V léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) bylo dosaženo významného zlepšení prognózy HIV pozitivních pacientů a v současné době se zejména širším užitím depotní dvojkombinační léčby otevírá diskuze o některých základních principech léčby. Dochází také ke specifickým posunům v epidemiologii přenosu HIV na našem území. Účelem článku je zprostředkovat čtenáři náhled na tyto skutečnosti.
Během 90. let byl formulován základní princip kombinované antiretrovirové léčby (combination antiretrovirat therapy – cART), tedy užití tří různých léků účinných proti HIV s alespoň dvěma různými molekulárními mechanismy účinku. Tradičně se jedná o užití 2 molekul inhibitorů reverzní transkriptázy (tzv. páteř) doplněných o třetí látku.
Princip cART dodnes představuje základní dogma léčby HIV, jakkoli se během času měnily preferované kombinace léků užívaných v rámci cART.
Aktuální léčebné přístupy
Problematika léčby HIV se v současnosti posouvá více od léčby infekčních a nádorových komplikací k řešení chronických stavů spojených s léčbou a se stárnutím. Je ovšem nutné konstatovat, že pokrok léčby HIV v západním/rozvinutém světě až donedávna neměl zásadní dopad na epidemii HIV v rozvojových zemích (a tedy na globální pandemii jako takovou). Důvody pro tento jev byly nejen finanční a ekonomické, ale často také organizační nebo dokonce politické.
Zásadní změny přineslo zlepšení kvality léčby i života s infekcí HIV v oblasti vnímání stigmatizace rizikových populací a v oblasti přístupu k pacientům s HIV vyžadujících péči nesouvisející s jejich základní diagnózou.
Včas léčená infekce HIV v současnosti přináší srovnatelnou délku dožití s HIV negativní populací: s léčbou se začíná co nejdříve u každého HIV pozitivního bez ohledu na stadium onemocnění s tím, že prognóza včas léčených je dnes de facto určena hlavně jejich kardiovaskulárním zdravím.
Infekce HIV není kontraindikací transplantační nebo onkologické léčby a diagnóza HIV není dostatečným důvodem pro omezení léčby na neintenzivní nebo paliativní postupy.
Populace HIV pozitivních v rozvinutých zemích stárne a charakter péče se postupně stává geriatrickým.
Dvojkombinační / duální / dvousložková léčba
Tradiční cART je definována jako trojkombinační léčba, proto se v minulosti rozhodnutí o léčbě dvojkombinací vždy řadilo do alternativních strategií, nejčastěji na podkladě nemožnosti sestavit cART tvořenou třemi různými léky. V souvislosti s vývojem účinnějších léků během let vznikaly ale i studie hodnotící možnou účinnost dvojkombinační léčby. Na rozdíl od neúspěšných pokusů s monoterapií byla u vybraných skupin pacientů prokázána účinnost některých režimů duální léčby srovnatelná s klasickou trojkombinanční cART. Zejména vyšší účinnost nové generace PI (darunavir posílený molekulou kobicistatu) a posléze INSTI druhé generace (dolutegravir, biktegravir) v místě účinku na HIV položily základ pro úvahy k širšímu využití duální léčby.
Základním východiskem, kterým je obhajována duální terapie mladých pacientů je významné snížení kumulativní zátěže léky během mnoha plánovaných dekád léčby. Dalším momentem pro širší roli dvojkombinační léčby je stárnutí dlouhodobě úspěšně léčených HIV pozitivních a s ním související polypragmazie v této populaci. Zde již existuje ověřený předpoklad dlouhodobé dobré spolupráce při léčbě HIV a hlavním přínosem duální léčby pro pacienta je omezení nežádoucích účinků a interakcí s ostatní chronickou medikací.
Důležitým momentem klasické cART je, že užití tenofoviruv léčebné kombinaci je současně léčbou případné koinfekce chronickou virovou hepatitidou B (VHB). Očkování proti VHB u HIV pozitivních často selhává a je s výhodou, že cART s obsahem NRTI také v zásadní míře brání nové nákaze VHB u vnímavých jedinců. Nové dvojkombinační režimy již typicky neobsahují tenofovir v jakékoli formě a nejsou tedy spolehlivou kontrolou případné koinfekce s HBV.
Podle současných nejnovějších evropských doporučených postupů lze užít kombinaci dolutegraviru (INSTI) a lamivudinu (NRTI) k zahájení léčby u dosud neléčených HIV pozitivních za předpokladu, že nemají chronickou VHB a jejich VL HIV je nižší než 500 000 kopií/ml. U již úspěšně léčených pacientů jsou dnes možnosti ještě širší. Zahrnují navíc kombinaci lamivudinu s boostovaným PI (darunavir) nebo kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem (NNRTI).
Ačkoli dnes užívaná duální léčba ve studiích nemá horší profily stran selhání léčby, je jisté, že z dlouhodobého hlediska klade ve srovnání s trojkombinační cART vyšší nároky na spolupráci a adherenci pacienta. Přes výtečný účinek na VL HIV vyšetřovanou v krvi zůstává zatím otázkou míra průniku léků v duálních režimech zejména do lymfatických tkání a jiných kompartmentů.
Depotní preparáty
Na téma zájmu o různé formy depotní léčby u HIV pozitivních pacientů proběhla v severní Americe velká dotazníková studie. U pacientů absolutně převažoval zájem o možnost užívání jedné tablety jednou týdně, ale při stratifikaci podle vzdělání stoupal spolu s dosaženým vzděláním i zájem o depotní aplikaci formou injekcí nebo implantátu. V současnosti je i u nás možnost v léčbě úspěšně léčených pacientů přejít na režim s injekčním podáním kombinace kabotegraviru (CAB; INSTI) a rilpivirinu (RPV; NNRTI) v dvouměsíčním intervalu, které prokazují srovnatelnou účinnost s konvenční trojkombinanční cART a které ji ve velké míře v Evropě začínají nahrazovat. Tento typ léčby ale obecně přináší některé nové a potenciálně problematické situace.
Stále trvá primární riziko selhání léčby CAB + RPV, ale u pacientů musí být přítomna kombinace několika faktorů: kromě přítomnosti archivovaných mutací spojených s rezistencí vůči RPV a nákazy subtypem HIV A6/A1 se jedná i o hodnotu BMI nad 30 kg/m2.
Díky velmi dlouhému plazmatickému poločasu depotních CAB + RPV (6,4 + 29,6 týdnů), které byly ve studiích detekovatelné v krvi léčených ještě více než rok po poslední injekční aplikaci, je rozvoj rezistence při poklesu terapeutických hladin daných zpožděním aplikace velmi reálné riziko. Tolerance dávkovacího intervalu CAB + RPV je týden, tedy depotně léčený pacient musí být primárně velmi dobře spolupracující a systém poskytování péče včetně systému dodávek léčiv velmi spolehlivý. Pacienti by měli mít pro nouzové situace vždy k dispozici perorální analoga, aby byli schopni takovou situaci překlenout bez rizika rozvoje rezistence.
Od původně užívané úvodní fáze měsíčního užívání perorálních variant CAB a RPV se ustoupilo, respektive přestala být nutně vyžadována vzhledem k prokázané dobré účinnosti zkrácení prvního dávkovacího intervalu injekcí na 1 měsíc.
Injekční podávání depotních preparátů získalo v severní Americe užití kromě léčby i roli preexpoziční profylaxe (PrEP). Ačkoli se zatím kvůli vysoké ceně nejedná o běžnou formu PrEP, jsou již první zprávy o zpoždění pozitivity testů HIV u uživatelů depotní PrEP. Ve velkém souboru sledovaném 3 roky bylo nakaženo jenom 0,011 % uživatelů; více než polovina těchto nákaz byla ovšem detekována se zpožděním s mediánem 98 dnů a třetina nakažených rozvinula rezistenci vůči lékové skupině INSTI přes naměřené dostatečné plazmatické hladiny léků. Od ukončení podávání jsou depotní složky detekovatelné v plazmě velmi dlouho, až rok po ukončení aplikace. Jak tento jev zasáhne do epidemiologie nákaz HIV s primární rezistencí je sice dnes otázkou marginální, ale při širším užití depotní PrEP by mohla být ovlivněna možnost dosud univerzálně možného užití INSTI v léčbě.
Selhávající pacienti a záchranná léčba HIV
U pacientů selhávajících na léčbě bez možnosti sestavení 2–3kombinačního režimu použitím běžných tříd cART lze užít fostemsavir a relativně nově i lenakapavir. Jak fostemsavir tak lenakapavir je možné předepsat pouze podle §16, ale vzhledem k jednotkám případů, kde je toto nutností, se nejedná o zásadní překážku jejich užití. Užití obou těchto léků nejspíš velmi napomůže faktická nedostupnost etravirinu a ritonavirem posílených proteázových inhibitorů, které byly dlouhodobě užívány v indikaci záchranné léčby.
Lenakapavir je prvním kapsidovým inhibitorem v léčbě HIV a v současnosti je primárně využíván k léčbě selhávajících pacientů s multirezistetním HIV. Léčba se zahajuje perorálně a 15. den je změněna na subkutánní injekční podání do kožní řasy na břiše s následným dávkovacím intervalem 6 měsíců (26 ± 2 týdny).
Ve vhodné kombinaci s další depotní molekulou by mohlo do budoucna jít o velký posun i ve standardní léčbě HIV.
Monoklonální protilátky (MAb)
Ibalizumab je humánní monoklonální protilátka, která se váže na CD4, a brání tak vstupu již navázaného HIV-1 do buňky bez ovlivnění normálních buněčných funkcí. Podávání je nitrožilní s počáteční nasycovací dávkou a udržovacími dávkami každý druhý týden. Intramuskulární podávání bylo popsáno jako řádově méně účinné.
Prvotní klinické zkušenosti vycházejí ze studie, která sledovala během 25 týdnů u 40 subjektů běžné parametry léčby HIV po posílení jejich stávající cART o ibazulimab. Jednalo se o pacienty s multirezistentními kmeny HIV selhávající v momentě zařazení do záchranných léčebných režimeů. Za nejzajímavější moment lze považovat úspěšné dosažení nedetekovatelné VL HIV téměř u poloviny (43 %) pacientů, jejichž stávající režim cART zahrnoval alespoň jednu složku se zachovanou antiretrovirovou účinností.
Velmi nadějné výsledky se záchrannou léčbou selhávajících pacientů v kombinaci s lenakapavirem jsou dostatečným důvodem, aby MAb získaly svou roli v léčbě pacientů se selhávající léčbou, přestože v současnosti se nejedná o zásadní součást strategie léčby HIV.
Vývoj péče o uprchlíky z Ukrajiny
Podle surveillance mezinárodních organizací (ECDC, WHO, 2021) je HIV pozitivních cca 1 % ukrajinských občanů ve skupině 15–49 let. Z odhadovaného počtu všech osob žijících s HIV na Ukrajině (210–330 tisíc) je léčených 130 724 jedinců, kteří tak tvoří 77 % diagnostikovaných. Vzhledem k vysoké prevalenci HIV v ukrajinské populaci, kde na rozdíl od ČR převažuje heterosexuální přenos parenterální cestou, navíc mezi uprchlíky dominují ženy a děti, došlo v ČR ke zvýšení nejen objemových, ale i některých specifických nároků na péči.
Ukrajinská populace již v předválečné době tvořila 28 % HIV pozitivních cizinců-rezidentů v ČR. Do českého systému se HIV pozitivní uprchlíci hlásili zejména tehdy, když jim docházely zásoby léků nebo v jiných neodkladných situacích. Hlavní nápor nových pacientů tak podle dat SZÚ přišel v období mezi jarem a létem 2022, kdy se měsíčně hlásilo oproti běžných 20–30 případů vždy 90–150 nových pacientů. Po tomto náročném období se situace ustálila na 30–50 nově dispenzarizovaných pacientech měsíčně.
Oproti českému prostředí zde téměř dvě třetiny ze všech HIV pozitivních tvoří ženy starší 15 let věku.
Přes počáteční obavy se v drtivé většině jednalo o pacienty úspěšně léčené moderními kombinačními režimy, tedy pacienty bez přerušené léčby, bez komplikací infekce HIV a s nedetekovatelnou hodnotou virové nálože HIV. Tito pacienti ale ve své zemi popisují rozsah dispenzární péče, která je proti našemu systému minimalistická. Velká část nemocných sice dostává léky, ale kontroly u lékaře absolvují jedenkrát ročně nebo méně často (pokud vůbec) a u naprosté většiny není k dispozici výsledek vyšetření rezistence HIV z doby před zahájením léčby. Změny léčebných kombinací budou u této skupiny pacientů vždy zatíženy větší mírou nejistoty ve smyslu možného selhání léčby.
Další vývoj epidemiologie HIV mezi uprchlíky popisují data SZÚ: oproti roku 2022, kdy mezi 578 HIV pozitivními uprchlíky bylo 90,5 % těch, kteří věděli o své nákaze a podstupovali léčbu již na Ukrajině, rok 2023 přinesl 727 HIV pozitivních uprchlíků a pokles proporce již dříve diagnostikovaných a léčených na 65,8 %. Dnešní perspektivou je obtížné odhadnout další vývoj v této problematice.
Literatura u autora.
MUDr. Dan Veselý
Klinika infekčních nemocí FN Bulovka, Praha
Klinika infekčních a tropických nemocí, 1. LF UK, Praha
Klinika infekčních nemocí, 2. LF UK, Praha
Katedra infekčního lékařství IPVZ