se během svého života s nimi již několikrát setkaly. To pozorujeme ve skladbě a množství takto specifických protilátek u dospělých, kteří ještě nebyli očkováni. Jak tedy posuzovat imunitní odpověď? V případě dospělých se vychází z funkčních protilátek a hodnotí se jejich nárůst po očkování oproti stavu před ním. Naopak u dětí, a to zejména těch nejmladších, se imunitní odpověď posuzuje z nárůstu celkových sérotypově specifických IgG protilátek. Pokud jsou jejich hladiny vyšší než nastavený séroprotektivní limit, tj. 0,35 μg/ml, pak předpokládáme, že mohou být adekvátně chráněny.
Nové 15- nebo 20valentní vakcíny byly schváleny na základě porovnání jimi vyvolaných protilátek a protilátek po očkování s referenční 13valentní vakcínou. Obě nové vakcíny vykazovaly u dospělých sice o něco nižší protilátkovou odpověď než 13valentní vakcína, ale ta přesto zůstala dostatečně silnou, tedy ne horší oproti té referenční. Dokonce 15valentní vakcína vykazovala nejen u dospělých, ale také u dětí lepší odpověď na specifický sérotyp 3, který je součástí rovněž 13valentní vakcíny. Nově zakomponované sérotypy v obou vakcínách vyvolaly silnou odpověď, což předznamenává možnost ochrany rozšířené právě o tyto nové sérotypy.
Aktuální přístupy v očkování dětí
Letos se očekává očkování dětí novou 15valentní vakcínou, která v klinickém hodnocení uspěla a potvrdila, že může být důstojným nástupcem původní 13valentní. Dokonce testování zaměnitelnosti obou vakcín, v případě, že u dítěte bylo zahájeno očkování s 13valentní vakcínou, je možné dokončit s novou 15valentní vakcínou. Očekává se, že v následujících letech bude schváleno také očkování dětí 20valentní vakcínou a možná i více než 20valentními vakcínami. Výzkumy a klinické zkoušení těchto vakcín probíhají, a naplní-li stejná kritéria, budou zajisté zavedeny do praxe.
Závěr
S každou další vícevalentní vakcínou se přibližujeme k univerzálnímu očkování, které bude rovnoměrně snižovat rizika pneumokokových sérotypů různě četných na jednotlivých kontinentech. Obecně bude nové očkování redukovat efekt replacementu, což povede ke snížení rizik antibioticky rezistentních sérotypů, výskytu virulentnějších sérotypů s častějším fatálními následky stejně jako těch infekčnějších, které způsobují epidemie. Navíc zlepšení imunitní odpovědi proti stávajícím vakcinačním sérotypům může příznivě ovlivnit jejich reziduální setrvalost v populaci.
doc. RNDr. Marek Petráš, Ph.D.
Ústav epidemiologie a biostatistiky, 3. LF UK Praha